大家好，冬瓜君今天從醫(yī)生的角度給大家說(shuō)說(shuō)放療和免疫治療聯(lián)合的那些事，有不對(duì)的歡迎補(bǔ)充和批判。免疫治療進(jìn)展太快，一天不學(xué)習(xí)就跟不上，幸好有菠菜和蘿卜。
簡(jiǎn)單說(shuō)，放療就是通過(guò)放射線的輻射效應(yīng)達(dá)到殺傷腫瘤的效果，其適用性強(qiáng)、見(jiàn)效快。單純放療的療效由多種因素決定。
細(xì)胞的放射敏感性：不同類型腫瘤，放射敏感性不同。高度敏感的如淋巴瘤、精原細(xì)胞瘤不需要很高劑量就可以被殺死，而不敏感的如，腎癌細(xì)胞、黑色素瘤則需要很高的劑量才可以被控制。
腫瘤的體積大小：體積小的腫瘤，通過(guò)放療得到很好療效。體積大的腫瘤很難控制。所以，有些腫瘤可以用單純放療就可以治愈，而有些腫瘤則需要配合手術(shù)、化療、生物免疫治療才能根治。
時(shí)間和頻率：放療一個(gè)療程所需的時(shí)間取決于腫瘤性質(zhì)、病變?cè)缤怼⒅委熌康?、病人身體狀況等多個(gè)因素，一般常規(guī)放療需4～6周，每天照射一次，放療時(shí)間約為幾分鐘到半小時(shí)。為了使放療所致的腫瘤細(xì)胞壞死釋放的毒素盡快排出體外，患者應(yīng)多飲水。每日飲水量為3000毫升左右，以增加尿量，減少全身反應(yīng)。
奧巴馬創(chuàng)造了一個(gè)詞叫做精準(zhǔn)醫(yī)療，醫(yī)療的各行各業(yè)都在跟風(fēng)，包括放療。
當(dāng)下，放射治療也逐步進(jìn)入三維、調(diào)強(qiáng)、圖像引導(dǎo)的精確放療時(shí)代。不斷提高治療效果的同時(shí)降低了正常組織損傷。但是但放療依舊有一些不足：
(1)毒副作用：腫瘤放療最常見(jiàn)的副作用為食欲不振、腹脹、惡心、嘔吐、腹痛。消化系統(tǒng)的嚴(yán)重副作用為癌灶出血及穿孔，多因癌腫侵及血管，放療后使血管破裂出血。
(2)無(wú)法根治多處轉(zhuǎn)移的腫瘤：放療為局部治療，對(duì)于癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散的患者，只能夠起到姑息性治療的作用，無(wú)法根治。
(3)放療會(huì)影響全身功能：放療會(huì)帶來(lái)一系列全身性的功能紊亂與失調(diào)，如胃腸功能紊亂、低燒不退、食欲下降、精神不振等。接受放療后的患者還常伴有頭發(fā)脫落、皮膚瘙癢、口腔潰瘍等癥狀。
放療前聯(lián)合：放療前聯(lián)合生物免疫治療可控制腫瘤發(fā)展，增強(qiáng)免疫能力，減少放療損傷。為放療營(yíng)造一個(gè)良好的治療條件，促進(jìn)放療的療效。
放療后聯(lián)合：放療后聯(lián)合生物免疫治療可以修復(fù)放療帶來(lái)的損傷，防止放療后的腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)放療療效，提升患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生命周期。
何時(shí)應(yīng)用生物治療效果最好：放療前或者放療后2周后待血象穩(wěn)定后應(yīng)用即可。
賓夕法尼亞大學(xué)癌癥中心研究表明，利用放療以及靶向CTLA4和PD-1信號(hào)通路的兩種免疫療法來(lái)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，可以在患者中引起最佳反應(yīng)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的攻擊。
Ipilimumab是獲得FDA批準(zhǔn)的一種抗CTLA-4抗體。研究人員使用ipilimumab結(jié)合放療治療22名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合可以松開(kāi)對(duì)免疫系統(tǒng)的剎車，使得T細(xì)胞能夠浸潤(rùn)并攻擊腫瘤細(xì)胞。
患者先接受對(duì)單個(gè)腫瘤的體部立體定向放射治療(SBRT)3-5天后，分4個(gè)療程每三周給予一次ipilimumab治療。結(jié)果18%的患者未經(jīng)放療的腫瘤獲得了部分緩解，18%的患者疾病穩(wěn)定，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為3.8個(gè)月和10.7個(gè)月。這組患者的總生存率為35%。而僅接受ipilimumab治療患者的總生存率為20%。
另研究報(bào)道，癌細(xì)胞利用PD-1信號(hào)通路來(lái)躲避免疫系統(tǒng)，因此，利用阻斷PD-1信號(hào)通路的抗體包括pembrolizumab或nivolumab，可能會(huì)實(shí)現(xiàn)放療增敏。PD-1單抗聯(lián)合放療有效地原理可能如下：受到放療的腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放出一些抗原，幫助激活免疫系統(tǒng)對(duì)抗機(jī)體內(nèi)其他的腫瘤。
癌癥免疫療法取得了驚人的發(fā)展，而免疫聯(lián)合療法已成為未來(lái)必然的發(fā)展方向。2016年4月Nature Reviews Cancer上的一篇綜述稱未來(lái)5-10年，將有一批新的能夠提高臨床療效的組合治療方案產(chǎn)生，其中重要的一項(xiàng)策略就是放療聯(lián)合免疫治療
Cell旗下Trends in Cancer上發(fā)表的“Radiotherapy: Changing the Game in Immunotherapy”文章，討論了放射療法與免疫療法的聯(lián)合治療策略。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多種類型的癌癥治療中表現(xiàn)出了驚人的療效。Cell文章指出，患者預(yù)先存在的有效的腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)是對(duì)ICI產(chǎn)生響應(yīng)的先決必要條件。
在浸潤(rùn)型腫瘤中(被稱為“熱”腫瘤)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠恢復(fù)抗腫瘤T細(xì)胞的活性。相反，“冷”腫瘤缺乏淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫療法對(duì)此類腫瘤不能發(fā)揮作用。臨床前數(shù)據(jù)表明，放療可以通過(guò)招募抗腫瘤T細(xì)胞使這些“冷”腫瘤變得對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感。如下圖：
文章中，作者的新證據(jù)表明，放射治療不僅是免疫療法療效的強(qiáng)化劑，而且是腫瘤免疫治療“游戲的改變者”。數(shù)據(jù)表明，放療能夠?qū)⒉∪说淖陨砟[瘤轉(zhuǎn)變?yōu)樵灰呙?in situ vaccine)，為開(kāi)發(fā)放療-免疫聯(lián)合療法提供了依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)癌癥患者進(jìn)行局部放療可產(chǎn)生成功的個(gè)體化免疫。這為增強(qiáng)患者對(duì)免疫療法的響應(yīng)提供了一種簡(jiǎn)單的、具有成本效益的方法。
文章還討論了放療劑量和分級(jí)的影響，匯總了從臨床試驗(yàn)中獲得的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，結(jié)論是利用放療增強(qiáng)免疫療法的療效是一個(gè)令人興奮的、革命性的概念。因此，冬瓜相信，那些具有放療適應(yīng)證的患者，如果經(jīng)濟(jì)條件允許，聯(lián)合免疫治療單抗，必將會(huì)收到驚喜的腫瘤治療效果，我們拭目以待!
參考文獻(xiàn)：Sandra Demariacorrespondenceemail,C.Norman Coleman, Silvia C. Formenti.Radiotherapy: Changing the Game in Immunotherapy.cell.2016
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