第二節(jié) 阿爾茨海默病(Alzheimer??；AD)
阿爾茨海默病是病因未明的原發(fā)性退行性腦變性疾病。多起病于老年前期或老年期，潛隱起病，緩慢進展，以智能損害為主。病理改變主要為皮層彌漫性腦萎縮，神經(jīng)元大量減少，并可見老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、顆粒性空泡小體等病變，膽堿乙?；讣耙阴Ｄ憠A含量顯著減少。起病在65歲以前者（老年前期），多有同病家族史，病變發(fā)展較快，顳葉及頂葉病變較顯著，常有失語和失明。先天愚型者本病發(fā)病率較高。
本病約占全部癡呆病人的55%，目前已成為發(fā)達國家主要保健和社會問題之一。我國亦將該病列為“九五”重點攻關(guān)研究的疾病之一。流行病學資料顯示，65歲以上人群中癡呆患病率為4%～6%，并隨年齡增長而增高，80歲以上老人的患病率為20%左右。部分病人有明顯陽性家族史，稱家族性阿爾茨海默病，推測可能為常染色體顯性遺傳，起病常較早。
一、病因與發(fā)病機制
AD的病因目前尚不清楚。主要危險因素有年齡、家族遺傳史、腦外傷和Down氏病。一般認為是各種致病因素相互作用的結(jié)果。近十年多來，研究證實基底前腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元退行性病變與AD密切相關(guān)。AD病人尸檢和活檢均顯示基底前腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元有70%～80%缺失，突觸前Ach的高親和力膽堿攝取系統(tǒng)功能明顯降低，降低的程度與AD病人的智能障礙密切相關(guān)?，F(xiàn)介紹幾種假說如下：
1.免疫假說
衰老伴有免疫機制降低。很多證據(jù)表明，在機體免疫功能降低時，淀粉樣蛋白可在組織中沉淀。研究發(fā)現(xiàn)，老年期AD的血清異常免疫球蛋白和抗神經(jīng)抗體水平高于正常對照。AD病人親屬免疫系統(tǒng)疾病發(fā)生率高，如女性先證者家族史中突眼性甲狀腺腫發(fā)病率高，又如AD病人中風濕樣關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者較多，提示AD可能與自身免疫有聯(lián)系(Heston等，1981)。
2.中樞膽堿能系統(tǒng)功能低下假說
患AD時，除皮層下膽堿能系統(tǒng)功能低下外，NE、5-HT、DA系統(tǒng)的功能也低下，但以膽堿能系統(tǒng)障礙較明顯（表9-1）。AD時海馬和皮層膽堿能神經(jīng)元的原發(fā)性變性和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(CAT)減少，以額、顳葉皮層，杏仁核和海馬最明顯。有人報告，CAT活性降低與細胞外老年班(SP)、細胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏繞(NET)密度增高呈負相關(guān)，與癡呆心理測驗分降低呈正相關(guān)。因此膽堿能系統(tǒng)活性低下可能是AD的主要病理因素。
表9-1 正常衰老，老年期AD(SSAD)與老年前期AD(PSAD)的中樞改變
3.神經(jīng)病理學和生化研究
AD的神經(jīng)病理學改變是腦皮層彌漫性萎縮，腦溝增寬，腦室擴大。病理組織學改變?yōu)轭~、顳葉皮質(zhì)細胞大量死亡脫失。細胞外老年斑(SP)或軸突斑(NP)，細胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)和顆?？张葑冃苑Q為三聯(lián)病理改變。
(1)SP和NFT形態(tài)學研究：電鏡研究發(fā)現(xiàn)，SP超微結(jié)構(gòu)為破碎的神經(jīng)纖維網(wǎng)，呈球形，直徑10～150nm,其核心為淀粉樣蛋白及鋁硅鹽沉淀物，周圍為神經(jīng)軸突末梢、小神經(jīng)膠質(zhì)細胞、巨噬細胞、纖維性星形細胞，分布于新皮層、海馬、杏仁核。海馬是膈區(qū)—海馬—邊緣系統(tǒng)膽堿能回路的重要部位，與記憶密切相關(guān)，可能是AD病人記憶損害的病理基礎(chǔ)。NFT是一種異常神經(jīng)元，胞漿內(nèi)充滿直徑約10nm的纖維絲，以螺旋形式互相纏結(jié)，稱雙螺旋絲，直徑可達200nm，主要分布于新皮層（如海馬），晚期可擴展到皮層各層。NFT是神經(jīng)元軸索損害的標志。
(2)皮層下神經(jīng)核病理改變：皮層膽堿能神經(jīng)纖維大部來自皮層下邊緣系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)元，如Meynert 基底核、內(nèi)隔核和斜嗅束核。AD病人的這些神經(jīng)核團有廣泛變性和脫失。
(3)神經(jīng)生化研究：1997年美國生物學家Prusiner在研究退行性腦病的蛋白顆粒（朊病毒）方面獲諾貝爾生理醫(yī)學獎，他證實除了細菌、病毒、真菌和寄生蟲外，空間構(gòu)象變異的蛋白質(zhì)可以成為蛋白質(zhì)致病因子即朊病毒(prion)，對應(yīng)蛋白質(zhì)單體稱為朊病毒蛋白，相應(yīng)疾病稱為朊病毒病。這些疾病目前統(tǒng)稱為海綿狀腦病，其神經(jīng)病理特征主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元退行性死亡，伴有腦膠質(zhì)細胞大量增生，使腦細胞呈空泡樣變和海綿樣變，并有典型的淀粉樣斑塊沉積。在人類主要有克—雅病、致死性家族性失眠癥，在動物界代表性的疾病有瘋牛病等，其共有病癥為癡呆。AD在病因?qū)W、發(fā)病機制和病理變化方面都與上述疾病有相似之處，變異蛋白體淀粉樣蛋白（朊病毒）在腦內(nèi)沉積，引起機體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，導(dǎo)致中樞的膽堿能神經(jīng)元的退行性變和死亡。
(4)分子遺傳學研究：分子遺傳學研究顯示，阿爾茨海默氏病的致病基因座定位分4種類型，即定位在21號染色體21q11.2-21q22.2的APP基因、在14號染色體14q24.3（AD3座位）的S182基因（即早老素1基因）、在1號染色體1q31-1q42（AD4座位）的STM2基因（即早老素2基因），以及在19號染色體19q13.2的APoE基因。
①AD的APP基因定位在21號染色體，基因產(chǎn)物體淀粉樣蛋白(AP)與AD病人腦內(nèi)的體淀粉斑塊的形成密切相關(guān)。在家族性AD病人腦內(nèi)，由于APP基因突變，其基因產(chǎn)物經(jīng)蛋白酶水解后主要向產(chǎn)生一種異常的體淀粉樣蛋白的方向發(fā)展，導(dǎo)致體淀粉樣蛋白在大腦皮層、邊緣系統(tǒng)和海馬等腦區(qū)的沉積，引起機體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，使腦中大量的膽堿能神經(jīng)元發(fā)生退行性變和死亡，形成老年斑，導(dǎo)致病人認知功能嚴重障礙。
②在14號染色體14q24.3（AD3座位）的S182基因（即早老素1基因，PS-1）與早發(fā)性家族性阿爾茨海默氏病相關(guān)。這類AD病人發(fā)病年齡在35～55歲。這種類型的基因有40多處密碼子可以發(fā)生錯義突變。
③在1號染色體1q31-1q42（AD4座位）的STM2基因（即早老素2基因，PS-2）也與早發(fā)性家族性阿爾茨海默氏病相關(guān)。PS-2基因內(nèi)也有多個密碼子的錯義突變。目前推斷基因的錯義突變所產(chǎn)生的變異蛋白，可以成為蛋白質(zhì)致病因子即朊病毒沉積在腦中，導(dǎo)致中樞的膽堿能神經(jīng)元的退行性變和死亡，引起早發(fā)性家族性阿爾茨海默氏病。
④APoE基因定位在第19號染色體，編碼一種參與體內(nèi)脂質(zhì)運輸?shù)妮d脂蛋白(APoE)。APoE基因為AD的一種易感性基因，其基因序列呈多態(tài)性，常與其他幾種類型的阿爾茨海默氏病的錯義突變平行存在。
二、臨床表現(xiàn)
AD起病緩慢，表現(xiàn)為智能損害（癡呆）綜合征。60歲以后發(fā)病率高。女性多于男性，約2∶1。
(1)早期有健忘，逐漸表現(xiàn)記憶障礙。檢查發(fā)現(xiàn)短時記憶損害，如隔5分鐘復(fù)述3件物品有困難，學習新知識困難?？捎许樞行赃z忘，以后健忘加重，做事丟三落四，隨做隨忘。遠事記憶也逐漸受損，記不清過去發(fā)生的重大事件。定向力障礙較明顯，如在原來熟悉的環(huán)境中走失。嚴重時連親人姓名、年齡都忘記。智能損害，如計算、判斷、分析、綜合、理解、推理、概括、創(chuàng)造能力減退，不能適應(yīng)社會環(huán)境，不能從事腦力勞動，嚴重時連簡單勞動都不能做，如不會做飯。經(jīng)常出錯，如忘記關(guān)煤氣、鎖門等。可出現(xiàn)被害、被盜觀念甚至妄想。
(2)情感常淡漠，也可表現(xiàn)欣快、焦慮或抑郁。
(3)早期人格與自知力相對完整，病情進展時可見人格改變，如自私、固執(zhí)、不修邊幅、收集破爛，甚至不知羞恥當眾手淫、隨地大小便等。
(4)行為被動，動作單調(diào)刻板、笨拙。
(5)可有顳葉功能障礙（如視覺失認，不能識別親人或鏡子中的自我，反復(fù)觸摸眼前的物品），進食過多，隨便亂吃等。
(6)睡眠節(jié)律常紊亂，夜間興奮不眠甚至吵鬧，白天精神萎靡、昏昏欲睡。
(7)少數(shù)病人的神經(jīng)系統(tǒng)損害可導(dǎo)致失語、失用等，也可出現(xiàn)巴金森癥和強握、吸吮等原始反射。嚴重者可大小便失禁，癲癇發(fā)作。
三、治療原則
1.智能損害（癡呆）治療原則
(1)目前大部分智能損害病人無法根治，但治療能延緩病情進展，減輕病癥和心理社會性不良后果，并減少伴發(fā)疾病的患病率及死亡率。
(2)應(yīng)加強對智能損害的心理社會影響的了解和調(diào)整。識別疾病的促發(fā)或延續(xù)因素，提倡早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。應(yīng)用恰當?shù)乃幬铩⑿睦碇委?、心理社會康?fù)等。
(3)確定藥物及其他治療，制定全程的綜合性治療計劃，并根據(jù)病情不斷調(diào)整綜合性的治療、護理。
①一般治療：注意飲食、營養(yǎng)、水電解質(zhì)平衡，鼓勵病人適當活動和鍛煉，預(yù)防感染，尤其肺和尿道感染。
②對癥治療：正確應(yīng)用益智藥與腦代謝改善藥，鎮(zhèn)靜安眠藥以苯二氮卓類較好；大小便潴留均可引起病人不安、失眠，應(yīng)詳細檢查，及時處理；精神病性癥狀（如幻覺、妄想等）可用抗精神病藥小量漸增系統(tǒng)治療；由于AD時膽堿能系統(tǒng)活性低下，應(yīng)避免長期使用抗膽堿能藥；必須兼顧其他軀體疾病，如高血壓病、高血脂癥、糖尿病、青光眼以及前列腺肥大等。
③心理治療、社會干預(yù)、適合病人及家屬的健康教育應(yīng)貫穿整個治療過程。
(4)努力取得病人及其家屬的配合，增強執(zhí)行治療計劃的依從性。
(5)精神科醫(yī)生除直接治療病人外，還常作為合作伙伴或指導(dǎo)者，以團隊工作方式與其他人員共同努力，最大程度地改善病人的社會功能和生活質(zhì)量。
2.益智藥與腦代謝改善藥簡介
(1)提高膽堿能活性藥物，按在突觸的作用部位分為：突觸前藥物，包括膽堿和卵磷脂；突觸藥物，通過抑制膽堿酯酶活性，減少Ach降解，如四氫氨基吖啶、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、石杉堿—甲等；突觸后藥物，如膽堿能激動劑毛果蕓香堿。
(2)非膽堿能系統(tǒng)的改善腦代謝藥：針對腦結(jié)構(gòu)破壞與功能減退的相關(guān)藥物較多。
①與5-HT系統(tǒng)有關(guān)的藥物，齊美利定，L-色氨酸等；
②與利尿激素有關(guān)的藥物，如卡馬西平；
③人工合成ACTH擬似藥，如ORG2766；
④其他改善腦代謝藥：抗缺氧類，如都可喜、腦復(fù)康、阿尼西坦、阿屈非尼、吡硫醇、左旋肉堿、氯酯醒、羥癸醌、二甲胺乙醇等；鈣離子拮抗類，如尼莫地平、尼卡地平等；長春花衍生物，如長春花堿、長春西堿等；其他，如雙氫麥角堿、麥角溴煙脂、氟桂利嗪、腦益嗪、噻氯匹定、腦活素、胞二磷膽堿等；血管擴張藥，低分子右旋糖酐、菸酸。環(huán)扁桃酯能松弛平滑肌和較古老的藥物，如菸酸、菸酸肌醇酯、地巴唑，以及中藥丹參、當歸、赤芍、川芎等。
3.蛋白酶抑制劑
由于阿爾茨海默病的神經(jīng)病理學表現(xiàn)為體淀粉樣斑塊的形成，進而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)元退行性的病變和死亡，因此治療手段之一就是阻止體淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，進而防止老年斑的形成。目前一些絲氨酸蛋白酶抑制劑和天冬氨酸蛋白酶抑制劑，已相繼被證實能抑制相關(guān)酶的活性，阻斷異常體淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。
4.基因治療
神經(jīng)營養(yǎng)因子是神經(jīng)細胞存活的關(guān)鍵因素之一。神經(jīng)營養(yǎng)因子治療腦部疾病的最大障礙是大分子蛋白難以通過BBB入腦。因此近年來有人用單純皰疹病毒載體與神經(jīng)生長因子基因構(gòu)建成重組載體，直接注入作為AD模型的活體鼠腦內(nèi)，觀察到其有防止膽堿能神經(jīng)元退行性病變?淖饔?，灭嬏N岣逜D鼠的學習記憶能力，為基因治療AD開辟了新途徑。
說明：阿爾茨海默病的護理程序可參考腦血管病所致精神障礙的護理程序。
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