苯二氮?類藥物(BZDs),一種常見的鎮(zhèn)靜催眠藥,常被用來治療失眠、焦慮、驚恐發(fā)作等。BZDs 是全球處方量最多的藥品之一,每天,地西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、阿普唑侖等 BZDs,都會(huì)出現(xiàn)在臨床各科醫(yī)生的處方單上。
然而 BZDs 的成癮風(fēng)險(xiǎn)卻長期被醫(yī)生、患者所忽視,成癮者可能出現(xiàn)肝臟損害、認(rèn)知功能損傷,增加得老年癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn),并且因?yàn)槌砂a無法正常生活、工作。
「是良藥也是『毒品』,」在深圳市康寧醫(yī)院成癮醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師楊梅看來,不必把 BZDs 視作洪水猛獸,因噎廢食耽誤治療,但必須注意其成癮性,「從某種意義上講,越是好的東西就越可能是壞的東西,所以使用 BZDs 必須把握好分寸,遵醫(yī)囑、在劑量范圍內(nèi)服用?!?/p>
風(fēng)靡
白色的圓形藥片一粒又一粒送入口中,就著熱水咽到肚子里。不到一個(gè)小時(shí),一板 10 粒裝、規(guī)格為 0.5 mg 的勞拉西泮就吃掉七八粒。藥量增加,魯?shù)ひ仓饾u平復(fù)緊張、焦慮的情緒。欣快感襲來,她像喝醉酒一樣睡去。
「沒有心思做別的事。腦子里只有一個(gè)念頭——吃藥?!?5 歲的魯?shù)と绱嗣枋鰧?duì)勞拉西泮成癮時(shí)的感受。
4 年前,大學(xué)本科畢業(yè)之際,魯?shù)せ忌蠂?yán)重的抑郁癥、焦慮癥,也是在那時(shí)她第一次接觸到勞拉西泮。當(dāng)時(shí)她服用兩種藥物,一種是抗抑郁、抗焦慮藥文拉法辛,但起效較慢;另一種是勞拉西泮,起效快,可以用來緩解急性焦慮和抑郁。
勞拉西泮是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑,屬于鎮(zhèn)靜催眠藥,是一種苯二氮?類藥物。
1955 年,知名藥企羅氏公司的波蘭裔化學(xué)家萊奧·施特恩巴赫(Leo Sternbach)合成了氯氮卓,并于 1960 年投入市場,這就是世界上第一種 BZDs 。1963 年,第二種 BZDs 、中文譯名為「安定」的地西泮問世,很快暢銷全球。此后,奧沙西泮、替馬西泮、勞拉西泮、阿普唑侖、咪達(dá)唑侖等 BZDs 也相繼問世。
比之于第一代鎮(zhèn)靜催眠藥巴比妥類藥物,使用 BZDs 出現(xiàn)呼吸抑制的幾率更小,治療指數(shù)更高。憑借這一優(yōu)勢, BZDs 迅速取代巴比妥類藥物的地位風(fēng)靡全球。如今它們也被視作抗焦慮藥、催眠藥、抗驚厥藥和肌肉松弛藥,其作用機(jī)理是通過增強(qiáng) γ-氨基丁酸對(duì) GABA-A 受體的作用,從而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
自問世以來, BZDs 的處方量就呈增長態(tài)勢。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,至 1977 年,BZDs 已成為全球處方量最多的藥物。
今年,由國內(nèi)多位精神科專家聯(lián)合撰寫的《鎮(zhèn)靜催眠藥合理使用專家意見》指出,根據(jù)美國研究數(shù)據(jù),2008 年, 5.2% 的美國成年人使用過 BZDs,到了 2013 年, 這6 年間使用總量上升了 200%;我國臺(tái)灣地區(qū)的數(shù)據(jù)顯示,2000 年到 2010 年,BZDs 的處方量增長了 238%,占總處方的 53%。
時(shí)至今日,盡管已有某些與 BZDs 治療效應(yīng)相似的藥物,如非 BZDs 催眠藥,新一代的抗抑郁、抗焦慮藥物等。但 BZDs 以其起效快、療效肯定、相對(duì)安全等優(yōu)勢,仍在臨床各科廣泛應(yīng)用,地位不可替代。
國內(nèi)的 BZDs 使用情況尚缺乏權(quán)威的流調(diào)數(shù)據(jù)。上海精神衛(wèi)生中心、中南大學(xué)湘雅二院的專家曾在上海、長沙、成都、武漢的精神??漆t(yī)院展開調(diào)查,結(jié)果顯示近一半的門診患者處方過至少 1 次鎮(zhèn)靜催眠藥。
而 25 歲的魯?shù)?,只?BZDs 龐大使用者群體中的一員。
致癮
巨大的處方量背后,是經(jīng)常被醫(yī)生、患者忽視的 BZDs 成癮風(fēng)險(xiǎn)——這也讓 BZDs 的臨床使用,在過去幾十年處于爭議之中。
前述《鎮(zhèn)靜催眠藥合理使用專家意見》指出,多個(gè)版本的抑郁癥治療指南雖然認(rèn)為聯(lián)用包括 BZDs 在內(nèi)的鎮(zhèn)靜催眠藥,能改善抑郁癥狀,緩解抗抑郁藥不良反應(yīng),但由于 BZDs 有成癮性,因此不推薦長期使用。
近年來,不少研究報(bào)道了 BZDs 的成癮性和依賴性,長期治療可能出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜、認(rèn)知損害、意識(shí)障礙、心血管異常等副作用。因此,多數(shù)相關(guān)指南、專家共識(shí)推薦 BZDs 使用時(shí)間是:2 到 4 周內(nèi)短期使用。
然而,「偶爾治愈」接觸多位 BZDs 使用者、精神??漆t(yī)生發(fā)現(xiàn),超過這一推薦使用時(shí)間,長期服用 BZDs 的患者為數(shù)眾多,其中不乏數(shù)年、數(shù)十年服用的患者,這增加了 BZDs 依賴的風(fēng)險(xiǎn)。
2017 年開始接觸勞拉西泮后,魯?shù)ぁ赋粤司屯2幌聛怼?。隨著服用次數(shù)增加,她感覺對(duì)藥的耐受性在增強(qiáng),需要不斷加量才能達(dá)到原先的藥效。于是她每天吃勞拉西泮的劑量,從 0.5 mg 加到 1 mg 、 2 mg、3 mg、4 mg……這還不包括失眠、焦慮發(fā)作時(shí)的緊急用藥。
魯?shù)し玫膭诶縻?圖源:受訪者供圖
2020 年,感覺不能再這樣持續(xù)下去的她,到上海一家精神??漆t(yī)院的成癮醫(yī)學(xué)科尋求幫助,最終被確診為 BZDs 依賴。
回憶最開始吃勞拉西泮時(shí),魯?shù)ふf,主治醫(yī)生沒有提醒她長期服用有成癮風(fēng)險(xiǎn)。后來她幾次到醫(yī)院復(fù)診拿藥,也換過幾個(gè)醫(yī)生,但多數(shù)醫(yī)生都讓她繼續(xù)吃,只有其中兩個(gè)醫(yī)生提到成癮問題?!肝矣浀靡粋€(gè)男醫(yī)生聽說我勞拉吃了一年多,眉頭一皺,告訴我,『年紀(jì)輕輕的,要是以后藥物依賴了該怎么辦?』」
多位服用 BZDs 的患者告訴「偶爾治愈」,醫(yī)生開藥時(shí),并沒有提示成癮風(fēng)險(xiǎn),且不同醫(yī)生對(duì) BZDs 的成癮性有不同觀點(diǎn),患者因此感到迷惑,不知道是否應(yīng)該戒斷。
北京回龍觀醫(yī)院酒藥依賴科副主任醫(yī)師楊可冰認(rèn)為,臨床中,綜合醫(yī)院的醫(yī)生乃至精神科醫(yī)生之所以沒有充分提示 BZDs 的成癮性,一方面是醫(yī)生對(duì)此缺乏了解、疏于關(guān)注,另一方面,則是由于精神科醫(yī)療資源有限,門診病人數(shù)量多,時(shí)間緊,醫(yī)生優(yōu)先考慮治療,沒有足夠的時(shí)間、精力去做這件事。
「舉個(gè)例子,BZDs 有個(gè)特點(diǎn)——不能和酒精合用,否則會(huì)加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制,嚴(yán)重的可能導(dǎo)致昏迷,威脅生命安全?!箺羁杀f,「但除非是酒藥依賴專業(yè)的醫(yī)生,否則,其他醫(yī)生很少會(huì)提醒患者注意。在門診我們遇到過不少患者,他們喝酒后不過癮,吃 BZDs,由此導(dǎo)致意識(shí)嚴(yán)重喪失,嘔吐、溺死、嗆死的都有?!?/p>
深圳市康寧醫(yī)院成癮醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師楊梅告訴「偶爾治愈」,目前,醫(yī)學(xué)界對(duì) BZDs 的成癮性有不同看法。一類醫(yī)生認(rèn)為可以長期使用,忽略了成癮風(fēng)險(xiǎn);另一類醫(yī)生擔(dān)心其成癮性,用藥十分謹(jǐn)慎,但也可能會(huì)導(dǎo)致患者未得到合理治療。
「被濫用或依賴的問題越來越引起關(guān)注,但也不能因?yàn)樯贁?shù)人出現(xiàn)了濫用、依賴的問題,而讓大多數(shù)需要使用此類藥物的患者的可及性受到影響?!股鲜觥舵?zhèn)靜催眠藥合理使用專家意見》中,專家們?nèi)绱藢懙?,「過分嚴(yán)格的管控可能導(dǎo)致患者或醫(yī)師懼怕使用鎮(zhèn)靜催眠藥,從而造成醫(yī)療不充分?!?/p>
但在楊梅看來,目前存在的問題是,醫(yī)生對(duì) BZDs 的成癮性普遍認(rèn)識(shí)不足。
「如果醫(yī)生自己都認(rèn)識(shí)不夠,又怎么可能去提示患者?」楊梅說,「BZDs 的研究發(fā)展到今天,醫(yī)生的成癮風(fēng)險(xiǎn)提示尚未做到位,這會(huì)是一種臨床診療不規(guī)范。醫(yī)生應(yīng)該盡可能客觀地向患者傳達(dá)科學(xué)信息,至于吃還是不吃,患者有選擇權(quán)?!?/p>
失控
BZDs 成癮后,患者的工作、生活隨之被打亂。
國內(nèi)多位精神衛(wèi)生專家聯(lián)合撰寫的《苯二氮?類藥物合理應(yīng)用與成癮預(yù)防》認(rèn)為,BZDs 依賴的臨床表現(xiàn),主要為耐受性、軀體依賴及精神依賴,其核心癥狀是強(qiáng)迫性用藥,難以控制使用時(shí)間與劑量。患者反復(fù)戒斷但難成功,停止使用藥物時(shí)出現(xiàn)戒斷癥狀,并導(dǎo)致一系列軀體及心理損害,影響了正常的生活、工作。
魯?shù)ぞ驮羞^這些臨床表現(xiàn)。她告訴「偶爾治愈」,在自我感覺最上癮的階段,她無心工作,裸辭在家,待在出租屋中不和別人交流。但失去工作就越焦慮,越焦慮就越想吃藥,「陷入死循環(huán)」。而且,每次藥快吃完但還沒到拿藥的日期時(shí),她就會(huì)感到焦慮,甚至要讓相識(shí)的病友寄藥。
34 歲的林平在北京一家外企工作,也曾是一位 BZDs 依賴患者。
2015 年,林平在外出旅游,因?yàn)榕d奮睡不著覺,吃了家人的阿普唑侖。此后,吃阿普唑侖的藥量逐漸增大,服藥頻率變高,他懷疑自己后來出現(xiàn)的焦慮、驚恐發(fā)作癥狀,都與服用阿普唑侖有關(guān)。為此他曾嘗試停藥,癥狀卻進(jìn)一步加重。
2019 年端午節(jié),林平到北京安定醫(yī)院成癮醫(yī)學(xué)科就診,住院接受治療?!覆荒艹鲩T,每天在床上度過,幾乎喪失了所有的生活能力」,回憶起戒斷阿普唑侖的場景,林平記憶猶新。對(duì) BZDs 的依賴,已然影響到他的社會(huì)功能。
26 歲的張娟,則是 2019 年夏天開始服用 BZDs 。彼時(shí)她的抑郁癥加重,開始自傷,醫(yī)生調(diào)整治療方案后,給她開了勞拉西泮?!敢婚_始我只吃一片,但等我第二次、第三次情緒激動(dòng)的時(shí)候,吃一片已經(jīng)很難鎮(zhèn)定下來。」張娟說道,「情緒激動(dòng)時(shí)等不到藥效出現(xiàn),我就會(huì)很著急地再吃一顆?!?/p>
在服用勞拉西泮長達(dá)兩年多的時(shí)間里,這種藥被她視作救命稻草?!盖榫w上來時(shí),不需要想太多,吃藥就是最快的解決辦法?!顾f,「我對(duì)它有心理上的依賴。哪怕現(xiàn)在我已經(jīng)不吃勞拉西泮了,身上也必須帶著,不然會(huì)覺得很不安?!?/p>
張娟的就診病例顯示,醫(yī)生開出勞拉西泮并提醒防止藥物依賴。 圖源:受訪者供圖
北京回龍觀醫(yī)院酒藥依賴門診副主任醫(yī)師楊可冰說,臨床中,他遇到的 BZDs 成癮患者以輕癥居多,重癥的需要住院,「重癥患者比較少,我們病房一年收治藥物依賴的患者在 15 到 20 個(gè)」。
事實(shí)上,從事成癮醫(yī)學(xué)治療的專業(yè)醫(yī)師在國內(nèi)仍較為匱乏。
2017年發(fā)表的《我國成癮醫(yī)學(xué)的現(xiàn)狀和展望》提及,據(jù)中國藥物濫用防治協(xié)會(huì)調(diào)查,2016年,國內(nèi)從事成癮相關(guān)臨床工作的精神科醫(yī)師約 500 名。一個(gè)現(xiàn)實(shí)情況是,國內(nèi)許多地級(jí)市尚無精神??漆t(yī)院,更不用說建設(shè)成癮治療科室。
楊可冰認(rèn)為,成癮醫(yī)學(xué)醫(yī)療資源有限,公眾對(duì)此認(rèn)識(shí)不足,許多輕度的 BZDs 依賴患者要么在綜合醫(yī)院找原先的主治醫(yī)生處理,要么分流到心理科,由心理科醫(yī)生治療。有的還會(huì)嘗試用土辦法,比如吃保健品來戒斷。
「這些 BZDs 依賴的患者,戒斷時(shí)首選通常不是精神科??漆t(yī)院,很多醫(yī)生轉(zhuǎn)診意識(shí)也不強(qiáng)?!箺羁杀f道,「到成癮醫(yī)學(xué)科就診的患者比較少。但其實(shí) BZDs 依賴,應(yīng)該由成癮醫(yī)學(xué)專業(yè)的醫(yī)生處理。」
戒斷
一個(gè)必須回答的問題是,怎樣才算是 BZDs 依賴?
在楊可冰看來,和一些新型的鎮(zhèn)靜催眠藥——如扎來普隆、佐匹克隆相比,BZDs 成癮性較強(qiáng),但其依賴的診斷也具有一定標(biāo)準(zhǔn)?!覆恢皇强窗Y狀,還要看癥狀持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度?!?/p>
深圳市康寧醫(yī)院成癮醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師楊梅認(rèn)為,目前在精神臨床領(lǐng)域,最常用的診斷系統(tǒng)是 ICD-10,其全稱為「國際疾病診斷分類」。藥物依賴屬于物質(zhì)依賴,其診斷需要符合 ICD-10 中 6 條條目的至少 3 條(過去一年中)?!笍陌Y狀學(xué)上講,就是有 6 個(gè)癥狀學(xué)標(biāo)準(zhǔn),需要符合其中 3 個(gè)?!?/p>
此外,科研中經(jīng)常被使用的 DSM-5 系統(tǒng),也可以作為診斷工具。如果 11 條癥狀標(biāo)準(zhǔn)中有 2 條符合(過去一年中),則判定為物質(zhì)使用障礙,也可以考慮診斷為藥物依賴的情況。
「依賴的診斷要求有一個(gè)基本特征——強(qiáng)迫性。換句話說,患者會(huì)大量、反復(fù)地使用這種物質(zhì),明知道不能這么做,但還是控制不住。」楊梅說,「此外患者還會(huì)伴隨對(duì)這種物質(zhì)的渴求,會(huì)想盡辦法去找、去買,大多數(shù)人還會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀?!?/p>
楊可冰所在的酒藥依賴門診病房,曾收治過一位阿拉伯裔的美國人。患者是北京一家幼兒外教機(jī)構(gòu)的高管,一開始因?yàn)槭叱陨湘?zhèn)靜催眠藥,后來服藥劑量越來越大,符合診斷藥物依賴的所有典型癥狀——耐受性不斷增加,對(duì)藥物的渴求,不服用就感到煩躁。吃起藥來則不分時(shí)間、場合,只為追求短暫睡眠帶來的滿足感與獲得感。
「他最嚴(yán)重時(shí),一天能吃 40 多片鎮(zhèn)靜催眠藥,量非常大?!箺羁杀f,「他也意識(shí)到這個(gè)問題,就自己嘗試戒斷,沒想到出現(xiàn)了幻視、幻聽等精神病性癥狀,而且變得易怒、易激惹?!?/p>
楊可冰還曾治療過一位男性患者。
這位患者因?yàn)槭叱赃^很多種 BZDs,包括氯硝西泮、地西泮、勞拉西泮等。后來他沒有再去看醫(yī)生,而是通過各種途徑獲取 BZDs。那是 2016 年,電子處方尚未普及,醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間處方信息聯(lián)網(wǎng)尚不完善,這位患者就在不同的醫(yī)院開氯硝西泮,大量囤積,「最多時(shí)一天要吃 40 多片,不吃就沒法正常工作」。
11 月 15 日,北京回龍觀醫(yī)院酒藥依賴診室門口。此類成癮醫(yī)學(xué)門診在全國數(shù)量較少。 圖源:偶爾治愈
楊可冰告訴「偶爾治愈」,BZDs 成癮患者可能出現(xiàn)肝臟損害、認(rèn)識(shí)功能損害,加重得癡呆的風(fēng)險(xiǎn),并且因?yàn)槌砂a無法正常生活、工作。
對(duì)于 BZDs 依賴患者,通常的治療方案是藥物替代、物理治療、心理調(diào)適同時(shí)進(jìn)行。舉例而言,如果患者是吃中長效的 BZDs 成癮,比如地西泮,那么醫(yī)生就會(huì)用勞拉西泮、奧沙西泮、阿普唑侖等短效藥做替代。
剛開始做替代治療時(shí),沖擊量會(huì)比較大,此后再先快后慢地將替代藥物減下來,做維持治療。后期康復(fù)一段時(shí)間,替代藥物、用以維持治療的心境穩(wěn)定劑也可以停用。
「這是一套專業(yè)的處理辦法。其他治療手段,還有健康教育、認(rèn)知行為治療、動(dòng)機(jī)訪談等?!箺羁杀f道,「此外我們還會(huì)做一些物理治療,比如腦循環(huán)、經(jīng)顱磁刺激,改善患者腦功能,讓患者盡快從成癮狀態(tài)中解脫出來?!?/p>
分寸
絕大多數(shù) BZDs 在我國屬于第二類精神藥品,其使用、銷售受到嚴(yán)格監(jiān)管。然而成癮者卻基本有過「有害性使用」的經(jīng)歷。這種藥物濫用現(xiàn)象,也是藥物成癮的癥結(jié)之一。
魯?shù)さ谝淮芜^量服用勞拉西泮是在 2018 年冬天。那時(shí)候,她的抑郁癥、焦慮癥病情反復(fù)。12 月的一天晚上,她和男朋友吵完架,「想自殺」,拿起勞拉西泮「一片接著一片吃」,大概吃了 10 片。第二天醒來她覺得后怕:「這種吃藥方式肯定沒有遵醫(yī)囑,屬于濫用。但有時(shí)候情緒一上來,做什么自己控制不了?!?/p>
張娟也有過相似經(jīng)歷。她回憶,2020 年 11月的一天,她在工作中和上司發(fā)生沖突,情緒幾近崩潰,「突然很想痛哭,但又不想表現(xiàn)出來」。為此她趕忙吃一片勞拉西泮,等了 10 到 15 分鐘,沒見藥效,就控制不住開始加量,「一直吃到那種情緒激動(dòng)的感覺消失為止」。
「之后那天下午發(fā)生的事情,我全部不記得了。」張娟說。
前述《苯二氮?類藥物的合理應(yīng)用及成癮預(yù)防》指出,所謂「有害性使用」,是指過去 12 個(gè)月或至少 1 個(gè)月的非醫(yī)療目的使用 BZDs,或是超出醫(yī)師處方藥物的劑量及頻率,或是通過非醫(yī)學(xué)途徑獲得藥物,導(dǎo)致臨床上軀體或精神健康顯著損害,比如急性中毒、影響日常生活與工作等。21 歲的大學(xué)生張夏,就曾因?yàn)橐淮涡源罅糠?BZDs,被送到醫(yī)院「洗胃」。
此外有研究顯示,長期使用 BZDs 對(duì)患者認(rèn)知功能存在負(fù)面影響,且這種認(rèn)知損害在停藥后,并不能恢復(fù)到原來的水平。
楊梅告訴「偶爾治愈」,他們科室每年都會(huì)收治一些因?yàn)E用 BZDs 導(dǎo)致依賴的患者,包括有吸毒史、大量使用 BZDs 來找到欣快感的人,還有為了戒酒大量吃 BZDs 的人。
在國外,BZDs 的濫用亦是一個(gè)重要的社會(huì)問題。
美國藥物濫用研究所 2018 年發(fā)表的一篇文章稱,46.3% 的人報(bào)告說最近濫用 BZDs 的動(dòng)機(jī)是放松或緩解緊張,其次是幫助睡眠 。還有 11.8% 的人報(bào)告說,使用它們是用來「引起興奮」或是因?yàn)椤干习a」。
「2015~2016 年期間,超過三千萬美國人使用過 BZDs,其中 17% 的人可能存在『誤用』(misuse),包括在沒有獲得處方時(shí)使用,或是使用劑量、頻度超過了處方的建議?!拱l(fā)表于《中國藥物濫用防治雜志》的一篇論文曾這樣引述。
2021 年 8 月,美國哥倫比亞廣播公司(CBS)報(bào)道了美國年輕人對(duì)苯二氮?類藥物的上癮問題。 圖源:CBS News
去年,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)專員斯特芬·哈恩(Stephen Hahn)曾表示,「雖然 BZDs 有很多治療益處,但它們也經(jīng)常被濫用、誤用,通常與阿片類止痛藥、酒精和非法藥物一起使用。我們正在采取措施,并要求新的標(biāo)簽信息可幫助患者更好地了解這一情況?!?/p>
FDA 因此在 2020 年 9 月宣布,BZDs 的廠商需要更新 FDA 最突出的安全黑框警告,明確表示 BZDs 的濫用、誤用、成癮風(fēng)險(xiǎn),從而提高其使用安全性。
楊梅對(duì)「偶爾治愈」表示, BZDs 在治療嚴(yán)重失眠等癥狀時(shí)有良好效果,在治療方案不多的情況下,「很難找到替代 BZDs 的藥物」,因此其得到廣泛應(yīng)用有合理性。不過在她看來,成癮醫(yī)學(xué)科醫(yī)生的責(zé)任,是盡力減少 BZDs的長期使用,向患者、公眾普及其成癮潛力和危害,防范于未然。
「苯二氮?類藥物既是良藥也是『毒品』,」楊梅認(rèn)為,沒必要把 BZDs 視作洪水猛獸,因噎廢食耽誤治療,但必須注意到它的成癮性,「使用它要把握好分寸。因?yàn)閺哪撤N意義上講,越是好的東西就越可能是壞的東西?!?/p>
(為保護(hù)個(gè)人隱私,文中患者皆為化名)
本文由北京大學(xué)藥理學(xué)博士研究生、執(zhí)業(yè)醫(yī)師 李陽陽 審核
撰文:潘聞博 張瀚允
監(jiān)制:李晨