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背景

NSCLC已進(jìn)入分子分型時(shí)代，根據(jù)不同的分子特征來選擇相應(yīng)的分子靶向藥物治療，患者的中位生存時(shí)間有望達(dá)到3.5年。基于驅(qū)動(dòng)基因的靶向藥物不斷涌現(xiàn)， EGFR突變NSCLC患者已有了越來越多的治療選擇，目前EGFR-TKI是EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者一線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療。EGFR-TKI第一代藥物主要包含了吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺幔诙幬镏饕税⒎ㄌ婺?、Dacomitinib。EGFR-TKI的研發(fā)與廣泛應(yīng)用，大大地提高了肺癌EGFR突變患者的總生存期，然而EGFR-TKI在治療后往往會(huì)出現(xiàn)耐藥，如何解決耐藥是廣大腫瘤醫(yī)學(xué)研究者及患者都非常關(guān)心的問題。目前EGFR-TKI耐藥有幾個(gè)主要原因，最主要的原因就是在20號(hào)外顯子出現(xiàn)T790M點(diǎn)突變，該位點(diǎn)突變的病人比例超過耐藥病人的50%。針對(duì)該耐藥機(jī)制，主要治療手段就是第三代EGFR-TKI，包括奧希替尼、Rociletinib（CO-1686）、Olmutinib（BI1482694/HM61713）、艾維替尼（AC0010）等，本文就三代TKI的研發(fā)及其療效的最新數(shù)據(jù)作一簡(jiǎn)單介紹，僅供參考。  

1、奧希替尼Osimertinib（AZD9291）

奧希替尼是新一代不可逆性EGFR-TKI，對(duì)EGFR 敏感突變和T790M耐藥突變均有更好的作用，旨在克服包括厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、?？颂婺岬菶GFR-TKI引起的獲得性耐藥，于2015年11月13日經(jīng)FDA加速批準(zhǔn)上市，是首個(gè)獲批上市用于經(jīng)EGFR-TKI治療時(shí)或治療后病情進(jìn)展的T790M突變陽(yáng)性NSCLC的靶向藥。

1.1  奧希替尼（AZD9291）在獲得性耐藥EGFR-T790M非小細(xì)胞肺癌中的作用

AURA 一期的試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，整體客觀反應(yīng)率（ORR）為 51%。127 例明確檢測(cè)到 T790M 突變陽(yáng)性的 ORR 為 61%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為 9.6 個(gè)月；61 例未檢測(cè)到突變的 ORR 為 21%，中位 PFS 為 2.8 個(gè)月。

二期臨床AURA2試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)結(jié)果發(fā)表于《Lancet Oncology》 （2016年10月14日），隨訪時(shí)間中位數(shù)為13.0個(gè)月（IQR 7.6-14.2）。199例中140例（70％; 95％CI 64-77）進(jìn)行獨(dú)立中心評(píng)估：6例患者完全緩解（3％），134（67％）例患者部分緩解。最常見的3級(jí)和4級(jí)不良事件是肺栓塞（ 3％），心電圖QT延長(zhǎng)（2％），減少中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（2％），貧血，呼吸困難，低鈉血癥，谷丙轉(zhuǎn)氨酶提高和血小板減少（1％）。

由于奧希替尼用于T790M陽(yáng)性的NSCLC治療的療效非常確切。這也促成美國(guó)FDA快速批準(zhǔn)該藥物用于T790M陽(yáng)性患者的治療。FDA在2015年11月13日以加速批準(zhǔn)的方式提前3個(gè)月批準(zhǔn)了阿斯利康的Tagrisso（奧希替尼），用于EGFR-TKI治療中或治療后出現(xiàn)進(jìn)展伴有EGFR T790M陽(yáng)性突變的非小細(xì)胞肺癌患者。

納入400多名二線TKI經(jīng)治的伴有EGFR T790M陽(yáng)性突變的NSCLC患者的AURA3三期研究，數(shù)據(jù)的完整評(píng)估已經(jīng)完成，結(jié)果將在即將召開的世界肺癌大會(huì)（WCLC）公布，值得期待。

1.2 奧希替尼在腦轉(zhuǎn)移中的作用

在臨床前期肺癌腦膜轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型上，奧希替尼在對(duì)顱內(nèi)病灶的控制遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于第一代厄洛替尼及吉非替尼，并在第一代TKI耐藥后模型上能發(fā)揮作用，提示奧希替尼在控制CNS轉(zhuǎn)移的具有潛在的療效。早在2015 ESMO大會(huì)報(bào)道，AURA and AURA 2 II期的Pooled分析中39%患者在入組時(shí)腦轉(zhuǎn)移，應(yīng)用奧希替尼的總?cè)巳篛RR達(dá)到66%，中位PFS 9.7月，而其中腦轉(zhuǎn)移患者的ORR則達(dá)到62%，中位PFS  8.0月，奧希替尼對(duì)CNS轉(zhuǎn)移的療效引起關(guān)注。

而2016年 ASCO臺(tái)灣大學(xué)楊志新教授口頭匯報(bào)BLOOM研究，奧希替尼在中樞轉(zhuǎn)移的作用大放異彩，其在經(jīng)治的EGFR突變的軟腦膜轉(zhuǎn)移NSCLC患者中療效是令人振奮。該研究納入EGFR-TKI治療耐藥的并腦脊液細(xì)胞學(xué)確診為腦膜轉(zhuǎn)移NSCLC患者。給予奧希替尼 160 mg Qd治療。截止2016年3月10日，入組21位患者（全是亞洲患者），15位患者還在接受治療，其中7位患者治療時(shí)間超過9個(gè)月。7例患者（33%）達(dá)到已確認(rèn)的影像學(xué)好轉(zhuǎn); 9例患者（43%）達(dá)到已確認(rèn)的顱內(nèi)疾病穩(wěn)定（SD），另外有2例未確認(rèn)的顱內(nèi)SD；有2例患者退出研究。5例患者有確認(rèn)的神經(jīng)功能的提升。9位患者ddPCR方法檢測(cè)CSF中EGFRm DNA拷貝數(shù)，其中6例患者有＞50%的降低，且維持到第9個(gè)治療周期，其中2位患者DNA是達(dá)到了完全被清除。安全性方面，沒有藥物相關(guān)的AE導(dǎo)致藥物中斷或減量， 發(fā)生3度以上藥物相關(guān)的AE分別是：1例患者（5%）腹瀉，1例患者（5%）疲勞。提示奧希替尼在CNS轉(zhuǎn)移中具有顯著的療效。而該項(xiàng)研究也將擴(kuò)展到腦轉(zhuǎn)移的患者，期待會(huì)有更多CNS轉(zhuǎn)移患者獲益，期待研究結(jié)果。

2、Rociletinib（CO-1686）

Rociletinib（CO-1686）是另一個(gè)第三代EGFR-TKI 藥物，CO-1686比奧希替尼開始人體試驗(yàn)還更早約一年，二者的競(jìng)爭(zhēng)一直處于全速奔跑狀態(tài)。奧希替尼的臨床研究只用了33個(gè)月即被提前批準(zhǔn)上市，創(chuàng)造最快臨床開發(fā)紀(jì)錄。但這種高速推進(jìn)策略允許犯錯(cuò)誤的空間也很小，另一個(gè)第三代TKI Rociletinib （CO-1686）為了能跟上步伐顯然犯了不少錯(cuò)誤。

2015年4月NEJM發(fā)表TIGER-X的初步研究結(jié)果顯示，未經(jīng)確認(rèn)（重點(diǎn)在這里?。┑腡790M陽(yáng)性500mg組CO-1686治療的ORR=60%，625mg組ORR=54%；2015年11月FDA要求Clovis（當(dāng)時(shí)正在研發(fā)CO-1686的公司）對(duì)療效再次進(jìn)行確認(rèn)，結(jié)果顯示500mg組ORR=28%，625mgORR=34%，療效穩(wěn)定性欠佳。美國(guó)FDA抗癌藥專家委員會(huì)以12：1的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)反對(duì)Rociletinib（CO-1686）的上市申請(qǐng)。主要理由有三個(gè)，即Rociletinib的療效、劑量、和副作用。Clovis最早公布的客觀應(yīng)答率包括了未經(jīng)證實(shí)的腫瘤緩解，而后來經(jīng)過證實(shí)的緩解低于預(yù)期，只有30%左右，遠(yuǎn)低于開始的60%。另外Clovis把劑量從500毫克劑量提高到625毫克也缺乏藥代動(dòng)力學(xué)研究支持。此外，CO-1686同時(shí)伴有較嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，即高血糖和心電圖QT延長(zhǎng)這兩個(gè)嚴(yán)重副作用是否能抵消CO-1686的療效FDA也存疑。尤其是阿斯利康的同類藥物奧希替尼的上市已經(jīng)極大緩解了這類患者的臨床需求，F(xiàn)DA專家自然會(huì)謹(jǐn)慎對(duì)待CO-1686 這樣一個(gè)藥物，要求Clovis必須完成關(guān)鍵TIGER-3研究之后方可再次提交rociletinib 上市申請(qǐng)，上市時(shí)間恐怕要延遲到2019年,且適應(yīng)癥可能限制在奧希替尼治療失敗后的患者。在此背景下，Clovis決定放棄Rociletinib的研發(fā)并不讓人意外。

3、Olmutinib（BI1482694/HM61713）

HM61713也是靶向T790M突變的第三代EGFR抑制劑。2016年5月17日，勃林格殷格翰宣布韓國(guó)制藥企業(yè)韓美研發(fā)的0lmutinib(BI1482694/HM61713)已在韓國(guó)獲得批準(zhǔn)，用于既往接受過TKI治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR T790M突變NSCLC患者，這也是韓國(guó)批準(zhǔn)的第一個(gè)治療T790M突變的肺癌靶向藥物（僅比奧希替尼提前幾天）。韓國(guó)批準(zhǔn)HM61713主要基于I/II期HM-EMSI-101研究的結(jié)果，ORR達(dá)到62%，疾病控制率為91%；在產(chǎn)生緩解的76例患者中，有32例在數(shù)據(jù)采集截止日（2015/6/30）仍保持有效。治療相關(guān)的主要不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、皮疹、皮膚瘙癢。也正是基于這個(gè)結(jié)果，F(xiàn)DA在2015年12月21日授予了Olmutinib突破性藥物資格。而在2016年10月1日，韓國(guó)中央日?qǐng)?bào)報(bào)道，在曾服用該藥的731人中有3人(0.4%)出現(xiàn)了皮膚潰爛的嚴(yán)重異常反應(yīng)，其中一名65歲的男性患者和一名57歲的女性患者死亡。基于此背景下，德國(guó)制藥巨頭勃林格殷格翰則宣布，將把第三代EGFR靶向治療藥物olmutinib（BI1482694/HM61713）的全球（除韓國(guó)和中國(guó)）開發(fā)和商業(yè)化權(quán)限交還給韓美制藥有限公司。而Olmutinib在中國(guó)地區(qū)（含香港、澳門）的研發(fā)、生產(chǎn)及銷售權(quán)歸再鼎醫(yī)藥所有，再鼎醫(yī)藥于2015年11月23日以未披露的預(yù)付款從韓美藥業(yè)獲得了此項(xiàng)權(quán)利，目前再鼎并未公布在中國(guó)的研發(fā)計(jì)劃是否有改變。

4、艾維替尼（AC0010）

艾森醫(yī)藥的艾維替尼（AC0010）是在中國(guó)進(jìn)行研發(fā)的第三代TKI，臨床前期數(shù)據(jù)示一線TKI耐藥后可起作用，目前正進(jìn)行臨床研究，2016年ESMO大會(huì)口頭報(bào)告了其初步結(jié)果，該試驗(yàn)為第三代EGFR-TKI新藥艾維替尼（AC0010）首次在人體進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，入組患者標(biāo)準(zhǔn)是第一代TKI耐藥后的患者，接受艾維替尼的爬坡試驗(yàn)，劑量從50mg qd，直到600mg qd。初步研究結(jié)果顯示總體的客觀有效率為38.2%，對(duì)T790M突變陽(yáng)性的病人在有效劑量范圍內(nèi)客觀有效率為62%，整體有效率非常不錯(cuò)。該藥物的研發(fā)，充分顯示我國(guó)在肺癌的研究開始走向世界前列，意義重大。艾維替尼主要不良反應(yīng)有腹瀉（44%），皮疹（20%），瘙癢（16%），腹瀉和皮疹的頻率增加呈劑量依賴性。

總結(jié)

EGFR T790M突變是EGFR-TKI主要的耐藥原因，針對(duì)該靶點(diǎn)的研究及藥物開發(fā)將會(huì)越來越多,目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)涌現(xiàn)了近十個(gè)同類產(chǎn)品正在研發(fā)。同時(shí)除了T790M之外，其他的致耐藥機(jī)制也應(yīng)加緊研究，如MET通路的研究開發(fā)，應(yīng)鼓勵(lì)患者參與臨床試驗(yàn)，而以鉑類為基礎(chǔ)的化療可供耐靶向藥后使用。在廣大臨床腫瘤醫(yī)學(xué)研究者、醫(yī)藥研發(fā)公司、患者及其家屬的共同努力下，希望能為提高肺癌患者總生存期提供更多的治療策略，正如吳一龍教授所說的“讓肺癌成為一種慢性疾病，就像高血壓、糖尿病一樣，藥物控制即可以”，這是我們的共同目標(biāo)。EGFR-TKI的前赴后繼，正是這個(gè)過程的最好例證。