摘要
奶牛乳房炎是影響世界奶牛養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展的最重要疾病之一，病原菌感染，尤其是葡萄球菌、鏈球菌和腸道菌感染是其最主要的病因。目前，抗生素治療奶牛乳房炎仍然是最常用及最有效的方 法，然而，由于抗生素不合理及大量濫用，導致奶牛乳房炎病原菌產(chǎn)生耐藥性，且耐藥菌株呈不斷增多趨勢，甚至出現(xiàn)超級耐藥菌株，為奶牛乳房炎的臨床治療帶來了很大的挑戰(zhàn)。因此，文章從奶牛乳房炎主要致病菌耐藥現(xiàn)狀、耐藥變化規(guī)律、產(chǎn)生耐藥性的原因及如何減少耐藥性等方面進行了綜 述，以期為規(guī)范臨床使用抗生素和進一步提高奶牛乳房炎治療效果提供幫助。
乳房炎是奶牛養(yǎng)殖業(yè)中最常見、防治最困難、花費最多的疾病之一，給奶牛養(yǎng)殖業(yè)帶來了巨大的經(jīng)濟損失 。根據(jù)國際奶牛聯(lián)合會統(tǒng)計，全世界約有2.2億頭奶牛，其中約1/3的奶?；加懈鞣N類型的乳房炎，奶牛乳房炎已經(jīng)成為影響奶牛養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展的最嚴重的疾病之一，每年因奶牛乳房炎造成的經(jīng)濟損失高達350多億美元。據(jù)報道，我國奶牛臨床型乳房炎的發(fā)病率9.7%~55.6%，隱性乳房炎的發(fā)病率更是高達61.03%~79.62%。 目前，對于奶牛乳房炎的治療主要還是使用抗生素，由于長期使用，造成病原菌對抗生素產(chǎn)生了不同程度的耐藥性，同時牛奶中殘留的抗生素也會引起食者發(fā)生多種變態(tài)反應，甚至過敏休克，更嚴重的是人們長期食用殘留抗生素的乳汁，會使得機體對細菌產(chǎn)生耐藥性，人一旦發(fā)生感染，會給治療帶來較大困難。隨著人們對綠色牛奶及相關部門對奶牛乳房炎病原菌耐藥性日趨 嚴重問題的重視，各個國家對抗生素的使用進行了嚴格的限制和管理，研究者們也通過開發(fā)新的抗生素，希望抗生素耐藥性問題得到進一步的改善，然而新研制的抗生素在使用過程中由于不規(guī)范很快又產(chǎn)生了耐藥性。因此，奶牛乳房炎病菌耐藥性問題已成為制約奶牛業(yè)發(fā)展的主要障礙。本文將從奶牛乳房炎主要病原菌耐藥性現(xiàn)狀、產(chǎn)生耐藥性的原因以及減少抗生素耐藥性措施等幾個方面進行了綜述，以期為臨床進一步提高奶牛乳房炎治療效果提供參考。
1 引起奶牛乳房炎的主要病原菌
國內(nèi)外學者研究結果表明，奶牛乳房炎是易感牛、病原微生物和環(huán)境因素共同作用的結果，其中病原菌感染是引起奶牛乳房炎的最重要病因。據(jù)報道，引起奶牛乳房炎的病原微生物有球菌、桿菌、支原體、真菌、酵母和病毒等，多達150種，但較常見的有20多種，根據(jù)其來源和傳播方式可分為傳染性病原體和環(huán)境性病原體兩類。傳染性病原體主要包括無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、金黃色葡萄球菌和支原體等，它們可在乳區(qū)和牛群中傳播 流行，環(huán)境性病原體主要包括大腸桿菌、乳房鏈球菌、克雷伯氏菌、綠膿桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、變形桿菌、凝固酶陰性葡萄球菌、環(huán)境鏈球菌、化膿性放線菌、牛棒狀桿菌、 真菌或酵母菌、原囊藻等。從國內(nèi)外學者的研究資料看，主要以無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、乳房鏈球菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等為主，其中以葡萄球菌和鏈球菌較為常見，占總致病菌的66.56%（40.69%~91.90%），其 次是腸桿菌，占總致病菌的16.16%（1.80%~33.32%），腸桿菌中以大腸桿菌最多，占總致病菌的13.00%（1.80% ~24.44%） 。
2 奶牛乳房炎主要病原菌抗生素耐藥性情況
2.1 金黃色葡萄球菌抗生素耐藥性
金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是引起奶牛乳房炎的最主要病原菌。國內(nèi)外學者調(diào)查結果表明，金黃色葡萄球菌在患奶牛乳房炎的乳樣中的分離率高達 20%~50%。UlrichNubel等研究結果表明，金黃色葡萄球菌對臨床常用的多種抗菌素如青霉素類、頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類等均產(chǎn)生了耐藥性，并表現(xiàn)為多重耐藥， 給臨床治療帶來了很大困難。蘇洋等研究結果表明， 內(nèi)蒙古地區(qū)牛源性金黃色葡萄球菌對氨芐西林、頭孢拉丁、青霉素、復方新諾明、新生霉素和鏈霉素的耐藥率達 45%，其中對青霉素的耐藥率高達94.74%；對氧氟沙星、丁胺卡那霉素、萬古霉素、環(huán)丙沙星、慶大霉素和頭孢唑啉較敏感，敏感度達90%。安慧慧等對我國寧夏部分地區(qū)奶牛乳房炎乳樣中分離的金黃色葡萄球菌進行了 耐藥研究，結果表明，220株金黃色葡萄球菌對青霉素、頭孢唑林、美羅培南等18種抗菌藥物均有不同程度的耐藥性，對青霉素和氨芐西林的耐藥率最高，高達83.18%， 其次是氧氟沙星（56.37%）、阿莫西林 / 克拉維酸 （51.82%）、環(huán)丙沙星（49.55%），對奎奴普丁/達福普丁等其他藥物的耐藥率從7.27%~40.5%不等，耐藥率最低的是美羅培南，對萬古霉素完全敏感，多重耐藥現(xiàn)象嚴重， 多重耐藥率高達95%，同時對6種藥物耐藥的菌株占比達12.73%，對3種藥物耐藥的菌株占比達12.27%，對13 種藥物耐藥的菌株最少，占0.91%。
2.2 鏈球菌抗生素耐藥性
引起奶牛乳房炎的鏈球菌主要有無乳鏈球菌、停乳鏈球菌和乳房鏈球菌等。目前，國內(nèi)外對奶牛乳房炎鏈球菌的耐藥性研究相對較少。芮萍等對我國內(nèi)蒙古部分地區(qū)奶牛乳房炎乳樣中分離的鏈球菌進行了耐藥性 研究，結果表明，乳房炎鏈球菌對林可胺類（100%）、大環(huán)內(nèi)酯類（94.7%）、喹諾酮類中洛美沙星（78.9%）、四環(huán)素類（78.4%）抗菌藥物的耐藥性最為嚴重，且多為高度耐藥；對青霉素類、氯霉素類和氨基糖苷類抗生素的耐藥性次之；對頭孢菌素類抗生素仍保存良好的敏感性。丁月霞等對內(nèi)蒙古地區(qū)奶牛乳房炎鏈球菌耐藥性的研究結果顯示，分離菌株對青霉素（95.0％）和阿莫西林 （91.4％）的耐藥率最高，對 β-內(nèi)酰胺類其他藥物的耐藥率也均在80％以上，對四環(huán)素、紅霉素和克林霉素的耐藥率也較高（65%~85%）?？紫榉宓群屯觖惥龑δ暇⑿陆鹊貐^(qū)奶牛疾病主要致病菌進行了耐藥性檢測，結果顯示，引發(fā)乳房炎的鏈球菌、葡萄球菌和大腸桿 菌對 β-內(nèi)酰胺類和四環(huán)素類等耐藥率較高，對磺胺類及抗菌增效劑基本100%耐藥，部分已經(jīng)產(chǎn)生多重耐藥現(xiàn)象。國外有報道，四環(huán)素對分離鏈球菌的耐藥率高達 64.8%~100%，其原因是奶牛養(yǎng)殖場多年以來一直用四環(huán)素治療感染性疾病，主要病原菌產(chǎn)生耐藥性與養(yǎng)殖場受到這些藥物的脅迫壓力，且不合理使用這些藥物有關。由此可見，抗生素在治療乳房炎的同時也存在一定的弊端。
2.3 大腸桿菌耐藥性分析
近年來隨著國內(nèi)外以疫苗預防為主的綜合防治措施在生產(chǎn)中的不斷推廣應用，大腸桿菌引起的環(huán)境性乳房炎在許多國家和地區(qū)有不斷增多的趨勢。對中國北方地區(qū)某荷斯坦奶牛場研究表明，分離的28株大腸桿菌對苯唑西林和萬古霉素的耐藥率為 100%，對青霉素和克林霉素的耐藥率為96.43％，而對大觀霉素、慶大霉素、呋喃妥因、頭孢西丁、妥布霉素、左氟沙星等抗生素的耐藥率均為0；張澤輝等對遼寧阜新地區(qū)奶牛隱性乳房炎的研究結果表明，26株隱性乳房炎大腸埃希菌分離株對甲砜霉素和頭孢氨芐耐藥率為100％、氟苯尼考73.1％、土霉素65.4％、頭孢唑啉57.7％、阿莫西林30.8％、四環(huán)素30.8％、恩諾沙星26.9％、阿奇霉素19.2％、氧氟沙星15.4％、多西環(huán)素11.5％、環(huán)丙沙星 11.5％，對頭孢噻呋和慶大霉素耐藥率為0。許丹丹等對新疆石河子地區(qū)奶牛乳房炎大腸桿菌的研究結果表明，分離所得的16株大腸桿菌對頭孢唑啉、氧氟沙星、 克林霉素高度敏感，敏感率分別為100%、87.5%和75.0%； 對慶大霉素、氨芐西林、鏈霉素中度敏感，敏感率分別為 68.75%、43.75%和18.75%；MariaKarczmarczyk等對愛爾蘭養(yǎng)牛場進行了大腸桿菌的耐藥性和耐藥基因檢測， 發(fā)現(xiàn)大腸桿菌對鏈霉素、四環(huán)素、氨芐青霉素、磺胺類藥物耐藥嚴重。
2.4 奶牛乳房炎主要病原菌的抗生素耐藥性變化趨勢
從青霉素類藥物應用于臨床以后，其治療效果取得了舉世矚目的效果，但耐藥性隨之而來，20世紀末有關檢測顯示葡萄球菌對青霉素的耐藥性達90%以上；很快甲氧西林也隨之應用于臨床上，兩年后就出現(xiàn)了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染；在1988年，被稱之為“抗生素 最后一道防線”的萬古霉素從大腸桿菌中檢測出有質粒介導的耐藥性。20世紀微生物對青霉素、氯霉素、四環(huán)素、慶大霉素等常用抗生素耐藥性大多數(shù)呈現(xiàn)遞增的趨勢，出現(xiàn)多重耐藥菌株，不同年代耐藥菌株呈現(xiàn)增加趨勢。如此高的多重耐藥率必須引起人們的高度重視，因為有資料表明，細菌耐藥性可以通過質粒從一種細菌傳播到另一種細菌，這些耐藥菌株有可能在動物和人類之間互相傳播，對人類健康和公共衛(wèi)生安全帶來威脅。 這將意味著動物和人類感染這些細菌時將無藥可治，超級細菌的出現(xiàn)就是最好的說明。通過查閱近15年90余篇有關奶牛乳房炎主要病原菌藥敏試驗的論文，分2001—2010年和2011—2016年兩個時間段進行統(tǒng)計，得出耐藥性變化趨勢如下。 2001—2010年，葡萄球菌對抗生素耐藥性變化為： 青霉素類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、磺胺類、 硝基呋喃類和林可胺類的耐藥性明顯上升；頭孢菌素類和糖肽類耐藥性上升，喹諾酮類、氯霉素類及多肽類抗生素耐藥性變化不明顯。鏈球菌對抗生素耐藥性變化為：青霉素類、磺胺類、氨基糖苷類、四環(huán)素類及大環(huán)內(nèi)酯 類的耐藥上升明顯；喹諾酮類、頭孢菌素類和糖肽類的耐藥性略有上升；氯霉素耐藥性沒有明顯變化；大多數(shù)抗生素對鏈球菌引起的奶牛乳房炎有較高的敏感性。 桿球菌對抗生素耐藥性變化為：四環(huán)素類、青霉素類、大 環(huán)內(nèi)酯類及氨基糖苷類抗生素耐藥性明顯上升；磺胺類、氯霉素類和硝基呋喃類耐藥性上升；喹諾酮類抗生素耐藥性略有上升；對頭孢菌素類以及林可胺類抗生素具有較高的敏感性。 2011—2016年，葡萄球菌對抗生素耐藥性變化為： 青霉素類、紅霉素及氨基糖苷類耐藥性上升明顯；頭孢類及四環(huán)素類略有上升；喹諾酮類、磺胺類抗生素的耐藥性沒有明顯變化。鏈球菌對抗生素耐藥性變化為：紅 霉素類、青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥性明顯上升； 酰胺類及喹諾酮類抗生素耐藥性略有上升；頭孢類、林可胺類及氨基糖苷類抗生素耐藥性沒有明顯變化，具有較高的敏感性。桿球菌對抗生素耐藥性變化為：青霉素類及氨基糖苷類抗生素耐藥性明顯上升；紅霉素類及氯 霉素抗生素的耐藥性略有上升；喹諾酮類及頭孢菌類抗生素耐藥性沒有明顯變化。 通過查閱近15年有關資料總結得出，奶牛乳房炎主要致病菌對青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類3類傳統(tǒng)抗生素耐藥性升高最明顯，磺胺類和氨基糖類的耐藥性上升較快，頭孢菌素類和喹諾酮類等廣譜抗生素在20年間耐藥性報道較少，耐藥性有增加的趨勢。
3 奶牛乳房炎主要病原菌產(chǎn)生耐藥性的原因
抗生素療法是國內(nèi)外所采用的治療乳房炎最為常用的方法，理想的采用抗生素治療的方法是首先對患有乳房炎的奶牛進行病原菌分離，然后進行藥敏試驗，選出有效的抗生素進行治療，但是由于目前大多數(shù)的奶牛場沒有條件進行藥敏試驗，使得長期在使用抗生素的過程中沒有較強的針對性，導致耐藥菌株不斷出現(xiàn)，使抗生素的治療效果不斷降低，同時還會使奶牛的免疫功能受到抑制，容易造成重復感染。 病原菌獲得耐藥性是由于與抗生素接觸后，使病原菌與藥物作用的靶位基因突變，或者自身的代謝途徑發(fā)生改變，從而不能被抗生素殺滅。病原菌產(chǎn)生耐藥性與酶對抗生素的修飾或破壞、膜通透性改變、病原菌能主動外排抗生素、新靶位的改變或產(chǎn)生、藥物靶位的過度表達等有關，其中病原菌可以產(chǎn)生滅活酶是產(chǎn)生耐藥性的重要機制，這種酶能夠破壞抗生素，使它在發(fā)揮作用前破壞或者失活，從而不能夠發(fā)揮抗菌作用。在多次使用抗生素后，會使病原菌外膜上的某種特異性多孔蛋白發(fā)生變異，影響其通透性，阻礙抗生素進入細胞內(nèi)膜的靶位。同時病原菌還可以通過改變靶位等行為使抗生素不能夠發(fā)生作用，導致耐藥性的產(chǎn)生。在能量的支持下， 病原菌細胞膜上的一類蛋白質能夠將進入細胞內(nèi)的抗生素排除細胞外，產(chǎn)生耐藥性。
4 減少乳房炎主要病原菌產(chǎn)生耐藥性的措施
為了防止耐藥菌株的產(chǎn)生，在治療奶牛乳房炎時應科學規(guī)范合理選用抗菌藥物，定期進行藥物敏感性檢測，掌握不同抗菌藥物的抗菌譜，同時還應避免頻繁使用一種藥物，應交叉用藥，使用劑量要適當，療程應足夠。對于奶牛乳房炎應防重于治，搞好綜合防治是關鍵， 盡量減少抗生素使用量。
4.1 正確合理使用抗生素
科學選擇使用抗生素，在臨床上盡可能地選擇窄譜的低耐藥性抗生素；必須重視使用抗生素后效應與藥物濃度以及事件之間的關系；在確保使用抗生素后能有較好的療效才能使用，即使用藥物應該嚴格掌握藥物的適應癥；循環(huán)使用抗菌藥物，一種抗菌藥物在使用一段時間后，細菌對其產(chǎn)生了耐藥，使藥物的抗菌性能降低甚至完全無效，這時如停止使用此類抗菌藥物或換成另一 類機制不同的抗菌藥，則細菌對這類抗菌藥物的耐藥性會逐漸消退。
4.2 開發(fā)新藥
克服病原菌耐藥性的新藥開發(fā)主要包括3個方 面：一是改造現(xiàn)有藥物，以保留其原有的對細菌靶位的作用卻避免耐藥的機制開發(fā)；二是可鈍化其耐藥機制的輔助藥物；三是應用病原菌基因功能學發(fā)現(xiàn)作用于 新靶位的新抗生素。同時病原菌產(chǎn)生耐藥性與酶對抗生素的修飾或破壞，膜通透性改變，病原菌能主動外排抗生素，新靶位的改變或產(chǎn)生，藥物靶位的過度表達有關。只有了解以上產(chǎn)生耐藥性的機理及相互關系，才能幫助人們合理使用抗生素，并且有目的地開發(fā)新的抗菌藥物，以減少病原菌耐藥性的發(fā)生，保證抗菌治療的 成功。
4.3 完善法律法規(guī)
加強獸用抗生素的審批管理；加強上市后的管理；建 立有關機構，積極開展主要病原菌耐藥性檢測工作；加 強主要病原菌耐藥性知識的培訓和宣傳。
5 前景及展望
隨著抗生素濫用的日益嚴重以及超級耐藥菌的不斷出現(xiàn)，奶牛乳房炎的主要致病菌對常用抗生素的耐藥率越來越高，耐藥譜越來越廣，出現(xiàn)多重耐藥，因此今后在臨床上應該加強對奶牛場使用藥物的管理，要注意輪換用藥、交叉用藥，同時，增加中成藥的使用，防止和減少病原菌耐藥性的產(chǎn)生。由于國內(nèi)外對奶牛乳房炎耐藥機理以及消減耐藥機理的有關研究較少，可以加強該方面的研究，研制新的藥物用來治療奶牛乳房炎。 本文通過對我國奶牛乳房炎主要致病菌的耐藥現(xiàn)狀以及消減耐藥性的措施等方面進行總結，方便讀者了解 我國奶牛乳房炎主要致病菌的耐藥情況，為指導和規(guī)范臨床上合理使用抗生素，更好地治療奶牛乳房炎，減少經(jīng)濟損失提供便利。
參考文獻（略）。
作者簡介：張亞茹（1990-），女，碩士研究生。研究方向：奶牛乳房炎疫苗研究。
聯(lián)系客服
