在非小細(xì)胞肺癌的靶向治療中，ALK 基因一直處于比較重要的地位，《NCCN 非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》和《CSCO 原發(fā)性肺癌診療指南》都推薦含腺癌成分的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者常規(guī)進(jìn)行 ALK 基因檢測。
ALK 抑制劑：三國鼎立局面確立
攜帶 ALK 基因融合的 NSCLC 患者可以從 ALK 抑制劑中獲益，克唑替尼（Crizotinib）自 2011 年在美國上市后，一直居于 ALK 基因融合陽性 NSCLC 一線治療的霸主地位。二代 ALK 抑制劑色瑞替尼（Ceritinib）和 Alectinib 終于在 2017 年相繼成功突圍 ALK 陽性 NSCLC 一線治療的領(lǐng)地，徹底改變了當(dāng)前 ALK 陽性 NSCLC 的治療格局，也帶給我們新的思考。
科羅拉多大學(xué)胸科腫瘤科主任 David Ross Camidge 博士評論色瑞替尼的獲批時表示，「色瑞替尼的獲批標(biāo)志著二代藥物進(jìn)入一線治療的新戰(zhàn)爭打響了，這背后的邏輯可能是不必等到腫瘤進(jìn)展到中樞神經(jīng)系統(tǒng)抵抗或者進(jìn)展，現(xiàn)在我們正在嘗試盡早使用第二代 ALK 抑制劑」。
在 6 月 22 日更新的 《NCCN 非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》（2017.V7）版本中，正式確立 Alectinib 為 ALK 陽性的 NSCLC 患者一線治療的地位（1 級推薦），而且推薦順序居然排在了克唑替尼、色瑞替尼之前。
如今出現(xiàn)三國鼎立的局面，誰將更勝一籌？我們且來回顧一下歷史重要事件。
Alectinib：后來者居上
克唑替尼分別于 2011 年、2013 年通過 FDA 和 CFDA 批準(zhǔn)，用于 ALK 基因融合陽性晚期 NSCLC 患者的治療。PROFILE1014 研究共納入 343 例 ALK 陽性的 NSCLC 患者，其中分別接受克唑替尼治療和一線化療（順鉑/卡鉑聯(lián)合培美曲塞）。相比于一線化療組，克唑替尼組同樣顯示了較長的無進(jìn)展生存期 PFS（10.9 個月對比 7.0 個月）和較高的藥物緩解率（RR）（74% 對比 45%）。
色瑞替尼于 2014 年被 FDA 批準(zhǔn)，用于既往接受克唑替尼后病情進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿?ALK 陽性晚期 NSCLC 患者的治療。2017 年 5 月底，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)色瑞替尼用于 ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者的一線治療。FDA 的快速審批是基于 Ⅲ 期 ASCEND-4 臨床研究的結(jié)果，該研究表明未接受過其他治療的病人接受色瑞替尼治療后的中位 PFS 為 16.6 個月，而接受化療的病人的中位 PFS 僅為 8.1 個月。色瑞替尼組的藥物緩解率為 73%，高于化療組的 27%?！禢CCN 非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》（2017.V5) 開始推薦色瑞替尼作為 ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者的一線治療（證據(jù)等級 1）。
Alectinib 首先于 2014 年在日本上市，用于 ALK 陽性的的晚期 NSCLC 患者的治療。在 2015 年年底，Alectinib 被 FDA 批準(zhǔn)用于既往接受克唑替尼后病情進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿?ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者的治療。在 2017 年 ASCO 會議上，Alectinib 閃耀登場，大放光彩，與克唑替尼一線治療的頭對頭的比較研究中，全面碾壓了克唑替尼?！禢CCN 非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》（2017.V7）版本，正式確立 Alectinib 為 ALK 陽性的 NSCLC 患者一線治療的地位（證據(jù)等級 1），后來者居上。
ALEX 研究：Alectinib 療效出色
ALEX 臨床研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)，納入了 303 例未經(jīng)治療的 ALK 陽性的 NSCLC 患者，其中包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)無癥狀進(jìn)展的患者，隨機(jī)分到克唑替尼組（250 mg/Bid）和 Alectinib 組（600 mg/Bid）進(jìn)行治療。在經(jīng)過 17.6 個月（克唑替尼）和 18.6 個月（Alectinib）的中位隨訪時間后，Alectinib 組 12 個月時的 PFS 的比例高達(dá) 68.4%，而克唑替尼組的 PFS 的比例只有 48.7%。并且在 24 個月的時候，Alectinib 組的 PFS 的比例仍保持在 60% 左右，而克唑替尼組就僅有 20% 左右。
目前，Alectinib 組的中位 PFS 仍未達(dá)到。在此次試驗(yàn)中，Alectinib 在 NSCLC 伴中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移的患者中，同樣表現(xiàn)相當(dāng)出彩。12 個月時，Alectinib 組的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展累積發(fā)生率僅為 9.4%，而克唑替尼組則為 41.4%。對于非小細(xì)胞肺癌伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的患者，Alectinib 無論在一線或者二線治療中都有出色的療效。
此外，Alectinib 組的總生存期也優(yōu)于克唑替尼組。Alectinib 組的藥物緩解率為 82.9%，也高于克唑替尼組的 75.5%。安全性方面，3～5 級不良反應(yīng)在 Alectinib 組為 41%，低于克唑替尼組的 50%。
一、二、三代 ALK 抑制劑現(xiàn)狀
盡管大多數(shù)患者最初受益于克唑替尼，但腫瘤通常在治療后 1 年內(nèi)再次進(jìn)展。目前較為明確的耐藥機(jī)制主要分為 2 大類：一是 ALK 本身的變化，ALK 基因擴(kuò)增或者 ALK 激酶結(jié)構(gòu)域的繼發(fā)耐藥位點(diǎn)；二是旁路途徑的激活，包括其他受體酪氨酸激酶的通路或細(xì)胞下游的信號通路。
此外血腦屏障的存在是不是克唑替尼的原發(fā)性耐藥機(jī)制一直備受關(guān)注，約有 50% 的患者在接受克唑替尼治療期間會發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展。二代或者三代 ALK 抑制一直在這些方面進(jìn)行升級和改善。
表 1 不同 ALK 抑制劑一線治療療效對比
這些在研的 ALK 抑制劑中，也有諸多后起之秀。Lorlatinib 是一個第三代 ALK/ ROS1 抑制劑，低于納摩爾的劑量就能有效抑制 EML4-ALK 基因重排，其獨(dú)特的大環(huán)結(jié)構(gòu)也使其有更好的血腦屏障穿透能力，目前也是唯一一個能克服 ALK-G1202R 耐藥位點(diǎn)的 ALK 抑制劑。Lorlatinib 于 2017 年 4 月獲 FDA 突破性療法認(rèn)法，用于 ALK 陽性的 NSCLC 患者的二線治療。目前也有和克唑替尼比較用于 ALK 陽性一線治療轉(zhuǎn)移 NSCLC 患者的臨床試驗(yàn)（NCT03052608）。
表 2 ALK 多靶點(diǎn)抑制劑列表
我們期待著新一代的 ALK 抑制劑可以為患者帶來更好的治療效果，也感謝藥物開發(fā)者的智慧為生命帶來新的希望。
參考文獻(xiàn)
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2. Soria JC, Tan DS, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017;389(10072):917-929.
3. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017.
4. Toyokawa G, Seto T. Updated Evidence on the Mechanisms of Resistance to ALK Inhibitors and Strategies to Overcome Such Resistance: Clinical and Preclinical Data. Oncol Res Treat. 2015;38(6):291-298.
5. FDA Expands Approval of Ceritinib for ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer.NIH. June 27, 2017.
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