近日，醫(yī)療技術(shù)公司Atomwise宣布與禮來簽署了一項多年期合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，禮來獲得Atomwise專有的AI藥物勘探技術(shù)的使用許可權(quán)，以開展臨床前藥物發(fā)現(xiàn)工作。
兩家公司還可以根據(jù)禮來選擇的至多10個藥物目標(biāo)進(jìn)行合作，每個目標(biāo)完成里程碑事件后，Atomwise都可獲得100萬美元的資金，并且有資格獲得高達(dá)5.5億美元的潛在開發(fā)和商業(yè)化里程碑資金。作為協(xié)議的一部分，Atomwise可以在禮來選擇不進(jìn)入臨床測試的合作目標(biāo)中開發(fā)藥物。
Lilly并不是第一家與Atomwise簽署合作協(xié)議的制藥公司，該公司與60多家生物制藥公司和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)建立了合作伙伴關(guān)系。Atomwise表示，它現(xiàn)在支持19個國家100多所大學(xué)和醫(yī)院的發(fā)現(xiàn)項目，遍布每個主要治療領(lǐng)域。例如，與Atomwise合作的其他生物制藥巨頭包括AbbVie和Merck＆Co、輝瑞公司等。
AI助力新藥研發(fā)的六大應(yīng)用場景
近年來，人工智能技術(shù)(AI)與醫(yī)療健康領(lǐng)域的融合不斷加深。AI在醫(yī)療領(lǐng)域主要應(yīng)用場景包括語音錄入病歷、醫(yī)療影像輔助診斷、藥物研發(fā)、醫(yī)療機(jī)器人和個人健康大數(shù)據(jù)的智能分析等。
藥物研發(fā)是AI技術(shù)應(yīng)用的重要場景之一。藥物研發(fā)要經(jīng)歷靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與驗證、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化、候選化合物的挑選及開發(fā)和臨床研究等多個階段。傳統(tǒng)的藥物研發(fā)耗時耗力，且成功率低。AI助力藥物研發(fā)，可大大縮短藥物研發(fā)時間、提高研發(fā)效率并控制研發(fā)成本。
目前制藥企業(yè)紛紛布局AI領(lǐng)域，主要應(yīng)用在新藥發(fā)現(xiàn)和臨床試驗階段。
主要有以下六大應(yīng)用場景：
1.海量文獻(xiàn)信息分析整合
對于藥物研發(fā)工作者來說，最讓他們頭疼的事如何去甄別每天產(chǎn)生的海量科研信息。而人工智能技術(shù)恰恰可以從這些散亂無章的海量信息中提取出能夠推動藥物研發(fā)的知識，提出新的可以被驗證的假說，從而加速藥物研發(fā)的過程。
英國生物科技公司Benevolent Bio（隸屬于 Benevolent AI），利用技術(shù)平臺JACS（Judgment Augmented Cognition System），從全球范圍內(nèi)海量的學(xué)術(shù)論文、專利、臨床試驗結(jié)果、患者記錄等數(shù)據(jù)中，提取出有用的信息，發(fā)現(xiàn)新藥研發(fā)的蛛絲馬跡。
2017年，借助JACS的分析能力，Benevolent Bio 標(biāo)記了100個可用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)的潛在化合物，從中篩選出5個化合物。經(jīng)過英國謝菲爾德神經(jīng)轉(zhuǎn)化研究所的小鼠試驗，證實4個化合物在治愈運(yùn)動神經(jīng)衰退方面確有療效。4/5的有效篩選率，這是研究人員之前從未想過的。
位于英國倫敦的BenevolentAI成立于2013年，是一家致力于AI技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用的公司，是歐洲大的AI初創(chuàng)公司。他們的目標(biāo)是建立人們期盼已久的“制藥企業(yè)2.0”，利用AI助力新藥開發(fā)，降低臨床試驗的失敗率。自2013年以來，Benevolent AI已經(jīng)開發(fā)出24個候選藥物，且已經(jīng)有藥物進(jìn)入臨床IIb期試驗階段。
國際制藥巨頭之一的強(qiáng)生公司已經(jīng)與Benevolent AI達(dá)成合作協(xié)議，強(qiáng)生將一些已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的試驗藥物連帶一起特許給Benevolent AI，而Benevolent AI將利用人工智能系統(tǒng)來指導(dǎo)臨床試驗的進(jìn)行和數(shù)據(jù)的收集。
2.化合物高通量篩選
化合物篩選，是指通過規(guī)范化的實驗手段，從大量化合物或者新化合物中選擇對某一特定作用靶點(diǎn)具有較高活性的化合物的過程。而要從數(shù)以萬計的化合物分子中篩選出符合活性指標(biāo)的化合物，往往需要較長的時間和成本。
AI 技術(shù)可以通過對現(xiàn)有化合物數(shù)據(jù)庫信息的整合和數(shù)據(jù)提取、機(jī)器學(xué)習(xí)，提取大量化合物與毒性、有效性的關(guān)鍵信息，既避免了盲人摸象般的試錯路徑，還可以大幅提高篩選的成功率。
典型代表是硅谷公司Atomwise。Atomwise公司成立于2012年，其核心產(chǎn)品為AtomNet是一種基于深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的虛擬藥物發(fā)現(xiàn)平臺。AtomNet就像一位人類化學(xué)家，使用強(qiáng)大的深度學(xué)習(xí)算法和計算能力，來分析數(shù)以百萬計的潛在新藥數(shù)據(jù)。目前，AtomNet已經(jīng)學(xué)會識別重要的化學(xué)基團(tuán)，如氫鍵、芳香度和單鍵碳，同時該系統(tǒng)可以分析化合物的構(gòu)效關(guān)系，識別醫(yī)藥化學(xué)中的基礎(chǔ)模塊，用于新藥發(fā)現(xiàn)和評估新藥風(fēng)險。
AtomNet在抗腫瘤藥物、神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物、抗病毒藥物、抗寄生蟲藥和抗生素藥物的藥物篩選方面表現(xiàn)出色。例如，2015年AtomNet僅用一周模擬出2種有潛力用于埃博拉病毒治療的化合物。Atomwise正與全球知名藥企和大學(xué)院校進(jìn)行合作，其中包括輝瑞、默克、abbvie和哈佛大學(xué)等。
類似于Atomwise ，現(xiàn)在有一系列人工智能公司專注于藥物分子篩選，包括Recursion Pharmaceuticals、BenevolentAI、TwoXAR、Cyclica和Reverie Labs等。
3.發(fā)掘藥物靶點(diǎn)
現(xiàn)代新藥研究與開發(fā)的關(guān)鍵是尋找、確定和制備藥物靶點(diǎn)。靶點(diǎn)是指藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點(diǎn)，包括基因位點(diǎn)、受體、酶、離子通道和核酸等生物大分子。
典型代表是Exscientia公司，Exscientia與葛蘭素史克（GSK）在藥物研發(fā)達(dá)成戰(zhàn)略合作。Exscientia 通過AI藥物研發(fā)平臺為GSK的10個疾病靶點(diǎn)開發(fā)創(chuàng)新小分子藥物。
Exscientia開發(fā)的AI系統(tǒng)可以從每個設(shè)計周期里的現(xiàn)有數(shù)據(jù)資源中學(xué)習(xí)，其原理與人類的學(xué)習(xí)方式相似，但AI在識別多種微妙變化以平衡藥效、選擇性和藥代動力學(xué)方面要更加高效。其AI系統(tǒng)完成新藥候選的時間和資金成本只需傳統(tǒng)方法的1/4。目前該公司與國際多家知名藥企形成戰(zhàn)略合作，包括強(qiáng)生、默克和賽諾菲等。
4.預(yù)測藥物分子動力學(xué)指標(biāo)（ADMET）
ADMET包括藥物的吸收、分配、代謝、排泄和毒性。預(yù)測ADMET是當(dāng)代藥物設(shè)計和藥物篩選中十分重要的方法。過去藥物ADMET性質(zhì)研究以體外研究技術(shù)與計算機(jī)模擬等方法相結(jié)合，研究藥物在生物體內(nèi)的動力學(xué)表現(xiàn)。目前市場中有數(shù)十種計算機(jī)模擬軟件，包括ADMET Predicator、MOE、Discovery Studio和Shrodinger等。該類軟件現(xiàn)已在國內(nèi)外的藥品監(jiān)管部門、制藥企業(yè)和研究院所得到了廣泛應(yīng)用。
典型的代表包括晶泰科技(XtalPi)、Numerate等。為了進(jìn)一步提升ADMET性質(zhì)預(yù)測的準(zhǔn)確度，已有生物科技企業(yè)探索通過深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法有效提取結(jié)構(gòu)特征，加速藥物的早期發(fā)現(xiàn)和篩選過程。其中晶泰科技通過應(yīng)用人工智能高效地動態(tài)配置藥物晶型，能完整預(yù)測一個小分子藥物的所有可能的晶型，大大縮短晶型開發(fā)周期，更有效地挑選出合適的藥物晶型，減少成本。
5.病理生物學(xué)研究
病理生物學(xué)（pathophysiology）是一門研究疾病發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸的規(guī)律和機(jī)制的科學(xué)。病理生物學(xué)研究是醫(yī)藥研發(fā)的基礎(chǔ)，至今許多疾病尚無治療方法，是由于在病理生物學(xué)研究方面沒有取得進(jìn)展。
肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）是一種破壞性的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病機(jī)制至今不明。ALS的一個突出病理特征是，一些RNA結(jié)合蛋白（RNA binding proteins, RBPs）在ALS中發(fā)生突變或異常表達(dá)/分布。人類基因組中至少有1 542種RBPs，目前已發(fā)現(xiàn)17種RBPs與ALS相關(guān)，除此以外，其他RBPs是否與ALS相關(guān)呢？
典型案例是IBM公司開發(fā)的Watson系統(tǒng)，通過閱讀了2 500萬篇文獻(xiàn)摘要，100萬篇完整論文和400萬專利文獻(xiàn)，并基于相關(guān)文獻(xiàn)的大量學(xué)習(xí)，建立了模型預(yù)測RBPs與ALS相關(guān)性。有研究者為了測試其模型的預(yù)測能力，首先將IBM Watson的知識庫限制在2013年之前的學(xué)術(shù)出版物上，并要求Watson使用這些可用的信息來預(yù)測與ALS相關(guān)的其他RBPs。在2013—2017年期間，Watson在對4個導(dǎo)致突變的RBPs給出了高度評價，證明了模型的有效性。而后，Watson對基因組中所有的RBPs進(jìn)行篩選，并成功鑒定在ALS中改變的5種新型RBPs。
6.發(fā)掘藥物新適應(yīng)癥
利用深入學(xué)習(xí)技術(shù)，將臨床藥物與新的適應(yīng)癥相匹配。這樣可以繞過動物實驗和安全性實驗。
例如，沙利度胺曾用來治療麻風(fēng)病，后來研究人員發(fā)現(xiàn)其對多發(fā)性骨髓瘤具有療效。由于該藥物已經(jīng)積累了大量的安全性與劑量數(shù)據(jù)，研究人員能夠繞過第一階段的安全性和劑量試驗。
根據(jù)實驗結(jié)果，F(xiàn)DA在2012年批準(zhǔn)沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤。據(jù)彭博預(yù)測，這個過程總共花費(fèi)了4 000~8 000 萬美元。如果從零開始，一個新藥所需的平均費(fèi)用為20 億美元。
典型代表為Lam Therapeutics、NuMedii、Healx和Insilico Medicine等人工智能公司，他們已經(jīng)在“老藥新用”這個領(lǐng)域進(jìn)行了深度探索。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)360zhyx.com）
參考資料：
1.https://www.genengnews.com/news/lilly-inks-up-to-560m-ai-drug-discovery-collaboration-with-atomwise/
2.新浪醫(yī)藥新聞《禮來與Atomwise合作 利用AI藥物勘探技術(shù)加速藥物篩選》
3.https://mp.weixin.qq.com/s/k9nLY66CYJmB6PUZ4cQakQ
聯(lián)系客服
