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2017年WHO內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤分類系統(tǒng)近期已發(fā)布，關(guān)于垂體腫瘤的分類作了全新闡述；Pro. Lopes 也對(duì)其作了詳盡總結(jié)。在此，我們將分2期進(jìn)行解讀。新版本中垂體前葉/腺垂體腫瘤分類的重大變化如下：（1）根據(jù)垂體腺瘤細(xì)胞分化（來(lái)源）譜系對(duì)其進(jìn)行新分類;（2）改變垂體腺瘤的組織學(xué)分級(jí)，取消“非典型腺瘤”這一術(shù)語(yǔ);（3）引入新的實(shí)體，例如垂體母細(xì)胞瘤，重新定義舊的實(shí)體，例如零細(xì)胞腺瘤。新分類非常實(shí)用，主要是在形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)上，結(jié)合特定激素和轉(zhuǎn)錄因子的免疫組化染色，絕大多數(shù)垂體腺瘤便可分類，不需要常規(guī)進(jìn)行超微結(jié)構(gòu)分析，因?yàn)檫@些腫瘤的大多數(shù)超微結(jié)構(gòu)特征可以通過(guò)免疫組織化學(xué)方法來(lái)識(shí)別，具體方法與標(biāo)記物選擇亦有陳述。新版本雖摒棄非典型腺瘤的術(shù)語(yǔ)，卻強(qiáng)烈建議通過(guò)評(píng)估腫瘤增殖潛能，如計(jì)數(shù)核分裂象和Ki-67指數(shù)，以及周圍組織有無(wú)腫瘤侵犯等其他臨床參數(shù)，來(lái)評(píng)估個(gè)體病例是否考慮為具有侵襲性生物學(xué)行為的腺瘤。依據(jù)有無(wú)侵襲性生物學(xué)行為，將以下五種腺瘤歸為“高危型垂體腺瘤”，包括：稀疏顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤、男性泌乳素細(xì)胞腺瘤、多激素PIT-1陽(yáng)性腺瘤（以前稱為靜止性第三亞型腺瘤）、靜止性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤和 Crooke細(xì)胞腺瘤。新版中也提及了垂體非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類的變化，特別是發(fā)生于垂體后葉的垂體細(xì)胞瘤、顆粒細(xì)胞瘤以及梭形細(xì)胞嗜酸細(xì)胞瘤。這些變化與2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類一致。同時(shí)，增加了鞍區(qū)室管膜瘤這一診斷。新版本詳細(xì)介紹了發(fā)生于鞍區(qū)的其他腫瘤，包括顱咽管瘤、間葉組織腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤和造血系統(tǒng)腫瘤。表1. WHO2017與2014版垂體腫瘤分類對(duì)照2017版分類2014版分類垂體腺瘤生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤分泌生長(zhǎng)激素的腺瘤泌乳激素細(xì)胞腺瘤分泌泌乳激素的腺瘤促甲狀腺激素細(xì)胞腺瘤分泌促甲狀腺激素的腺瘤促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤分泌促腎上腺皮質(zhì)激素的腺瘤促性腺激素細(xì)胞腺瘤分泌促性腺激素的腺瘤零細(xì)胞腺瘤零細(xì)胞腺瘤多激素和雙激素細(xì)胞腺瘤多激素腺瘤垂體癌垂體癌垂體癌垂體母細(xì)胞垂體后葉腫瘤垂體細(xì)胞瘤鞍區(qū)顆粒細(xì)胞瘤顆粒細(xì)胞瘤梭形細(xì)胞嗜酸細(xì)胞瘤鞍區(qū)室管膜瘤神經(jīng)元和副神經(jīng)元性腫瘤神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤和混合性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤-腺瘤節(jié)細(xì)胞瘤神經(jīng)細(xì)胞瘤副神經(jīng)節(jié)瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤顱咽管瘤造釉細(xì)胞型顱咽管瘤乳頭型顱咽管瘤間葉組織腫瘤腦膜瘤腦膜瘤神經(jīng)鞘瘤脊索瘤，NOS脊索瘤軟骨樣脊索瘤“去分化”脊索瘤孤立性纖維瘤/血管外皮細(xì)胞瘤1級(jí)SFT/HPC2級(jí)SFT/HPC3級(jí)SFT/HPC其他間葉組織腫瘤淋巴造血系統(tǒng)腫瘤生殖細(xì)胞腫瘤生殖細(xì)胞瘤卵黃囊瘤胚胎性癌絨毛膜癌畸胎瘤，NOS成熟畸胎瘤未成熟畸胎瘤畸胎瘤伴惡性轉(zhuǎn)化混合生殖細(xì)胞腫瘤繼發(fā)性腫瘤繼發(fā)性腫瘤1.垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新分類原則一直以來(lái)，垂體腺瘤是按照組織病理學(xué)特征、垂體激素和腫瘤細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)特征來(lái)進(jìn)行分類。2017年WHO新分類的主要變化是采用垂體腺瘤細(xì)胞分化譜系進(jìn)行分類（表2），例如將“分泌生長(zhǎng)激素的腺瘤”改為“生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤”（“growthhormone producing adenoma” vs “somatotrophadenoma”），以強(qiáng)調(diào)其細(xì)胞分化譜系來(lái)源。轉(zhuǎn)錄因子（和分化驅(qū)動(dòng)因子）對(duì)嗜酸性細(xì)胞譜系、促性腺激素細(xì)胞譜系和促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞譜系的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的分化和成熟至關(guān)重要。具有重要意義的轉(zhuǎn)錄因子主要包括：誘導(dǎo)生長(zhǎng)激素、泌乳素和促甲狀腺激素細(xì)胞分化的PIT-1（垂體特異性POU-同源結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子），調(diào)節(jié)促性腺激素細(xì)胞分化的SF-1（類固醇生成因子1），阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素（POMC）譜系與促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞的分化T-PIT（T-box家族成員TBX19）轉(zhuǎn)錄因子。表2 基于腺瘤細(xì)胞譜系的垂體腺瘤分類譜系主要轉(zhuǎn)錄因子和其他輔助因子腺垂體細(xì)胞嗜酸性譜系PIT-1生長(zhǎng)激素細(xì)胞PIT-1, ERα泌乳素細(xì)胞PIT-1, GATA-2促甲狀腺激素細(xì)胞促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞譜系T-PIT促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞促性腺激素細(xì)胞譜系SF-1; GATA-2, ERα促性腺激素細(xì)胞Pit-1垂體特異POU類同源結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子1，ERα雌激素受體α，GATA-2 鋅指轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白的GATA家族成員，T-PIT  T-box家族成員TBX19，SF-1 類固醇生成因子1新分類的主要輔助技術(shù)手段是免疫組化，利用垂體激素（GH，PRL，ACTH，β-TSH，β-LH，β-FSH和糖蛋白的α亞基）染色進(jìn)行分類，必要時(shí)加做垂體轉(zhuǎn)錄因子（PIT-1，SF-1，T-PIT）及輔助因子ERα染色。在組織形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)上，IHC對(duì)超微結(jié)構(gòu)具有很好的替代作用，絕大多數(shù)腫瘤無(wú)需進(jìn)一步進(jìn)行超微結(jié)構(gòu)分析。垂體轉(zhuǎn)錄因子在腺瘤分化譜系的識(shí)別中非常重要，例如：具有PIT-1表達(dá)的多激素腺瘤就定義為多激素PIT-1陽(yáng)性腺瘤；無(wú)細(xì)胞譜系分化的零細(xì)胞腺瘤缺乏這些轉(zhuǎn)錄因子；僅局灶或弱表達(dá)促性腺激素的腺瘤，SF-1強(qiáng)陽(yáng)性提示促性腺激素細(xì)胞譜系分化。低分子量細(xì)胞角蛋白（如Cam5.2，CK8或CK18等），在某些腺瘤亞型的識(shí)別中具有重要意義。例如，在稀疏顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤和嗜酸性干細(xì)胞腺瘤的纖維小體中呈點(diǎn)狀表達(dá)；在促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤中呈彌漫陽(yáng)性，在Crooke細(xì)胞腺瘤中呈環(huán)狀表達(dá)。雌激素受體α（ERα）是在泌乳激素和促性腺激素細(xì)胞中表達(dá)的一種類固醇受體，例如泌乳生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤（mammosomatotroph adenoma）是一類同時(shí)伴有生長(zhǎng)激素和泌乳素分泌的腫瘤，在超微結(jié)構(gòu)中可見(jiàn)分泌顆粒排出，ERα免疫染色陽(yáng)性。而一些伴有灶性PRL表達(dá)的生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤，ERα免疫染色則不表達(dá)，此類腫瘤的預(yù)后比致密顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤預(yù)后要差。表3顯示垂體腺瘤的免疫組化特征、腫瘤的分化及其類型，其中某些高危亞型的識(shí)別對(duì)其預(yù)后及治療具有指導(dǎo)意義。表3 垂體腺瘤的病理分類腺瘤類型免疫表型轉(zhuǎn)錄因子及其他輔助因子生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤致密顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤aGH ± PRL ± α-亞基PIT-1LMWCK:核周或彌漫稀疏顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤GH ± PRLPIT-1LMWCK:點(diǎn)狀（纖維小體）泌乳生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤GH PRL (在相同細(xì)胞) ± α-subunitPIT-1, ERα混合性泌乳-生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤GH PRL (在不同細(xì)胞) ± α-subunitPIT-1, ERα泌乳激素細(xì)胞腺瘤稀疏顆粒型泌乳激素細(xì)胞腺瘤aPRLPIT-1, ERα致密顆粒型泌乳激素細(xì)胞腺瘤PRLPIT-1, ERα嗜酸性干細(xì)胞腺瘤PRL, GH (局灶且不穩(wěn)定)PIT-1, ERαLMWCK:點(diǎn)狀（纖維小體）促甲狀腺激素細(xì)胞腺瘤β-TSH, α-亞基PIT-1,GATA2促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤致密顆粒型促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤aACTH, LMWCK:彌漫T-PITb稀疏顆粒型促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤ACTH, LMWCK:彌漫T-PITbCrooke細(xì)胞腺瘤ACTH, LMWCK:環(huán)狀T-PITb促性腺激素細(xì)胞腺瘤稀疏顆粒型促性腺激素腺瘤aβ-FSH, β-LH, α-亞基 (不同組合)SF-1, GATA2, ERα零細(xì)胞腺瘤無(wú)無(wú)多激素細(xì)胞腺瘤多激素PIT-1陽(yáng)性腺瘤（以前稱為靜止性第三亞型腺瘤）bGH, PRL, β-TSH ± α-亞基PIT-1具有不常見(jiàn)的免疫組化組合的腺瘤不同組合: ACTH/GH, ACTH/PRL其他轉(zhuǎn)錄因子雙激素細(xì)胞腺瘤同時(shí)具有兩種不同激素細(xì)胞型腺瘤PRL和ACTH常見(jiàn)PIT-1和T-PITba 常見(jiàn)形態(tài)變體b 尚無(wú)可用商業(yè)抗體LMWCK：低分子量CK以生長(zhǎng)激素腺瘤為例，其定義為：主要表達(dá)GH并起源于PIT-1細(xì)胞譜系的腺瘤。第一類為單純表達(dá)生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤，包括致密顆粒型生長(zhǎng)激素腺瘤和稀疏顆粒型生長(zhǎng)激素腺瘤。第二類同時(shí)表達(dá)GH和PRL激素細(xì)胞腺瘤，包括單細(xì)胞泌乳生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤和雙細(xì)胞混合性生長(zhǎng)激素-泌乳激素細(xì)胞腺瘤。研究顯示，稀疏顆粒型生長(zhǎng)激素腺瘤更具侵襲性，預(yù)后差些。通過(guò)低分子量CK免疫染色可以區(qū)分純生長(zhǎng)激素腺瘤中的致密顆粒型腺瘤和稀疏顆粒型腺瘤，這樣就可以更好的指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后（圖1）。圖1 生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤基于組織學(xué)特征和免疫組化分析，可區(qū)分致密和稀疏顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤。a-c 致密顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤由具有嗜酸性顆粒狀胞質(zhì)和核仁明顯的大核細(xì)胞組成（a）；GH彌漫強(qiáng)陽(yáng)性（b）；細(xì)胞角蛋白免疫染色顯示核周染色（c）。d-g稀疏顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤由嫌色細(xì)胞組成， HE染色可見(jiàn)核旁纖維小體（d）；GH的免疫染色呈斑片狀或顆粒狀（e）；細(xì)胞角蛋白免疫染色突出特征性的胞質(zhì)內(nèi)纖維小體（f）。圖2 嗜酸干細(xì)胞腺瘤A  腫瘤由含有胞質(zhì)內(nèi)空泡或巨大線粒體的嗜酸性細(xì)胞組成，可見(jiàn)纖維小體（箭頭所示）； B 類似于其他嗜酸性腺瘤，Pit-1陽(yáng)性表達(dá)；C  PRL彌漫陽(yáng)性；D 散在GH表達(dá)。未完待續(xù)......關(guān)于其他特殊類型、分級(jí)與非腺垂體腫瘤的解讀，詳見(jiàn)下期，敬請(qǐng)期待。