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乙肝的常用檢測(cè)和隨訪監(jiān)測(cè)指標(biāo)

目前實(shí)驗(yàn)室乙肝的常用檢測(cè)包括乙肝五項(xiàng),HBV DNA定量檢測(cè),HBV基因型以及HBV耐藥基因檢測(cè)。

乙肝五項(xiàng)包括乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg),乙型肝炎病毒表面抗體(抗-HBs),乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg),乙型肝炎病毒e抗體(抗-HBe),乙型肝炎病毒核心抗體(抗-HBc)。HBsAg陽(yáng)性表示HBV感染,其定量水平可反映疾病分期與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),研究表明定量HBsAg(qHBsAg)高水平與進(jìn)展為肝硬化和原發(fā)性肝癌(HCC)相關(guān),qHBsAg<1500 IU/ml可預(yù)測(cè)HBeAg陰性低病毒載量患者的自發(fā)HBsAg清除,同時(shí)qHBsAg也可用于指導(dǎo)重組人干擾素和聚乙二醇干擾素-α(Peg-IFN-α)治療。

對(duì)于單純抗-HBc陽(yáng)性的人群可以進(jìn)一步篩查HBsAg、抗-HBs水平來(lái)區(qū)分現(xiàn)癥感染或既往HBV暴露。乙肝疫苗接種不會(huì)導(dǎo)致抗HBc陽(yáng)性。單純抗HBc陽(yáng)性主要見于

(1)既往曾有HBV暴露史,尤其是高危人群。很大一部分單純抗HBc陽(yáng)性是從急性乙肝中痊愈,還有一部分可能是感染HBV數(shù)十年后出現(xiàn)HBsAg消失,遺留抗HBc陽(yáng)性,伴或不伴抗-HBs。急乙肝痊愈的人群繼續(xù)發(fā)展為肝細(xì)胞癌(HCC)或肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)很小。而研究表明后者仍有進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn),發(fā)病率與非活動(dòng)性(HBV DNA低于檢測(cè)下限)HBV感染相似,且通常伴有低水平HBV DNA(20~200 IU/ml),其中不伴抗-HBs的較抗-HBs陽(yáng)性者更易出現(xiàn),多見于HBV高流行區(qū)或同時(shí)伴有HIV、HCV感染患者;

(2)抗HBc假陽(yáng)性。尤其是處于HBV低流行區(qū)且無(wú)感染高危因素者;

(3)急性乙型肝炎窗口期。此時(shí)檢測(cè)抗HBc-IgM呈陽(yáng)性;

(4)HBsAg發(fā)生突變導(dǎo)致假陰性。

確認(rèn)HBV感染后我們需要進(jìn)一步檢查HBV DNA定量,評(píng)估HBV感染者病毒復(fù)制水平,進(jìn)一步明確傳染性高低。HBV DNA水平還是評(píng)估是否達(dá)到治療適應(yīng)證及抗病毒療效的重要指標(biāo)。HBV DNA定量多采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)法,目前超敏的HBV DNA定量檢測(cè)靈敏度可達(dá)5 IU/ml,可檢測(cè)上限高達(dá)2×10^7 IU/ml。一些慢乙肝患者體內(nèi)HBV DNA水平波動(dòng)很大,可能從檢測(cè)不到至超過(guò)2×10^6 IU/mL。因此,在明確治療需要及預(yù)后方面,連續(xù)監(jiān)測(cè)HBV DNA水平比任一時(shí)刻的截止值更重要?,F(xiàn)有研究在HBV DNA水平較低的患者中同樣發(fā)現(xiàn)了慢性肝炎、肝硬化和HCC,這表明其他宿主因素(包括年齡、感染持續(xù)時(shí)間、ALT升高水平、疾病階段以及家族史等)在治療決策上同樣發(fā)揮重要的作用。

HBV基因型:目前可鑒定出10種(A-J型)HBV基因型。我國(guó)以B基因型和C基因型為主。雖然HBV基因型與NA類抗病毒藥物的選擇無(wú)關(guān),但檢測(cè)HBV 基因型有助于預(yù)測(cè)抗病毒療效,判斷疾病預(yù)后。研究表明,B型和C型HBV感染者的母嬰傳播發(fā)生率高于其他基因型,與基因C型相比,HBV基因B 型更早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且持續(xù)更持久、肝臟壞死性炎癥活動(dòng)較少、進(jìn)展為肝硬化的速度較慢、HCC發(fā)展率較低。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素-α治療應(yīng)答有關(guān)。HBeAg陽(yáng)性患者對(duì)干擾素-α治療的應(yīng)答率,B基因型高于C基因型,A 基因型高于D基因型。

HBV耐藥基因檢測(cè):HBV的RNA聚合酶和反轉(zhuǎn)錄酶缺乏校正功能,使得其在反轉(zhuǎn)錄復(fù)制過(guò)程發(fā)生一個(gè)或多個(gè)核苷酸的變異。HBV可以在慢性持續(xù)性感染過(guò)程中自然變異,也可因抗病毒藥物治療誘導(dǎo)病毒變異,上述兩種突變均可導(dǎo)致對(duì)抗病毒藥物敏感性下降。

對(duì)于抗病毒治療應(yīng)答不佳的慢乙肝患者,我們要考慮的一個(gè)重要因素就是HBV耐藥突變。耐藥性突變發(fā)生率與選用的藥物相關(guān),如拉米夫定、阿德福韋酯等藥物耐藥率較高,而恩替卡韋、TDF或TAF耐藥率較低。選用一線抗病毒藥物的初治患者的乙型肝炎抗病毒藥物耐藥性突變很少見,但既往應(yīng)用過(guò)拉米夫定的患者選用恩替卡韋時(shí)耐藥率可高達(dá)51%。對(duì)于接受抗病毒治療的患者,抗病毒耐藥的第一個(gè)表現(xiàn)是病毒學(xué)突破,即HBV DNA水平比治療中最低值升高>1 lgIU/ml,或轉(zhuǎn)陰性后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性,并在1個(gè)月后以相同試劑重復(fù)檢測(cè)確證。

及時(shí)進(jìn)行耐藥突變株檢測(cè)有助于判斷耐藥發(fā)生并盡早調(diào)整治療方案。目前,臨床常用的耐藥檢測(cè)方法包括反轉(zhuǎn)錄酶區(qū)序列測(cè)定和線性探針?lè)聪螂s交法(INNO-LIPA試劑盒)。

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