本文刊于：中華內(nèi)科雜志, 2018,57(8) : 582-587
作者：王漢萍 施舉紅 王文澤 張力
單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科
摘要
目的
通過分析以彌漫性肺泡出血為首發(fā)表現(xiàn)的肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤的臨床資料，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)其的認(rèn)識(shí)。
方法
回顧性分析9例明確診斷為肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤患者的臨床資料和診治過程。
結(jié)果
9例肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤患者均為男性，平均年齡41（22~57）歲，均以咯血（9例）為首發(fā)癥狀，可伴進(jìn)行性加重的呼吸困難（5例）、咳嗽（3例）、胸痛（3例）、低熱（2例），以及下肢水腫和少尿（4例），平均病程5.0（2.0~12.0）個(gè)月。誤診為肺結(jié)核4例，血管炎3例，非結(jié)核性感染性疾病1例。胸部CT表現(xiàn)為同時(shí)存在的雙肺多發(fā)隨機(jī)分布大小不等實(shí)性結(jié)節(jié)（9例）和多發(fā)磨玻璃影（9例），進(jìn)展迅速。2例正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）提示惡性疾病。超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)5例右心腫物。磁共振成像（MRI）發(fā)現(xiàn)1例、CT血管造影（CTA）發(fā)現(xiàn)1例右心房腫物。9例患者均為肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤，原發(fā)部位為心臟7例，肝臟1例，不明1例。6例患者支氣管鏡檢查見氣道內(nèi)新鮮血液，支氣管肺泡灌洗液呈血性，無惡性證據(jù)。所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)確診。1例行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺，4例行心臟腫物活檢，4例行胸腔鏡肺活檢。8例患者平均總生存期為3個(gè)月（1例患者出院后失訪）。
結(jié)論
肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤是一種罕見病，以彌漫性肺泡出血為首發(fā)癥狀較為少見，胸部CT上多發(fā)磨玻璃影和多發(fā)結(jié)節(jié)的同時(shí)存在可提示該病。對(duì)此類患者應(yīng)仔細(xì)篩查心臟。手術(shù)活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。患者預(yù)后差，生存期短。
血管肉瘤是一種罕見的致命性惡性血管腫瘤，占所有惡性腫瘤<2%[1]，惡性程度高，容易早期轉(zhuǎn)移，對(duì)化療敏感性低，預(yù)后差[2]。血管肉瘤的臨床表現(xiàn)與原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤的部位密切相關(guān)[3,4]，其常見原發(fā)器官包括皮膚、心臟、肝臟、脾臟、乳房、骨骼和胃腸道等，而肺部轉(zhuǎn)移常見[2,3,5,6]。血管肉瘤原發(fā)部位可起病隱匿，轉(zhuǎn)移至肺時(shí)才出現(xiàn)伴隨癥狀，患者常以呼吸道癥狀就診,可表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的彌漫性肺泡出血（DAH）。而DAH是肺部疾病的一種特殊臨床表現(xiàn)，以咯血、呼吸困難、缺鐵性貧血及胸部CT提示彌漫性肺泡填充性改變?yōu)樘卣?，?yán)重時(shí)可致呼吸衰竭危及生命，需要盡快臨床確診并及時(shí)處理[7,8]。引起DAH的疾病包括免疫性疾病和非免疫性疾病兩大類。免疫性疾病主要包括腎小球基底膜抗體（ABMA）病[9]，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎[10]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[11]、肺含鐵血黃素沉著癥以及特發(fā)性肺出血、其他系統(tǒng)性未分化型壞死性血管炎及其他膠原血管疾病等。DAH也可由一大類異質(zhì)性的非免疫性疾病引起，包括藥物或毒物、感染性疾?。ú《?、真菌、卡氏肺孢子菌等）、凝血異常、腫瘤、骨髓移植等[12,13]，而其中血管肉瘤引起的DAH臨床罕見，以肺部癥狀起病的肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤常被誤診[2,6,14]。因此，有必要增強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，提高警惕性，以助于及早診斷，爭取治療機(jī)會(huì)。本研究分析9例以DAH起病的肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤的臨床特點(diǎn)，以期為臨床醫(yī)生的診治提供更多的線索。
1．對(duì)象：
2001年1月—2015年1月北京協(xié)和醫(yī)院共確診47例血管肉瘤，原發(fā)部位包括心臟/心包（18例）、頭皮（13例）、肝臟（3例）、乳腺（2例）、腹腔（2例）、盆腔（2例）、脾臟（1例）、胸膜腔（1例）、胸壁（1例）、脊柱（1例）、小腸（1例）、腎上腺（1例）、骨骼（1例）。其中以呼吸系統(tǒng)癥狀起病者9例。
2．診斷：
肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤的確診依據(jù)組織病理學(xué)表現(xiàn)，HE染色下可見梭形腫瘤細(xì)胞排列成實(shí)性結(jié)節(jié)病灶，結(jié)節(jié)內(nèi)部及周圍的肺實(shí)質(zhì)內(nèi)可見新鮮出血；免疫組化染色，包括CD31、CD34和凝血因子Ⅷ相關(guān)抗原在內(nèi)的提示血管內(nèi)皮源性的標(biāo)志物中，至少有一種抗原陽性，即可證明為血管源性腫瘤。9例均經(jīng)組織病理學(xué)確診肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤。
3．方法：
收集患者的臨床資料，包括一般情況、病程、癥狀、誤診疾病、診斷性檢查、影像學(xué)表現(xiàn)、活檢部位和方法、治療、預(yù)后。通過病歷或電話隨訪獲取生存數(shù)據(jù)。
4．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：
使用IBM SPSS (Version 19.0; IBM Corp., Armonk, NY）統(tǒng)計(jì)軟件，采用描述性方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，Kaplan-Meier方法分析總生存期。
一、一般臨床資料
1．9例患者均為男性，平均年齡41（22~57）歲，重度吸煙者6例。9例均未發(fā)現(xiàn)其他特殊暴露史。見表1。
2．9例患者均以咯血為首發(fā)癥狀，并呈逐漸加重。患者可同時(shí)出現(xiàn)進(jìn)行性加重的呼吸困難（5例）、咳嗽（3例）、胸痛（3例）、低熱（2例）、盜汗（2例）、乏力（3例）和體重下降（2例）。4例患者同時(shí)存在心功能不全表現(xiàn)，包括下肢水腫和少尿。
3．9例患者確診時(shí)的平均病程為5.0（2.0~12.0）個(gè)月。
4．確診前誤診為肺結(jié)核4例，血管炎3例，非結(jié)核性感染性疾病1例。4例接受了經(jīng)驗(yàn)性糖皮質(zhì)激素治療，3例接受了診斷性抗結(jié)核治療。
5．9例患者均為肺轉(zhuǎn)移，7例來自心臟（右心房或雙心房），1例來自肝臟，1例無法判斷（心包、肝臟、肺部同時(shí)受累）。
二、實(shí)驗(yàn)室檢查
9例患者中4例輕度貧血（血紅蛋白90~110 g/L），余無特殊異常。
三、影像學(xué)表現(xiàn)
1．胸部CT：
影像學(xué)表現(xiàn)具有特征性（圖1A，圖1B，圖1C，圖1D），雙肺多發(fā)隨機(jī)分布、大小不等、邊界清晰的結(jié)節(jié)影9例；同時(shí)存在多發(fā)磨玻璃影9例，磨玻璃影可以圍繞結(jié)節(jié)，也可以與結(jié)節(jié)位置無關(guān)?；颊叩慕Y(jié)節(jié)和磨玻璃影隨著病程可短時(shí)間內(nèi)快速進(jìn)展（圖1C、圖1D）。胸腔積液3例，心包積液4例。
圖1 肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤的胸部CT 1A~1D 肺內(nèi)同時(shí)存在多發(fā)的隨機(jī)分布的大小不等的結(jié)節(jié)（箭頭）及肺內(nèi)多發(fā)磨玻璃影 1C、1D 同一患者間隔1個(gè)月的CT表現(xiàn)，肺內(nèi)病變較1個(gè)月前呈明顯進(jìn)展，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)明顯增大（箭頭），磨玻璃影明顯增多
圖2 肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）2A CT顯示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)（箭頭）2B PET-CT顯示肺內(nèi)結(jié)節(jié)代謝值增高（箭頭）2C CT顯示肝臟多發(fā)結(jié)節(jié) 2D PET-CT顯示肝臟多發(fā)高代謝結(jié)節(jié)（箭頭），提示多發(fā)肝轉(zhuǎn)移 2E CT顯示心影大致正?！?F PET-CT顯示右心房壁高代謝區(qū)域（箭頭），炎癥或惡性病灶可能
圖3 肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤的肺外表現(xiàn) 3A CT血管造影顯示右心房占位（箭頭），累及左心房及房間隔，心包積液 3B 心臟磁共振成像提示右心房占位（箭頭） 3C 腹部增強(qiáng)CT提示肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤
2．正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）：
3例行PET-CT，其中1例提示肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，脫氧葡萄糖攝取增高（圖2A、圖2B）；1例肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)及肝臟多發(fā)結(jié)節(jié)，提示惡性病變（圖2C、圖2D），右心可疑代謝增高（圖2E、圖2F）；另1例肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，并未顯示明顯的攝取增高。
3．超聲心動(dòng)圖檢查：
8例患者行超聲心動(dòng)圖檢查，2例同時(shí)存在心臟腫物及心包積液，其中1例同時(shí)經(jīng)CT血管造影（CTA）證實(shí)（圖3A）；3例存在右心腫物，未發(fā)現(xiàn)心包積液[1例同時(shí)行CTA和磁共振成像（MRI）證實(shí)]；3例發(fā)現(xiàn)心包積液，未見右心腫物，其中1例通過MRI（圖3B）和PET-CT發(fā)現(xiàn)右心房腫物，1例通過CTA發(fā)現(xiàn)右心腫物，1例PET-CT提示右心房局部代謝增高，可疑心臟病變；1例未行超聲心動(dòng)圖檢查的患者行CTA未發(fā)現(xiàn)心臟占位，行進(jìn)一步檢查。
四、胸外病變
肝臟病變2例，其中1例胸腹部增強(qiáng)CT發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)（圖3C），合并心包積液，心內(nèi)未見占位；1例PET-CT提示肝臟多發(fā)代謝增高影，肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)代謝增高。余患者未發(fā)現(xiàn)胸外病灶。
五、支氣管鏡檢查
6例患者行支氣管鏡檢查，均可見氣道內(nèi)新鮮血液，但未見支氣管黏膜病變或新生物；支氣管肺泡灌洗液均呈均勻一致的血性，提示肺泡出血。灌洗液細(xì)胞學(xué)檢查可見大量紅細(xì)胞，未找到異型細(xì)胞。1例患者行支氣管鏡下肺活檢，病理未提示惡性。
六、活檢及組織病理學(xué)表現(xiàn)
1．9例患者均經(jīng)病理學(xué)確診。1例行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺，4例行心臟腫物活檢，4例行電視輔助胸腔鏡手術(shù)肺活檢。9例患者均成功取得病理組織。4例心臟腫物活檢者術(shù)中發(fā)現(xiàn)病變均位于右心房壁，3例同時(shí)有心包受累（腫塊或心包積液）。肺活檢患者術(shù)后均出現(xiàn)不同程度咯血加重，1例因咯血加重導(dǎo)致呼吸衰竭于圍手術(shù)期死亡。
2．主要組織病理學(xué)表現(xiàn)：HE染色下表現(xiàn)為梭形腫瘤細(xì)胞排列形成的實(shí)性結(jié)節(jié)，腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)和/或鄰近的肺實(shí)質(zhì)內(nèi)可見新鮮出血。免疫組化染色可見至少一個(gè)血管相關(guān)標(biāo)志物染色陽性，包括CD31、CD34和血管性血友病因子（凝血因子Ⅷ），而抗細(xì)胞角蛋白抗體1/3（AE1/AE3）染色通常陰性。
七、治療和預(yù)后
9例患者中僅1例接受抗腫瘤治療，紫杉醇化療2個(gè)周期（每周75 mg/m2），隨后患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移和肺部病變擴(kuò)大，后行心臟放療1個(gè)療程（30 Gy），該患者診斷后的總生存期為15.3個(gè)月。8例患者均因身體狀況差而僅接受支持治療（對(duì)癥處理，補(bǔ)液，吸氧，營養(yǎng)，鎮(zhèn)痛等）。平均總生存期為3個(gè)月，其中1例出院后失訪。
肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤是DAH的一種罕見病因。血管肉瘤起源于血管內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)血管壁侵襲性強(qiáng)。轉(zhuǎn)移至肺的血管肉瘤沿肺內(nèi)血管轉(zhuǎn)移時(shí)，侵襲肺血管網(wǎng)，阻塞肺血管，導(dǎo)致肺循環(huán)壓力升高，肺血管破壞及發(fā)生繼發(fā)性改變，臨床上出現(xiàn)DAH和肺栓塞（表現(xiàn)為胸痛、低氧血癥和咯血）的類似表現(xiàn)[5,15]。
肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤多發(fā)生于年輕患者，男∶女為2∶1~3∶1[16]。本研究9例患者均為男性，6例具有吸煙史，未發(fā)現(xiàn)其他危險(xiǎn)因素。9例患者均以咯血起病，呈逐漸加重，伴呼吸困難、貧血，也可伴隨發(fā)熱、消瘦等全身癥狀，至確診的病程約5（2~12）個(gè)月，確診后的中位生存期僅為3個(gè)月，提示該病進(jìn)展迅速，預(yù)后差。
由于其罕見性、臨床表現(xiàn)不同于常見的肺部惡性腫瘤，血管肉瘤在臨床上往往造成誤診，需要與以下疾病鑒別：（1）肺出血綜合征、肺血管炎：肺原發(fā)性或繼發(fā)性血管炎是DAH免疫性疾病的最常見病因，即使無抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陽性、多系統(tǒng)受累等證據(jù)，患者在排除感染后，也往往容易被經(jīng)驗(yàn)性診斷為血管炎而接受糖皮質(zhì)激素治療。本研究有4例患者在確診前接受過糖皮質(zhì)激素治療，且治療后咯血暫時(shí)緩解，但確切機(jī)制尚不清楚，可能是糖皮質(zhì)激素暫時(shí)降低了肺血管通透性，易誤診為肺血管炎[5]。（2）肺部感染：肺泡出血可繼發(fā)于感染，肺出血也容易繼發(fā)感染，因此抗生素治療有時(shí)可一定程度上改善癥狀[17]，同時(shí)患者易合并低熱等全身癥狀，易誤診為感染性疾病[5,16,18]。我國是結(jié)核高發(fā)地區(qū)，易誤診為結(jié)核桿菌感染，本研究有3例患者接受了診斷性抗結(jié)核治療，但病情仍逐漸進(jìn)展。其他被懷疑的病原菌還包括真菌、細(xì)菌等。（3）由于本研究中轉(zhuǎn)移至肺的血管肉瘤原發(fā)部位大部分來源于右心房和/或心包，這些患者同時(shí)有咯血、心包積液、心功能不全等表現(xiàn)，也需要與白塞病鑒別。
肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤影像學(xué)特征性的表現(xiàn)為兩種異質(zhì)性的病變同時(shí)存在于胸部CT上：（1）彌漫、多發(fā)磨玻璃影；（2）肺內(nèi)多發(fā)大小不等、隨機(jī)分布的結(jié)節(jié)，邊界清晰。其中大部分結(jié)節(jié)被磨玻璃影環(huán)繞。其他少見的影像學(xué)表現(xiàn)包括薄壁囊腫（見于來源于頭皮血管肉瘤肺轉(zhuǎn)移的個(gè)例報(bào)道）、自發(fā)性血?dú)庑?sup>[19]等；也可出現(xiàn)胸腔積液、血胸等。
盡管血管肉瘤是一種罕見的腫瘤，但來源于右心房的血管肉瘤占心臟惡性腫瘤的1/3[20,21]，也最容易出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移[5,6,16]，因此仔細(xì)的心臟檢查非常必要。超聲心動(dòng)圖在心臟評(píng)價(jià)中應(yīng)用最為廣泛，但對(duì)心房腫塊的敏感性尚不理想[20,22,23]。MRI和經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖具有更高的分辨率和靈敏度[14,24]，其中心臟MRI尤其是增強(qiáng)MRI可很好地區(qū)分軟組織和血流，更有利于檢出腫瘤、描繪腫瘤的輪廓及其與心臟結(jié)構(gòu)的關(guān)系[24,25]。因此，推薦用MRI來檢出心臟血管肉瘤及進(jìn)行術(shù)前評(píng)估[24]。
組織病理學(xué)是確診血管肉瘤的金標(biāo)準(zhǔn)[20]。經(jīng)支氣管鏡肺活檢是最安全的方法，但轉(zhuǎn)移瘤沿血行隨機(jī)分布于肺內(nèi)，往往無法通過支氣管鏡獲取病變組織，而灌洗液提示的肺泡出血往往容易誤導(dǎo)醫(yī)生忽略對(duì)腫瘤性疾病的進(jìn)一步探查[5,23,26]。經(jīng)皮肺穿刺活檢可用于較大的結(jié)節(jié)，但大部分肺部結(jié)節(jié)為1 cm以下，穿刺陽性率低。
外科活檢是確診的可靠方法[6]?；顧z可在原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行，如肺內(nèi)病灶。然而發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤時(shí)往往處于疾病晚期，肺活檢的風(fēng)險(xiǎn)較高，且肺血管內(nèi)的轉(zhuǎn)移病灶導(dǎo)致肺循環(huán)壓力增高，術(shù)后可出現(xiàn)手術(shù)切口出血、愈合延遲甚至導(dǎo)致死亡[5,22]。因此術(shù)前應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，盡可能在早期進(jìn)行肺活檢；而對(duì)于肺內(nèi)病變重、出血嚴(yán)重、活檢風(fēng)險(xiǎn)高者，積極的開胸肺活檢反而可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，診斷后又缺乏有效的治療手段，對(duì)此類患者不推薦積極的肺活檢。相比之下，心臟原發(fā)病灶活檢術(shù)后心功能多能改善，術(shù)后安全性更佳，是因?yàn)槭中g(shù)時(shí)清除了心包積液，對(duì)心臟內(nèi)腫瘤造成的梗阻也進(jìn)行了相應(yīng)的處理。此外一些特殊的方法，如體外循環(huán)和下腔靜脈逆行插管，也可用于增加心臟手術(shù)的安全性[20]。因此，術(shù)前篩查原發(fā)部位，仔細(xì)評(píng)估后選擇合適的活檢部位非常重要。
轉(zhuǎn)移性肺血管肉瘤的治療首選細(xì)胞毒性藥物化療，其中阿霉素、紫杉醇、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等均有報(bào)道,但有效率低，副作用明顯，只適合于體能狀態(tài)良好的患者[27]。新型的血管靶向藥物血管內(nèi)皮生長因子受體抗體類藥物也被嘗試用于此類患者，未取得很好的療效[28]。由于該病惡性度高，對(duì)放化療不敏感，多數(shù)患者在診斷后無法接受進(jìn)一步的腫瘤治療，預(yù)后差。
總之，肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤是一種可引起DAH的罕見病，胸部CT上磨玻璃影和多發(fā)結(jié)節(jié)同時(shí)存在可提示肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤，對(duì)此類患者應(yīng)仔細(xì)篩查心臟病變。手術(shù)活檢是唯一可靠的金標(biāo)準(zhǔn)，但需要詳細(xì)評(píng)估其安全性，選擇恰當(dāng)?shù)幕颊呒盎顧z部位。肺轉(zhuǎn)移性血管肉瘤患者對(duì)放化療不敏感，預(yù)后差，生存期短。
參考文獻(xiàn)（略）
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