重癥肌無(wú)力是一種自身免疫性疾病，機(jī)體產(chǎn)生抗體使神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿受體功能下降，導(dǎo)致肌肉疲勞性無(wú)力。最常受累的肌肉包括近端四肢、眼肌和延髓支配肌肉，可出現(xiàn)近端對(duì)稱(chēng)性四肢無(wú)力、上瞼下垂、復(fù)視、球麻痹。重癥肌無(wú)力危象是重癥肌無(wú)力的最嚴(yán)重類(lèi)型，是患者死亡的主要原因。
重癥肌無(wú)力綜合征定義為隨意肌肉無(wú)痛及疲勞性的無(wú)力，可由多種病因?qū)е?，?jiàn)表1。先天性重癥肌無(wú)力綜合征是指涉及神經(jīng)肌肉接頭傳遞過(guò)程基因異常的一類(lèi)疾病，不累及呼吸肌，因而不會(huì)出現(xiàn)重癥肌無(wú)力危象。神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙還可由多種中毒因素引發(fā)，如箭毒、蛇毒、蜱叮咬、肉毒中毒、有機(jī)磷及抗膽堿酯酶藥物過(guò)量等。在自身免疫性重癥肌無(wú)力中，新生兒暫時(shí)性重癥肌無(wú)力是由母親抗體被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)所致，為自限性疾病，通常4-6周改善，少數(shù)持續(xù)數(shù)月。 D-青霉胺誘導(dǎo)的重癥肌無(wú)力其發(fā)病機(jī)制與乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性的重癥肌無(wú)力患者相似，所不同的是癥狀在停藥后可緩解。針對(duì)運(yùn)動(dòng)終板突觸前電壓門(mén)控通道的抗體導(dǎo)致肌無(wú)力綜合征(Lambert Eaton myasthenic syndrome)，少數(shù)自身免疫性重癥肌無(wú)力與該病有關(guān)，可有短暫和輕微的球麻痹，但甚少引發(fā)呼吸衰竭。累及突觸后膜的自身免疫性重癥肌無(wú)力，根據(jù)所檢出抗體的類(lèi)型可分為兩類(lèi)，即乙酰膽堿受體抗體相關(guān)重癥肌無(wú)力(acetylcholine receptor-myasthenia gravis，AChR-MG)及酪氨酸激酶抗體相關(guān)重癥肌無(wú)力(MuSK-MG)，臨床及免疫機(jī)制存在明顯不同，MuSK-MG多見(jiàn)于青少年女性，主要表現(xiàn)為面癱、球麻痹和呼吸肌無(wú)力，肢體無(wú)力相對(duì)較輕，有舌肌萎縮，免疫發(fā)病機(jī)制與胸腺無(wú)關(guān)?？贵w陰性者臨床表現(xiàn)與AChR-MG類(lèi)似。
重癥肌無(wú)力危象的定義為自身免疫性重癥肌無(wú)力惡化，使患者需要機(jī)械通氣；或重癥肌無(wú)力患者胸腺切除術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間超過(guò)24h。
兒童重癥肌無(wú)力定義為0-19歲發(fā)病患兒，可根據(jù)首發(fā)癥狀的年齡再細(xì)分為青春期前重癥肌無(wú)力(＜12歲)和青春期后重癥肌無(wú)力(＞12歲)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，歐洲兒童重癥肌無(wú)力的發(fā)病率為每年1/100萬(wàn)-5/100萬(wàn)，少數(shù)歐洲以外國(guó)家報(bào)道本病的發(fā)生率在每年3.0/100萬(wàn)-9.1/100萬(wàn)。本病臨床表現(xiàn)及流行病學(xué)特點(diǎn)存在地域及種族差異。亞洲人群近50%的病例在兒童期出現(xiàn)首發(fā)癥狀，年齡高峰在5-10歲，無(wú)性別差異，在這組人群中超過(guò)70%的病例僅有眼部癥狀，多為良性病程。白種人僅有眼部癥狀的青春期前重癥肌無(wú)力自然緩解也很常見(jiàn)，達(dá)15.0%-34.7%。青春期前重癥肌無(wú)力的發(fā)病無(wú)性別差異，青春期后重癥肌無(wú)力則像其他自身免疫性疾病一樣，女性多見(jiàn)。非洲裔兒童重癥肌無(wú)力與亞洲人群及白種人迥異，對(duì)胸腺切除的反應(yīng)率及自然緩解率均較低，且任何年齡段均以女性為主。青春期后重癥肌無(wú)力臨床起病與成人相似，病初多為眼部癥狀，近80%的病例逐漸出現(xiàn)全身肌肉無(wú)力的表現(xiàn)。而且青春期后重癥肌無(wú)力與自身免疫性疾病的關(guān)聯(lián)更密切，如自身免疫性甲狀腺疾病、皮肌炎、糖尿病或類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
尚缺乏針對(duì)兒童重癥肌無(wú)力危象的流行病學(xué)資料，對(duì)重癥肌無(wú)力整體人群而言，15%-20%的重癥肌無(wú)力患者合并重癥肌無(wú)力危象，多數(shù)患者(75%)在診斷后的最初2年發(fā)生。隨著治療的不斷進(jìn)步，最近40年重癥肌無(wú)力危象患者的病死率從75%降至4.5%。
重癥肌無(wú)力臨床可分為眼肌型、腦干型及全身型，典型表現(xiàn)為疲勞性肌無(wú)力，長(zhǎng)時(shí)間或重復(fù)運(yùn)動(dòng)可使肌無(wú)力加重，如閱讀或咀嚼，有晨輕暮重和休息后緩解的特點(diǎn)。根據(jù)受累肌群不同可出現(xiàn)上瞼下垂、復(fù)視、斜視；咀嚼和吞咽困難、構(gòu)音障礙；對(duì)稱(chēng)性四肢無(wú)力，近端尤甚，全身疲乏、呼吸短促。腱反射常減弱但很少消失，瞳孔對(duì)光反射完整，感覺(jué)及腦功能正常。
重癥肌無(wú)力危象是重癥肌無(wú)力的最嚴(yán)重類(lèi)型，因呼吸肌無(wú)力或球麻痹引發(fā)呼吸功能不全而需呼吸支持，臨床大致可分為呼吸泵衰竭型及上氣道梗阻型，見(jiàn)表2。一部分患者既往已確診本病，在多種因素的觸發(fā)下，導(dǎo)致病情急劇惡化。常見(jiàn)誘因包括感染、吸入性肺炎、手術(shù)、圍月經(jīng)期、某些藥物(表3)、免疫抑制劑減量、高溫環(huán)境、疼痛、失眠,以及生理、情緒的應(yīng)激。但仍有30%-40%的病例未發(fā)現(xiàn)任何誘因。某些重癥肌無(wú)力病例則以重癥肌無(wú)力危象為首發(fā)表現(xiàn)，出現(xiàn)呼吸肌無(wú)力所致的呼吸功能不全，以及球麻痹所致的發(fā)作性青紫及喘鳴。青春期或圍青春期的此類(lèi)患者多有提示性的臨床癥狀，近90%的全身型病例乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性。但對(duì)于更小年齡段發(fā)病的兒童，因缺乏特異性癥狀，且抗體檢測(cè)多為陰性，給臨床診斷帶來(lái)諸多困難,此時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，仔細(xì)查體，做好相關(guān)的鑒別診斷，見(jiàn)表4-5。膽堿能危象與重癥肌無(wú)力危象最主要的鑒別點(diǎn)在于有過(guò)量使用膽堿酶抑制劑的病史及刺激膽堿能受體的癥狀及體征，即DUMBELS：D：腹瀉/出汗；U：尿失禁；M：瞳孔縮小；B：心動(dòng)過(guò)緩、支氣管黏液溢/支氣管痙攣；E：嘔吐；L：流涎；S：流淚。
常用的輔助檢查有3項(xiàng)，血清抗體檢測(cè)、騰喜龍實(shí)驗(yàn)及神經(jīng)重復(fù)電刺激。其中血清抗體檢測(cè)特異性最高，其余兩項(xiàng)僅提示神經(jīng)肌肉接頭存在病變，需結(jié)合臨床綜合判斷。
4.1 抗體檢測(cè) 乙酰膽堿受體(AchR)抗體常見(jiàn)于全身型重癥肌無(wú)力，眼肌型相對(duì)少見(jiàn)，一旦抗體檢測(cè)陽(yáng)性，多可確診本病。但需注意，僅50%兒童重癥肌無(wú)力可出現(xiàn)AchR抗體，且年齡越小，抗體陽(yáng)性的比例越低，同時(shí)在極少數(shù)情況下可出現(xiàn)假陽(yáng)性，如自身免疫性肝病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腦病、肌萎縮脊髓側(cè)索硬化癥、接受青霉胺治療的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、胸腺瘤。對(duì)AchR抗體檢測(cè)陰性的兒童重癥肌無(wú)力，還可進(jìn)一步檢測(cè)酪氨酸激酶(MuSK)抗體、肌聯(lián)蛋白(anti-titin)及蘭尼堿受體(ryanodine receptor)抗體，目前已有零星的個(gè)案報(bào)道在兒童重癥肌無(wú)力中檢測(cè)出上述抗體。在成人，前述橫紋肌抗體與胸腺瘤密切相關(guān)，但這一聯(lián)系并未在兒童得到證實(shí)。抗體水平的檢測(cè)對(duì)病情觀察及療效判定并無(wú)幫助。合并胸腺瘤重癥肌無(wú)力患者術(shù)后可出現(xiàn)抗體滴度下降。
4.2 騰喜龍實(shí)驗(yàn) 本實(shí)驗(yàn)可輔助判定重癥肌無(wú)力，重癥肌無(wú)力危象與膽堿能危象的鑒別。騰喜龍為短效的膽堿酯酶抑制劑，增加神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿的數(shù)量，改善受體阻滯。重癥肌無(wú)力患者用藥后，上瞼下垂、眼肌癱瘓及四肢無(wú)力在30s內(nèi)得到糾正，1-2min回到基線水平。正常人用藥后肌力并無(wú)改變。實(shí)驗(yàn)陰性不能除外重癥肌無(wú)力。
4.3 神經(jīng)重復(fù)電刺激 將皮膚電極置于肌肉表面，給予3Hz和5Hz低頻電刺激，記錄肌肉復(fù)合動(dòng)作電位，若動(dòng)作電位的波幅下降10%以上則為陽(yáng)性，陰性亦不能除外重癥肌無(wú)力。
4.4 影像學(xué)檢查 激素使用前應(yīng)常規(guī)拍X線胸片除外結(jié)核可能。亦應(yīng)常規(guī)行胸部CT或MRI檢查，判定有無(wú)胸腺增生及胸腺瘤。
對(duì)不同類(lèi)型的重癥肌無(wú)力危象患者(AChR-MG，MuSK-MG及抗體陰性的重癥肌無(wú)力)，治療并無(wú)區(qū)別。具體措施分一般治療和特異性治療，一般治療包括氣道維護(hù)及機(jī)械通氣；停用觸發(fā)重癥肌無(wú)力危象的藥物及膽堿酯酶抑制劑；證實(shí)并治療感染；完善監(jiān)護(hù)措施。特異性治療包括血漿置換(plasma exchange，PE )、靜脈丙種球蛋白(intravenous immunogloblin，IVIG)及大劑量激素。
5.1 氣管插管和機(jī)械通氣 恰當(dāng)?shù)臍獾拦芾砗秃粑С质侵匕Y肌無(wú)力危象患者治療成功的關(guān)鍵，而識(shí)別即將發(fā)生的呼吸衰竭是重要的第一步。AChR-MG患者多先出現(xiàn)肋間肌及輔助呼吸肌無(wú)力，最后累及膈肌。MuSK-MG患者則在呼吸衰竭之前多出現(xiàn)球麻痹征象。臨床氣道及呼吸功能的評(píng)價(jià)遠(yuǎn)比血?dú)夥治龈匾?span>對(duì)呼吸頻率超過(guò)正常一倍、矛盾呼吸、氣道保護(hù)反射缺乏、頸部屈肌無(wú)力及明顯CO2潴留患者，應(yīng)盡早選擇性氣管插管和機(jī)械通氣。選擇性插管時(shí)應(yīng)慎用神經(jīng)肌肉阻滯劑。若需使用，應(yīng)首選速效的非去極化藥物，如羅庫(kù)溴銨或維庫(kù)溴銨。因重癥肌無(wú)力患者殘留的功能性乙酰膽堿受體減少，去極化藥物如琥珀酰膽堿，常規(guī)用藥難以達(dá)到效果且安全邊際低，延長(zhǎng)癱瘓時(shí)間。而非去極化藥物僅需常規(guī)劑量的一半即可獲得滿意療效，且不延長(zhǎng)癱瘓時(shí)間。撤機(jī)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)觀察呼吸肌的力度及氣道保護(hù)反射是否達(dá)到撤機(jī)要求。對(duì)年齡較大兒童，頸部屈肌及輔助呼吸肌的力度可作為撤機(jī)的輔助判斷指標(biāo)。撤機(jī)模式可選擇PSV或SIMV PSV模式。撤機(jī)失敗的最常見(jiàn)原因?yàn)榭人詿o(wú)力。
無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣(noninvasive ventilation，NIV)可避免部分重癥肌無(wú)力危象患者的插管及再插管。雙水平正壓通氣在呼氣及吸氣相均給予一定正壓，增加流速、減少吸氣相的呼吸功，防止呼氣相的氣道塌陷及肺不張。成人資料顯示，約20%的重癥肌無(wú)力危象患者成功采用NIV進(jìn)行呼吸支持，預(yù)測(cè)NIV成功的因素為血HCO3-＜30mmol/L和APACHE II評(píng)分＜6，而預(yù)測(cè)NIV失敗的因素為PCO2＞45mmHg(1mmHg=0.133kPa)。成功采用NIV進(jìn)行呼吸支持者，通氣支持時(shí)間及入住ICU時(shí)間更短，肺部并發(fā)癥更少。但應(yīng)注意對(duì)有球麻痹的患者，NIV可增加誤吸的風(fēng)險(xiǎn)。
5.2 觸發(fā)因素的處理 感染是重癥肌無(wú)力危象患者最常見(jiàn)的觸發(fā)因素，包括肺炎、支氣管炎、泌尿系感染、難辨梭狀芽孢桿菌結(jié)腸炎、菌血癥和膿毒癥。長(zhǎng)期使用免疫抑制劑、呼吸肌無(wú)力及球麻痹是導(dǎo)致患者感染的主要危險(xiǎn)因素，病原除常見(jiàn)的細(xì)菌譜外，還需特別注意免疫缺陷相關(guān)機(jī)會(huì)菌的感染。 避免使用導(dǎo)致重癥肌無(wú)力惡化的各類(lèi)抗生素，如氨基糖苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、喹諾酮類(lèi)及四環(huán)素類(lèi)。仔細(xì)尋找其他誘因，給予相應(yīng)處理，停用或避免使用導(dǎo)致重癥肌無(wú)力惡化的各類(lèi)藥物。需強(qiáng)調(diào)，糖皮質(zhì)激素既是重癥肌無(wú)力患者的治療用藥又是觸發(fā)因素，文獻(xiàn)報(bào)道因使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致重癥肌無(wú)力惡化的發(fā)生率在9%-18%，因此，開(kāi)始使用糖皮質(zhì)激素治療重癥肌無(wú)力時(shí)，應(yīng)在有監(jiān)護(hù)設(shè)備的地方進(jìn)行。關(guān)于持續(xù)使用膽堿酯酶抑制劑治療重癥肌無(wú)力危象尚存有爭(zhēng)議，主要的顧慮在于心血管的并發(fā)癥，以及大量使用膽堿酯酶抑制劑會(huì)導(dǎo)致唾液、胃液和支氣管過(guò)度分泌，增加誤吸和呼吸困難的風(fēng)險(xiǎn)。因此，無(wú)論患者是重癥肌無(wú)力危象或膽堿能危象，均主張停用膽堿酯酶抑制劑。
5.3 免疫調(diào)節(jié)治療 重癥肌無(wú)力危象兩項(xiàng)重要的免疫調(diào)節(jié)治療為IVIG和PE。具體方案和優(yōu)缺點(diǎn)見(jiàn)表6。若單用上述兩種治療無(wú)效或療效不佳，可在使用IVIG后加用PE或PE后加用IVIG。盡管在IVIG后使用PE有移除抗體的擔(dān)憂，但患兒既然已對(duì)IVIG失效，這種擔(dān)憂是不必要的?，F(xiàn)有的一些證據(jù)提示，PE比IVIG在重癥肌無(wú)力危象治療方面更有效。一項(xiàng)針對(duì)成人重癥肌無(wú)力危象患者的多中心回顧研究提示，PE在“1周的臨床療效”、“2周的呼吸功能”、“1個(gè)月的功能恢復(fù)”3個(gè)方面均優(yōu)于IVIG，但PE的并發(fā)癥更多，尤其是感染及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。相反，另一項(xiàng)前瞻性研究并未發(fā)現(xiàn)兩者之間的差異，但這項(xiàng)研究的病患并非局限于重癥肌無(wú)力危象。成人資料顯示，在接受PE或IVIG初始治療后，約1/5患者需接受第2次治療，且以IVIG為初始治療者接受2次治療的幾率更高。另一項(xiàng)病例研究還發(fā)現(xiàn)，初始IVIG治療無(wú)效者使用PE均獲得良好療效。
糖皮質(zhì)激素通常與IVIG或PE同時(shí)使用，因?yàn)榧に亻_(kāi)始起效的時(shí)間在2周以后，此時(shí)IVIG或PE的療效開(kāi)始減弱。劑量為強(qiáng)的松1.0-1.5mg/kg/d，某些患者使用激素后會(huì)出現(xiàn)病情的惡化，需延長(zhǎng)機(jī)械通氣時(shí)間。一項(xiàng)重癥肌無(wú)力急性惡化的病例觀察研究顯示，激素平均起效時(shí)間為13d，85%患者在3周內(nèi)顯效。一旦患者病情改善，激素可逐漸減量并過(guò)渡到隔日用藥。
若患者不能耐受或?qū)に責(zé)o效，可考慮在IVIG或PE后使用環(huán)孢菌素，但其起效時(shí)間需1-2個(gè)月。重癥肌無(wú)力危象患者不考慮使用其他免疫抑制劑，如硫唑嘌呤及霉酚酸酯，因起效時(shí)間均太長(zhǎng)。
5.4 胸腺切除術(shù) 對(duì)合并胸腺瘤或胸腺增生的重癥肌無(wú)力危象患者主張盡早行胸腺切除術(shù)。而對(duì)于無(wú)胸腺增生及胸腺瘤的兒童重癥肌無(wú)力患者，主要的爭(zhēng)議在于切除的時(shí)機(jī)。較為統(tǒng)一的意見(jiàn)是對(duì)圍青春期或青春期后、乙酰膽堿抗體陽(yáng)性的中到重度兒童重癥肌無(wú)力，主張盡早行胸腺切除術(shù)，且早期胸腺切除術(shù)(發(fā)病后1年內(nèi)實(shí)施)較晚期切除術(shù)緩解率更高。但對(duì)青春期前、抗體陰性、眼肌型重癥肌無(wú)力，手術(shù)的時(shí)機(jī)尚不明確，主要的擔(dān)心在于，在小年齡段過(guò)早切除胸腺會(huì)對(duì)患兒免疫系統(tǒng)發(fā)育造成不利影響。盡管現(xiàn)有的長(zhǎng)達(dá)14-17年的隨訪研究并未發(fā)現(xiàn)手術(shù)的不利影響，但缺乏更長(zhǎng)時(shí)間的資料。另外與大兒童或青春期重癥肌無(wú)力相比，青春期前重癥肌無(wú)力自然緩解率本身就較高，胸腺切除術(shù)的優(yōu)勢(shì)并不明顯。Andrews發(fā)現(xiàn)，未行胸腺切除術(shù)的青春期前重癥肌無(wú)力自然緩解率達(dá)35%，而早期胸腺切除術(shù)的緩解率為27%，晚期切除術(shù)的緩解率為30%?；谏鲜鲈?，對(duì)青春期前重癥肌無(wú)力行胸腺切除術(shù)宜慎重，但若存在以下情況仍可考慮切除胸腺：膽堿酯酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑治療無(wú)效；或患兒不能耐受高強(qiáng)度的前述治療。胸腺切除術(shù)前應(yīng)盡量維持患兒穩(wěn)定，否則術(shù)后容易合并并發(fā)癥，甚至可出現(xiàn)重癥肌無(wú)力危象。
中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)雜志 2015年10月第22卷第10期
作者：周濤（廣東省中山市博愛(ài)醫(yī)院PICU） 錢(qián)素云（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院PICU）
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