妊娠期甲狀腺疾病是近10年來內(nèi)分泌學(xué)界和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)界研究的熱點領(lǐng)域之一。其起因是20世紀(jì)80年代末期荷蘭學(xué)者Vulsma等[1]首次發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素合成障礙和無甲狀腺新生兒的臍帶血中存在甲狀腺激素，從而推翻了母體甲狀腺激素不能通過胎盤的傳統(tǒng)觀點。西班牙學(xué)者Escobar系統(tǒng)地證實了妊娠1～20周母體甲狀腺激素在胎兒腦發(fā)育期的重要作用，進而引發(fā)了多個學(xué)科對母體甲狀腺激素與胎兒腦發(fā)育關(guān)系的強烈興趣。特別是美國學(xué)者Haddow等[2]于20世紀(jì)90年代末期關(guān)于母體亞臨床甲狀腺激素缺乏與后代神經(jīng)智力發(fā)育的臨床研究結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，使這個領(lǐng)域的研究迅速成為多個學(xué)科矚目的熱點。
進入21世紀(jì)，妊娠與甲狀腺疾病方面的研究急劇增加，10余個大樣本的臨床試驗陸續(xù)發(fā)表，內(nèi)分泌學(xué)、圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)、神經(jīng)學(xué)、兒科學(xué)、營養(yǎng)學(xué)、地方病學(xué)等多個學(xué)科參與了這個領(lǐng)域的研究。2007年，美國內(nèi)分泌學(xué)會(TES)聯(lián)合4個國際甲狀腺學(xué)會和美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(AACE)頒布了《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺功能異常的處理：內(nèi)分泌學(xué)會臨床實踐指南》[3]。美國甲狀腺學(xué)會(ATA)在2011年獨立頒布了《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和處理：美國甲狀腺學(xué)會指南》[4]。
我國學(xué)者積極參與妊娠與甲狀腺疾病的研究，在妊娠期甲狀腺疾病篩查、妊娠期特異甲狀腺指標(biāo)參考值、甲狀腺疾病與妊娠并發(fā)癥、母體亞臨床甲狀腺激素缺乏、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性與后代神經(jīng)智力發(fā)育等方面都開展了廣泛的研究，獲得了我國自己的寶貴資料。
為滿足臨床和婦幼保健工作的需要，中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會和中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會決定聯(lián)合編撰中國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》。但因國內(nèi)研究資料有限，特別是缺乏大樣本隨機對照試驗(RCT)的研究證據(jù)，本指南以ATA最近頒布的2011年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和處理：美國甲狀腺學(xué)會指南》為藍本，遵循'立足國情，循證為本，求新求實，資源共享'的原則，加入我國學(xué)者的研究內(nèi)容，結(jié)合我國臨床工作和婦幼保健工作的實際情況編撰。故本指南推薦的許多觀點只是初步認識，需更多、更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。根據(jù)國際權(quán)威學(xué)術(shù)組織對指南的更新，將不定期修訂本指南，使之南保持其先進性和實用性。
本指南采取推薦條款和問題條款并進的模式。推薦條款是對目前學(xué)術(shù)界已經(jīng)公認或者接近公認的意見總結(jié)，并給出推薦強度；問題條款是對推薦條款的解釋和闡述。本指南推薦的條款根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的強度分為5級(表1，表2)。
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表1 推薦分級 |
推薦分級
| 強度分級 | 推薦強度涵義 |
|---|---|
| A | 強力推薦。證據(jù)肯定，能夠改善健康結(jié)局，利大于弊 |
| B | 推薦。有很好證據(jù)，能夠改善健康結(jié)局，利大于弊 |
| C | 不作推薦或者不作為常規(guī)推薦。有證據(jù)能夠改善健康結(jié)局，但是利弊接近均等 |
| D | 反對推薦。因為證據(jù)不夠有力或者對于健康結(jié)局弊大于利 |
| I | 缺乏證據(jù)，或者證據(jù)質(zhì)量差，或者證據(jù)自相矛盾，無法確定對健康結(jié)局的利弊 |
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表2 推薦條款 |
推薦條款
| 推 薦 內(nèi) 容 | 推薦級別 | |
|---|---|---|
| 一、妊娠期甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)參考值 | ||
| 1-1 診斷妊娠期甲狀腺功能異常，本單位或者本地區(qū)需要建立妊娠早、中、晚期特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值 | A | |
| 1-2 血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值制定方法采取美國臨床生化研究院(NACB)推薦的方法。參考值范圍是2.5th～97.5th | A | |
| 二、臨床甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減) | ||
| 2-1 妊娠期臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH>妊娠期參考值上限(97.5th)，血清FT4<>th) | A | |
| 2-2 如果血清TSH>10 mIU/L，無論FT4是否降低，按照臨床甲減處理 | B | |
| 2-3 妊娠期臨床甲減損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育，增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體重兒、死胎和妊娠期高血壓疾病等風(fēng)險，必須給予治療 | A | |
| 2-4 血清TSH治療目標(biāo)是：妊娠早期0.1～2.5 mIU/L，妊娠中期0.2～3.0 mIU/L，妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L。一旦確定臨床甲減，立即開始治療，盡早達到上述治療目標(biāo) | A | |
| 2-5 妊娠期臨床甲減選擇左旋甲狀腺素(L-T4)治療。不給予三碘甲狀腺原氨酸(T3)或者干甲狀腺片治療 | A | |
| 2-6 已患臨床甲減婦女計劃妊娠，需要將血清TSH控制到<2.5> | B | |
| 2-7 臨床甲減婦女妊娠后L-T4替代劑量需要增加25%～30%，根據(jù)血清TSH妊娠早期0.1～2.5 mIU/L，妊娠中期0.2～3.0 mIU/L，妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L的治療目標(biāo)及時調(diào)整劑量 | B | |
| 2-8 臨床甲減婦女妊娠1～20周甲狀腺功能的監(jiān)測頻度是每4周1次，妊娠26～32周至少應(yīng)檢測1次血清甲狀腺功能指標(biāo) | B | |
| 2-9 臨床甲減孕婦產(chǎn)后L-T4劑量應(yīng)降至孕前水平，并需要在產(chǎn)后6周復(fù)查血清TSH水平，調(diào)整L-T4劑量 | B | |
| 三、亞臨床甲減 | ||
| 3-1 妊娠期亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清TSH>妊娠期特異參考值的上限(97.5th)，血清FT4在參考值范圍之內(nèi)(2.5th～97.5th) | A | |
| 推 薦 內(nèi) 容 | 推薦級別 | |
|---|---|---|
| 3-2 妊娠期婦女亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的風(fēng)險。但是由于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不足，對于甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陰性的亞臨床甲減妊娠婦女，本指南既不予反對，也不予推薦L-T4治療 | I | |
| 3-3 對于TPOAb陽性的亞臨床甲減妊娠婦女，推薦給予L-T4治療 | B | |
| 3-4 妊娠期亞臨床甲減的治療方法、治療目標(biāo)和監(jiān)測頻度與臨床甲減相同?？梢愿鶕?jù)TSH升高程度，給予不同劑量L-T4治療 | B | |
| 四、低甲狀腺素血癥(hypothyroxinemia) | ||
| 4-1 血清FT4水平低于妊娠期特異參考值的第10或者5百分位點，血清TSH正常(妊娠期特異參考值的2.5th～97.5th)，可以診斷為低甲狀腺素血癥。單純性低甲狀腺素血癥(isolated hypothyroidism)是指甲狀腺自身抗體陰性的低甲狀腺素血癥 | B | |
| 4-2 單純性低甲狀腺素血癥增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的證據(jù)不足，所以不常規(guī)推薦L-T4治療 | C | |
| 五、甲狀腺自身抗體陽性(positive thyroid autoantibodies) | ||
| 5-1 甲狀腺自身抗體陽性的診斷標(biāo)準(zhǔn)是TPOAb的滴度超過試劑盒提供的參考值上限。單純甲狀腺自身抗體陽性是指不伴有血清TSH升高和FT4降低者，也稱為甲狀腺功能正常的甲狀腺自身抗體陽性 | A | |
| 5-2 甲狀腺功能正常的甲狀腺自身抗體陽性婦女妊娠期間需要定期監(jiān)測血清TSH。妊娠前半期，血清TSH應(yīng)該每4～6周檢測1次，在妊娠26～32周應(yīng)至少檢測1次。如果發(fā)現(xiàn)TSH超過了妊娠特異的參考值范圍，應(yīng)該給予L-T4治療 | B | |
| 5-3 甲狀腺自身抗體陽性增加流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險，但是干預(yù)治療的隨機對照試驗(RCT)研究甚少，所以不推薦也不反對給予干預(yù)治療 | I | |
| 六、產(chǎn)后甲狀腺炎(PPT) | ||
| 6-1 PPT在產(chǎn)后1年內(nèi)發(fā)病，持續(xù)6～12個月。典型病例臨床經(jīng)歷3期，即甲狀腺毒癥期、甲減期和恢復(fù)期。非典型病例可以僅表現(xiàn)為甲狀腺毒癥期或者甲減期。妊娠初期TPOAb陽性婦女，30%～50%發(fā)生PPT | A | |
| 6-2 PPT患者甲狀腺毒癥期不給予ATD治療。β受體阻斷劑(例如普萘洛爾)可以減輕癥狀。β受體阻斷劑盡量使用最小劑量，療程盡量縮短 | B | |
| 6-3 甲狀腺毒癥期之后，每1～2個月復(fù)查1次血清TSH，目的是及時發(fā)現(xiàn)甲減期 | B | |
| 6-4 甲減期給予L-T4治療，每4～8周復(fù)查1次血清TSH | B | |
| 6-5 甲減期持續(xù)治療6～12個月后，L-T4開始逐漸減量。如果此時患者正在哺乳，暫不減少L-T4的劑量 | C | |
| 6-6 20%以上的PPT患者發(fā)展為永久性甲減。需要在發(fā)病后8年內(nèi)每年檢查血清TSH，早期發(fā)現(xiàn)永久性甲減并給予治療 | A | |
| 6-7 使用L-T4不能預(yù)防TPOAb陽性的妊娠婦女產(chǎn)后發(fā)生PPT | D | |
| 七、妊娠期甲狀腺毒癥(thyrotoxicosis) | ||
| 7-1 妊娠早期血清TSH<0.1>4、TT3、TRAb和TPOAb，禁忌131碘攝取率和放射性核素掃描檢查。禁忌做131碘治療 | A | |
| 7-2 血清TSH<0.1>4>妊娠特異參考值上限，排除妊娠甲亢綜合征(SGH)后，甲狀腺功能亢進(簡稱甲亢)診斷可以成立 | A | |
| 7-3 SGH與胎盤分泌過量的hCG有關(guān)，治療以支持療法為主，糾正脫水和電解質(zhì)紊亂。不主張給予ATD治療 | A | |
| 7-4 已患甲亢的婦女最好在甲狀腺功能恢復(fù)正常后考慮妊娠。131碘治療的甲亢患者至少需要在碘治療結(jié)束6個月后妊娠 | A | |
| 7-5 控制妊娠期甲亢，妊娠早期優(yōu)先選擇丙基硫氧嘧啶(PTU)，甲巰咪唑(MMI)為二線選擇。妊娠中、晚期優(yōu)先選擇MMI | I | |
| 7-6 控制妊娠期甲亢，不推薦ATD與L-T4聯(lián)合用藥。因為這樣會增加ATD的治療劑量，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)甲減 | D | |
| 7-7 妊娠期間監(jiān)測甲亢的控制指標(biāo)首選血清FT4?？刂频哪繕?biāo)是使血清FT4接近或者輕度高于參考值的上限 | B | |
| 7-8 應(yīng)用ATD治療的婦女，F(xiàn)T4和TSH應(yīng)當(dāng)每2～6周監(jiān)測1次 | B | |
| 7-9 妊娠期間原則上不采取手術(shù)療法治療甲亢。如果確實需要，甲狀腺切除術(shù)選擇的最佳時機是妊娠中期的后半期 | A | |
| 7-10 如果患Graves病甲亢，或者既往有Graves病的病史，應(yīng)當(dāng)在妊娠20～24周測定血清TRAb。此時的TRAb滴度對評估妊娠結(jié)局有幫助 | B | |
| 7-11 對存在高滴度TRAb的孕婦，需要從妊娠中期開始監(jiān)測胎兒心率，超聲檢查胎兒的甲狀腺體積。對于具有甲亢高危因素的新生兒，應(yīng)密切監(jiān)測其甲狀腺功能 | I | |
| 7-12 哺乳期ATD應(yīng)當(dāng)在哺乳后服用，首選MMI，20～30 mg/d劑量是安全的。PTU作為二線藥物 | A | |
| 八、碘缺乏(iodine deficiency) | ||
| 8-1 根據(jù)WHO的最新推薦標(biāo)準(zhǔn)，計劃妊娠、妊娠期和哺乳期婦女每天要保證至少250 μg的碘攝入量 | A | |
| 8-2 為保證上述的碘攝入量，除了正常的飲食之外，每天需要額外補碘150 μg。補碘形式以碘化鉀為宜(或者含相同劑量碘化鉀的復(fù)合維生素)。食物形式的補碘(例如海產(chǎn)品)都不能達到這個劑量要求 | B | |
| 8-3 妊娠期間要避免使用含碘藥物和診斷試劑。每天攝碘>500～1100 μg有導(dǎo)致胎兒甲減的危險 | C | |
| 九、甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌(thyroid nodules and thyroid carcinoma) | ||
| 9-1 妊娠期間可以做甲狀腺細針穿刺檢查(FNA)。如果考慮甲狀腺結(jié)節(jié)良性的可能性大，F(xiàn)NA可以推延至產(chǎn)后進行 | A | |
| 9-2 妊娠期間禁忌甲狀腺核素掃描和治療 | A | |
| 9-3 因為妊娠期DTC的預(yù)后和非妊娠期相似，因此妊娠期DTC的手術(shù)可推遲至產(chǎn)后施行 | B | |
| 9-4 對暫不手術(shù)的DTC，每3個月復(fù)查1次甲狀腺B超，監(jiān)測腫瘤的增長速度。可以給予L-T4抑制治療，治療目標(biāo)是控制血清TSH在0.1～1.5 mIU/L | I | |
| 推 薦 內(nèi) 容 | 推薦級別 | |
|---|---|---|
| 9-5 如果DTC腫瘤在妊娠前半期持續(xù)增大，或者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，推薦手術(shù)治療 | B | |
| 9-6 DTC的手術(shù)時機應(yīng)當(dāng)選擇在妊娠中期。此時手術(shù)對母親和胎兒風(fēng)險減少 | B | |
| 9-7 FNA診斷為可疑甲狀腺惡性腫瘤，如果沒有腫瘤迅速增長或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不需要給予L-T4治療 | B | |
| 9-8 DTC患者妊娠后要維持既定的TSH抑制目標(biāo)。定期監(jiān)測血清TSH，每4周1次，直至妊娠20周 | B | |
| 9-9 DTC患者妊娠前行放射碘治療對妊娠結(jié)局和后代都沒有危險。妊娠時機應(yīng)當(dāng)選擇在放射碘治療結(jié)束6個月以后，此時L-T4的替代劑量已經(jīng)穩(wěn)定 | B | |
| 十、先天性甲狀腺功能減退癥(CH) | ||
| 10-1 新生兒CH篩查應(yīng)當(dāng)在出生后48 h～7 d進行，出生后48 h～4 d內(nèi)進行更好。足跟血TSH(濾紙干血斑標(biāo)本)切點值是10～20 mIU/L | A | |
| 10-2 篩查陽性者立即復(fù)查血清TSH、TT4。診斷標(biāo)準(zhǔn)由各實驗室根據(jù)本實驗室的參考值確定。血清TSH>9 mIU/L，F(xiàn)T4<7.7 pmol/l(0.6=""> | A | |
| 10-3 CH的治療應(yīng)當(dāng)在出生后2個月之內(nèi)開始，越早預(yù)后越好。治療目標(biāo)是維持血清TSH<5>4、FT4維持在參考值的50%上限水平 | A | |
| 十一、妊娠期甲狀腺疾病篩查 | ||
| 11-1 在高危妊娠人群中篩查，有30%～80%的甲亢、亞臨床甲亢或者甲減、亞臨床甲減漏診 | A | |
| 11-2 成本效益分析顯示，篩查整個妊娠人群優(yōu)于不篩查 | B | |
| 11-3 根據(jù)我國國情，本指南支持國內(nèi)有條件的醫(yī)院和婦幼保健部門對妊娠早期婦女開展甲狀腺疾病篩查。篩查指標(biāo)選擇血清TSH、FT4和TPOAb。篩查時機選擇在妊娠8周以前。本指南支持在妊娠前開展甲狀腺功能指標(biāo)篩查 | B | |
妊娠期甲狀腺功能紊亂診治流程見圖1。
注：其中臨床與亞臨床甲狀腺毒癥的鑒別診斷主要是依據(jù)臨床表現(xiàn)、甲狀腺超聲檢查、甲狀腺激素升高水平、TSH受體抗體(TRAb)和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)，以確診是否為Graves病或妊娠一過性甲狀腺毒癥。而當(dāng)血TSH升高時，臨床與亞臨床甲減的鑒別主要依靠血甲狀腺激素水平降低的程度
(1)在雌激素的刺激下，肝臟甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)產(chǎn)生增加，清除減少。TBG從妊娠6～8周開始增加，妊娠第20周達到頂峰，一直持續(xù)到分娩。一般較基礎(chǔ)值增加2～3倍。TBG增加必然帶來TT4濃度增加，所以TT4這一指標(biāo)在妊娠期不能反映循環(huán)甲狀腺激素的確切水平；(2)妊娠初期胎盤分泌人絨毛膜促性腺激素(hCG)增加，通常在8～10周達到高峰，濃度為30 000～100 000 IU/L。hCG因其α亞單位與TSH相似，具有刺激甲狀腺作用。增多的甲狀腺激素部分抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%～30%[5]。使TSH水平下限較非妊娠婦女平均降低0.4 mIU/L，20%孕婦可以降至0.1 mIU/L以下[6]。一般hCG每增高10 000 IU/L，TSH降低0.1 mIU/L。血清hCG水平增加，TSH水平降低發(fā)生在妊娠8～14周，妊娠10～12周是下降的最低點。(3)妊娠早期血清FT4水平較非妊娠時升高10%～15%。(4)因為母體對胎兒的免疫耐受作用，甲狀腺自身抗體在妊娠后滴度逐漸下降，妊娠20～30周下降至最低滴度，降低幅度為50%左右。分娩后，甲狀腺抗體滴度回升，產(chǎn)后6個月恢復(fù)到妊娠前水平。
上述妊娠期甲狀腺激素代謝改變勢必帶來血清甲狀腺指標(biāo)參考值的變化，所以需要建立妊娠期特異的血清甲狀腺指標(biāo)參考范圍(簡稱妊娠期參考值)。妊娠期參考值分為2類，一類是本醫(yī)院或者地區(qū)建立的妊娠期參考值，另一類是指南推薦的參考值。例如，2011年ATA指南首次提出妊娠3期特異的TSH參考值，即妊娠早期0.1～2.5 mIU/L、妊娠中期0.2～3.0 mIU/L、妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L。本指南推薦國內(nèi)3個單位建立的4個參考值(表3)，可以本單位采用的試劑選用。
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表3 中國妊娠婦女血清TSH、FT4參考值(2.5th～97.5th) |
中國妊娠婦女血清TSH、FT4參考值(2.5th～97.5th)
| 試劑 | TSH (mIU/L) | FT4 (pmol/L) | 方 法 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 妊娠早期 | 妊娠中期 | 妊娠晚期 | 妊娠早期 | 妊娠中期 | 妊娠晚期 | ||
| DPC[7] | 0.13～3.93 | 0.26～3.50 | 0.42～3.85 | 12.00～23.34 | 11.20～21.46 | 9.80～18.20 | 化學(xué)發(fā)光免疫分析法 |
| Abbotta | 0.03～3.60 | 0.27～3.80 | 0.28～5.07 | 11.49～18.84 | 9.74～17.15 | 9.63～18.33 | 化學(xué)發(fā)光免疫分析法 |
| Rochea | 0.05～5.17 | 0.39～5.22 | 0.60～6.84 | 12.91～22.35 | 9.81～17.26 | 9.12～15.71 | 電化學(xué)免疫分析測定法 |
| Bayer[8] | 0.03～4.51 | 0.05～4.50 | 0.47～4.54 | 11.80～21.00 | 10.60～17.60 | 9.20～16.70 | 化學(xué)發(fā)光免疫分析法 |
注：a數(shù)據(jù)由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院范建霞課題組提供
影響正常人群TSH測定值的因素包括所在地區(qū)的碘營養(yǎng)狀態(tài)和檢測試劑。本指南列舉中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(沈陽)、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院制定的4組妊娠婦女血清TSH參考范圍。妊娠早期TSH參考值上限(97.5th)分別為3.93 mIU/L(DPC試劑)、3.60 mIU/L (Abbott試劑)、5.17 mIU/L(Roche試劑)、4.51 mIU/L(Bayer試劑)，見表3。鑒于各個地區(qū)和醫(yī)院建立的參考值上限差別很大，顯著高于ATA指南推薦的2.5 mIU/L的上限。所以本指南建議各個地區(qū)和醫(yī)院建立自己的妊娠婦女TSH參考值。
妊娠期參考值來自下述條件的正常人群。依據(jù)美國臨床生化研究院(NACB)的標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠婦女樣本量至少120例；(2)排除TPOAb、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性者(免疫化學(xué)發(fā)光等敏感測定方法)；(3)排除有甲狀腺疾病個人史和家族史者；(4)排除可見或者可以觸及的甲狀腺腫；(5)排除服用藥物者(雌激素類除外)[9]。妊娠期TSH和FT4參考值具有孕齡特異性。ATA推薦的是妊娠3期特異的參考值，即妊娠早期(妊娠1～12周)，妊娠中期(妊娠13～27周)，妊娠晚期(妊娠28～40周)。建立妊娠期TSH和FT4參考值可以選擇95%可信區(qū)間，即2.5th為下限和97.5th為上限。
推薦1-1：診斷妊娠期甲狀腺功能異常，本單位或者本地區(qū)需要建立妊娠早、中、晚期特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值(推薦級別A)。
推薦1-2：參考值制定方法采取NACB推薦的方法。參考值范圍是2.5th～97.5th(推薦級別A)。
妊娠期臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)是：TSH>妊娠期參考值上限，且FT4<妊娠期參考值下限。2011年版ata指南還提出，妊娠早期婦女如tsh>10 mIU/L，無論有無FT4降低，都可以診斷為臨床甲減。但是關(guān)于TSH>10 mIU/L這一標(biāo)準(zhǔn)，學(xué)術(shù)界尚未取得一致意見。
推薦2-1：妊娠期臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH>妊娠期參考值的上限(97.5th)，血清FT4<>th)(推薦級別A)。
推薦2-2：如果血清TSH>10 mIU/L，無論FT4是否降低，按照臨床甲減處理(推薦級別B)。
美國妊娠期臨床甲減的患病率是0.3%～0.5%；國內(nèi)報告的患病率是1.0%[10]。國外多數(shù)研究表明，妊娠期臨床甲減會增加妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險，對胎兒神經(jīng)智力發(fā)育也可能有不良影響[11]。妊娠不良結(jié)局包括早產(chǎn)、低體重兒和流產(chǎn)等。Abalovich等[12]研究表明，妊娠期臨床甲減發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險增加60%；Leung等報道其發(fā)生妊娠期高血壓的風(fēng)險增加22%；Allen等則發(fā)現(xiàn)臨床甲減孕婦發(fā)生死胎的風(fēng)險升高。引起臨床甲減的最常見原因是自身免疫甲狀腺炎，約占80%。其他原因包括甲狀腺手術(shù)和131碘治療等。
我國Su等[13]報告：未經(jīng)治療臨床甲減孕婦的胎兒死亡、流產(chǎn)、循環(huán)系統(tǒng)畸形和低體重兒的發(fā)生率顯著增加(OR值分別為44.24、13.45、10.44、9.05)。當(dāng)妊娠期臨床甲減接受有效治療后，目前沒有證據(jù)表明會發(fā)生妊娠不良結(jié)局和危害胎兒智力發(fā)育。
推薦2-3：妊娠期臨床甲減損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育，增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體重兒、死胎和妊娠期高血壓疾病等風(fēng)險，必須給予治療(推薦級別A)。
ATA提出，左旋甲狀腺素(L-T4)治療妊娠期臨床甲減時TSH目標(biāo)是：妊娠早期0.1～2.5 mIU/L，妊娠中期0.2～3.0 mIU/L，妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L。
妊娠期臨床甲減首選L-T4治療。不建議使用三碘甲狀腺原氨酸(T3)和干甲狀腺片治療。非妊娠臨床甲減的完全替代劑量是1.6～1.8 μg/(kg·d)，妊娠臨床甲減的完全替代劑量可以達到2.0～2.4 μg/(kg·d)。L-T4起始劑量50～100 μg/d，根據(jù)患者的耐受程度增加劑量，盡快達標(biāo)。合并心臟疾病者需要緩慢增加劑量。對于嚴(yán)重臨床甲減的患者，在開始治療的數(shù)天內(nèi)給予2倍替代劑量，使甲狀腺外的T4池盡快恢復(fù)正常。
推薦2-4：妊娠期臨床甲減的血清TSH治療目標(biāo)是：妊娠早期0.1～2.5 mIU/L，妊娠中期0.2～3.0 mIU/L，妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L。一旦確定臨床甲減，立即開始治療，盡早達到上述治療目標(biāo)(推薦級別A)。
推薦2-5：妊娠期臨床甲減選擇L-T4治療。不給予T3或者干甲狀腺片治療(推薦級別A)。
臨床甲減婦女計劃妊娠，需要通過L-T4替代治療將甲狀腺激素水平恢復(fù)至正常。具體治療的目標(biāo)是：血清TSH 0.1～2.5 mIU/L[3]，更理想的目標(biāo)是達到TSH 0.1～1.5 mIU/L[4]。雖然這2個控制水平的妊娠結(jié)局沒有差別，但是后者妊娠早期發(fā)生輕度甲減的風(fēng)險進一步降低。1項研究證實，當(dāng)TSH<1.2>4的劑量[13]。
推薦2-6：已患臨床甲減婦女計劃妊娠，需要將血清TSH控制到<2.5>
妊娠期母體和胎兒對甲狀腺激素的需求增加。健康的孕婦通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸的自身調(diào)節(jié)，可增加內(nèi)源性甲狀腺激素的產(chǎn)生和分泌[4]。母體對甲狀腺激素需要量的增加發(fā)生在妊娠4～6周，以后逐漸升高，直至妊娠20周達到穩(wěn)定狀態(tài)，持續(xù)保持至分娩[14]。所以，正在治療中的甲減婦女，妊娠后L-T4的劑量需要增加30%～50%。由于甲狀腺切除和131碘消融術(shù)引起的臨床甲減可能需要更大劑量[15]。
美國波士頓的1項RCT研究提示，對于正在接受L-T4治療的臨床甲減患者，一旦確定妊娠，立即增加L-T4的劑量。最簡單的方法是每周立即額外增加2 d的劑量(即較妊娠前增加29%)[15]。這種方法能夠盡快有效地防止妊娠早期發(fā)生低甲狀腺素血癥。
推薦2-7：臨床甲減婦女懷孕后L-T4替代劑量需要增加25%～30%。根據(jù)上述的血清TSH治療目標(biāo)及時調(diào)整劑量(推薦級別B)。
臨床甲減患者妊娠后，在妊娠前半期應(yīng)當(dāng)每4周監(jiān)測1次包括血清TSH在內(nèi)的甲狀腺功能，根據(jù)控制目標(biāo)，調(diào)整L-T4劑量。每4周檢測1次甲狀腺功能，可以檢測到92%異常值。若每6周檢測1次甲狀腺功能，僅能發(fā)現(xiàn)73%異常值[16]。在妊娠26～32周應(yīng)當(dāng)檢測1次血清甲狀腺功能指標(biāo)。
推薦2-8：臨床甲減孕婦妊娠1～20周甲狀腺功能的監(jiān)測頻度是每4周1次。妊娠26～32周至少應(yīng)當(dāng)檢測1次血清甲狀腺功能指標(biāo)(推薦級別B)。
妊娠期臨床甲減對甲狀腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致。所以，產(chǎn)后L-T4劑量應(yīng)當(dāng)相應(yīng)減少，并于產(chǎn)后6周復(fù)查母體血清TSH水平。
推薦2-9：臨床甲減孕婦產(chǎn)后L-T4劑量應(yīng)降至孕前水平，并需要在產(chǎn)后6周復(fù)查血清TSH水平，調(diào)整L-T4劑量(推薦級別B)。
妊娠期亞臨床甲減(SCH)是指孕婦血清TSH水平高于妊娠期特異的參考值上限，而FT4水平在妊娠期特異的參考值范圍內(nèi)。
推薦3-1：妊娠期亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH>妊娠期特異參考值的上限(97.5th)，血清FT4在參考值范圍之內(nèi)(2.5th～97.5th)(推薦級別A)。
妊娠期亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的危險。Casey回顧性研究報告，未經(jīng)治療的SCH孕婦的不良妊娠結(jié)局風(fēng)險升高2～3倍。Benhadi等[17]進行的病例對照研究分析了2497例荷蘭孕婦的流產(chǎn)原因，發(fā)現(xiàn)高TSH水平增加了流產(chǎn)的風(fēng)險。Negro等[18]進行的RCT篩查了妊娠早期孕婦4000例，對TPOAb陽性和TSH>2.5 mIU/L的孕婦給予L-T4干預(yù)，結(jié)果證實L-T4干預(yù)可以降低發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險。Cleary-Goldman等[19]對10 990例孕婦進行研究，發(fā)現(xiàn)TPOAb陰性、TSH 2.5～5.0 mIU/L之間的孕婦與TSH<2.5>4水平低于第2.5百分位點的比例也顯著增高。但是，Mannisto等[20]分析了5805例孕婦妊娠12周時甲狀腺功能檢測結(jié)果，發(fā)現(xiàn)對圍產(chǎn)期死亡率沒有影響。最近1項meta分析顯示，31項類似研究中28項研究支持SCH可增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險[21]。
妊娠期SCH對胎兒神經(jīng)智力發(fā)育的影響尚不明確。1項大規(guī)模的病例對照研究結(jié)果表明，與甲狀腺功能正常的孕婦相比，未經(jīng)治療的SCH孕婦后代智商評分降低7分，7歲到9歲兒童的運動、語言和注意力發(fā)育遲緩[11]。中國醫(yī)科大學(xué)課題組的1項回顧性研究獲得了相同的結(jié)論，篩查來自1268例妊娠16～20周孕婦的血清，獲得單純SCH(FT4、TPOAb正常) 18例、正常孕婦140例，對她們后代在出生后25～30個月時進行隨訪，MDI和PDI較正常對照組分別減低9.98和9.23分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[22]。薛海波等[23]分析妊娠婦女TSH升高的程度與兒童智力發(fā)育的關(guān)系發(fā)現(xiàn)：TSH≥3.93 mIU/L孕婦后代的MDI、PDI顯著降低，而2.5 mIU/L<><3.93 miu/l孕婦后代的上述評分與正常對照組沒有顯著差別，提示孕婦tsh升高的程度與其后代智力發(fā)育損傷相關(guān)，他們提出孕婦tsh異常的切點值應(yīng)當(dāng)為妊娠特異參考范圍的上限(3.93="" miu/l)，而不應(yīng)當(dāng)是2.5="">4血癥妊娠婦女，在平均妊娠12＋3周時啟動L-T4(150 μg/d)干預(yù)，測定后代3歲時的智商，與未干預(yù)組(n＝404)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[24]。陰性結(jié)果可能與2個原因有關(guān)：(1)妊娠12周啟動干預(yù)時間過晚；(2)孕婦亞臨床甲減程度較輕，TSH中位數(shù)平均3.8 mIU/L(對照組為3.2 mIU/L)。
妊娠期亞臨床甲減伴TPOAb陽性者應(yīng)當(dāng)接受L-T4治療。1項RCT表明對于63例妊娠9周亞臨床甲減伴TPOAb陽性婦女給予L-T4干預(yù)，會減少不良妊娠結(jié)局[25]。另1項RCT表明對于36例甲狀腺功能正常(定義TSH<4.2>4干預(yù)，早產(chǎn)和流產(chǎn)減少。但是對亞臨床甲減TPOAb陰性者可以不予治療[26]。
亞臨床甲減的治療藥物、治療目標(biāo)和監(jiān)測頻度與臨床甲減相同。L-T4的起始劑量可以根據(jù)TSH升高程度選擇。TSH>妊娠特異參考值上限且≤8.0 mIU/L，L-T4的起始劑量50 μg/d；TSH>8.0 mIU/L且≤10.0 mIU/L，L-T4的起始劑量75 μg/d；TSH>10 mIU/L，L-T4的起始劑量100 μg/d。根據(jù)TSH的治療目標(biāo)調(diào)整L-T4的劑量。
推薦3-2：妊娠期婦女亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的風(fēng)險。但是由于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不足，對于TPOAb陰性的亞臨床甲減妊娠婦女，本指南既不予反對，也不予推薦L-T4治療(推薦級別I)。
推薦3-3：對于TPOAb陽性的亞臨床甲減妊娠婦女，推薦給予L-T4治療(推薦級別B)。
推薦3-4：妊娠期亞臨床甲減的治療方法、治療目標(biāo)和監(jiān)測頻度與臨床甲減相同。可以根據(jù)TSH升高程度，給予不同劑量L-T4治療(推薦級別B)。
低甲狀腺素血癥(hypothyroxinemia)是指孕婦血清TSH水平正常，而FT4水平低于參考值范圍的第5或者10百分位數(shù)。本指南推薦國內(nèi)3所醫(yī)院建立的4組妊娠婦女不同孕期血清FT4參考值的第5或10百分位數(shù)值(表4)。
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表4 中國妊娠婦女不同孕期FT4參考值的第5和10百分位數(shù)值(pmol/L) |
中國妊娠婦女不同孕期FT4參考值的第5和10百分位數(shù)值(pmol/L)
| 試劑 | 妊娠早期 | 妊娠中期 | 妊娠晚期 | 方 法 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 5th | 10th | 5th | 10th | 5th | 10th | ||
| DPC[7] | 13.46 | 14.30 | 11.66 | 12.21 | 10.40 | 11.10 | 化學(xué)發(fā)光免疫分析法 |
| Abbotta | 12.95 | 13.18 | 10.44 | 11.03 | 10.38 | 10.92 | 化學(xué)發(fā)光免疫分析法 |
| Rochea | 13.72 | 14.07 | 10.25 | 10.54 | 9.57 | 9.99 | 電化學(xué)發(fā)光免疫分析法 |
| Bayer[8] | 12.10 | 12.70 | 10.80 | 11.70 | 9.60 | 10.30 | 化學(xué)發(fā)光免疫分析法 |
注：a數(shù)據(jù)由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院范建霞課題組提供
推薦4-1：血清FT4水平低于妊娠期特異參考值的第10或者5百分位數(shù)，血清TSH正常(妊娠期特異參考值的2.5th～97.5th)，可以診斷為低甲狀腺素血癥。單純性低甲狀腺素血癥是指甲狀腺自身抗體陰性的低甲狀腺素血癥(推薦級別B)。
關(guān)于單純性低甲狀腺素血癥對胎兒發(fā)育的不良影響尚不清楚。Pop等[27]曾報道，F(xiàn)T4水平處于第10百分位數(shù)以下的孕婦后代的智力評分減低。這些孕婦的TSH水平通常是正常的。Li等[22]發(fā)現(xiàn)單純性低甲狀腺素血癥(TSH正常、TPOAb陰性)的孕婦，其后代智商減低。荷蘭Generation R Study是1項非隨機前瞻性研究，他們發(fā)現(xiàn)單純性低甲狀腺素血癥(血清FT4低于第5或10百分位數(shù))對孕婦后代(3歲)交流能力產(chǎn)生不良影響，其風(fēng)險升高1.5～2.0倍[28]。
目前為止，還沒有單純性低甲狀腺素血癥RCT的報告。所以對妊娠期單純性低甲狀腺素血癥治療尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。
推薦4-2：單純性低甲狀腺素血癥增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的證據(jù)不足，所以不常規(guī)推薦L-T4治療(推薦級別C)。
Glinoer等進行的1項前瞻性研究，對87例甲狀腺功能正常、TPOAb陽性的婦女孕前及妊娠早期進行評估，發(fā)現(xiàn)有近20%婦女在妊娠時TSH>4 mIU/L；Negro等[29]進行的RCT研究證實，在甲狀腺功能正常而甲狀腺自身抗體陽性婦女中，TSH水平隨著妊娠進展而逐漸增高，在妊娠12周平均增高1.7～3.5 mIU/L，僅有19%婦女在分娩時TSH水平正常。這些研究證實：在妊娠期甲狀腺激素需求增加的情況下，已經(jīng)受到自身免疫損傷的甲狀腺可以出現(xiàn)亞臨床甲減或者臨床甲減?？傮w來說，抗體陽性患者在妊娠前3個月，殘留的甲狀腺功能仍然可以滿足妊娠的需求，但是在妊娠晚期，病態(tài)的甲狀腺因為失代償可出現(xiàn)亞臨床甲減或者臨床甲減。
應(yīng)對甲狀腺功能正常但甲狀腺抗體陽性的孕婦進行監(jiān)測，每4～6周檢查1次。如果發(fā)現(xiàn)TSH升高幅度超過了正常范圍，應(yīng)該及時給予治療[14]。由于在妊娠期對甲狀腺激素的需求逐漸增高，所以在妊娠中期需要連續(xù)監(jiān)測。在妊娠26～32周應(yīng)至少檢測1次。
推薦5-1：甲狀腺自身抗體陽性的診斷標(biāo)準(zhǔn)是TPOAb的滴度超過試劑盒提供的參考值上限。單純甲狀腺自身抗體陽性不伴有血清TSH升高和FT4降低，也稱為甲狀腺功能正常的甲狀腺自身抗體陽性(推薦級別A)。
推薦5-2：甲狀腺功能正常的甲狀腺自身抗體陽性婦女妊娠期間需要定期監(jiān)測血清TSH。妊娠前半期，血清TSH應(yīng)該每4～6周檢測1次，在妊娠26～32周應(yīng)至少檢測1次。如果發(fā)現(xiàn)TSH超過了妊娠特異的參考值范圍，應(yīng)該給予L-T4治療(推薦級別B)。
Stagnaro-Green等[30]的研究首次指出了流產(chǎn)和甲狀腺自身抗體之間的關(guān)系。甲狀腺自身抗體陽性的患者流產(chǎn)風(fēng)險增加1倍(17%與8.4%，P＝0.011)。Glinoer等[31]的研究報道TPOAb陽性者流產(chǎn)風(fēng)險增加3倍(13.3%與3.3%，P<>OR＝2.30，95%CI：1.8～2.95)[32]。英國倫敦女王瑪麗大學(xué)對甲狀腺自身抗體與流產(chǎn)關(guān)系的31項研究進行了系統(tǒng)回顧和meta分析，其中19項是隊列研究，12項是病例對照研究，涉及研究對象12 126例。28項研究證實甲狀腺抗體與流產(chǎn)顯著相關(guān)。抗體陽性組的流產(chǎn)發(fā)生率升高3倍，OR＝3.90；補充L-T4組流產(chǎn)的發(fā)生率減少52%[21]。
反復(fù)性自然流產(chǎn)(RSA)是指自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生3次或以上者。Irivani研究組的病例對照研究發(fā)現(xiàn)RSA患者的甲狀腺自身抗體陽性率顯著增高(OR＝2.24，95%CI：1.5～3.3)。Kutteh發(fā)現(xiàn)，與200例健康對照者比較，700例甲狀腺自身抗體陽性婦女RSA的發(fā)生率增高(22.5%與14.5%，P＝0.01)。Pratt研究組報道RSA的甲狀腺自身抗體陽性婦女，再次妊娠的流產(chǎn)風(fēng)險升高；但是Esplin研究組發(fā)現(xiàn)RSA婦女和健康對照者之間甲狀腺自身抗體陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[33,34,35,36,37]。
一些研究報告，甲狀腺自身抗體陽性婦女接受輔助生殖技術(shù)治療，其流產(chǎn)的風(fēng)險顯著增加[38]；另一些研究沒有得出相關(guān)性[39]。對于4項研究的meta分析顯示，甲狀腺自身抗體陽性時流產(chǎn)風(fēng)險增高(RR＝1.99，95%CI：1.42～2.79)[40]。
早產(chǎn)是指在孕周滿28周至不足37周之間終止妊娠者。Glinoer等[31]的前瞻研究中發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體陽性婦女的早產(chǎn)率明顯升高(16%與8%，P<>P<>[41]未發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體陽性婦女的早產(chǎn)風(fēng)險升高(3%與3.1%)；Haddow等[42]報告妊娠早期甲狀腺抗體陽性婦女的胎膜早破發(fā)生率明顯增加，而早產(chǎn)的發(fā)生率沒有增加。妊娠32周前發(fā)生的早產(chǎn)和甲狀腺自身抗體陽性之間有聯(lián)系[OR＝1.73，95%CI：1.00～2.97)]。英國倫敦女王瑪麗大學(xué)分析了甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)關(guān)系的5項研究，涉及研究對象12 566例，結(jié)果提示抗體陽性組早產(chǎn)發(fā)生率升高2倍(OR＝2.07)，L-T4治療可以使早產(chǎn)發(fā)生危險減少69%[21]。
目前僅有1項來自Negro等[29]的前瞻性干預(yù)試驗，與甲狀腺功能正常TPOAb陰性婦女相比，甲狀腺功能正常TPOAb陽性婦女早產(chǎn)風(fēng)險增加(22.4%與8.2%，P<>4干預(yù)后，早產(chǎn)發(fā)生率明顯低于非干預(yù)組(7%與22.4%，P<>
推薦5-3：甲狀腺自身抗體陽性增加流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險，但是干預(yù)治療的RCT研究甚少，所以不推薦也不反對給予干預(yù)治療(推薦級別I)。
PPT是自身免疫甲狀腺炎的一個類型。一般在產(chǎn)后發(fā)病，整個病程持續(xù)6～12個月。典型病例臨床經(jīng)歷3期，即甲狀腺毒癥期、甲減期和恢復(fù)期。非典型病例可以僅表現(xiàn)為甲狀腺毒癥期或者甲減期。實驗室檢查TPOAb或(和)TgAb陽性。TT4、FT4先升高后降低，131碘攝取率先降低后升高。PPT甲狀腺毒癥期需要與產(chǎn)后發(fā)生的Graves病鑒別。PPT的甲狀腺毒癥是由于甲狀腺組織破壞，甲狀腺激素漏出所致，而Graves病甲狀腺毒癥是由于甲亢所致。Graves病甲亢病情較重，常伴有眼征，TRAb陽性。
推薦6-1：PPT在產(chǎn)后1年內(nèi)發(fā)病，持續(xù)6～12個月。典型病例臨床經(jīng)歷3期，即甲狀腺毒癥期、甲減期和恢復(fù)期。非典型病例可以僅表現(xiàn)為甲狀腺毒癥期或者甲減期。妊娠初期TPOAb陽性婦女，30%～50%發(fā)生PPT(推薦級別A)。
PPT的患病率8.1%(1.1%～16.7%)[43]。患有其他免疫性疾病的婦女會增加患PPT的風(fēng)險。1型糖尿病患者發(fā)生PPT的概率為25%，慢性病毒性肝炎為25%，系統(tǒng)性紅斑狼瘡為14%。44% PPT有Graves病病史[44]。70% PPT于第2次分娩后再患PPT。正在用L-T4治療橋本甲狀腺炎的婦女甲狀腺若未完全萎縮，一旦懷孕，會增加患PPT的風(fēng)險[45]。
很多研究評估了PPT與產(chǎn)后抑郁癥的關(guān)系，得出結(jié)論不同。2個研究報告：在不考慮甲狀腺功能減低的前提下，甲狀腺自身抗體與產(chǎn)后抑郁有明顯的相關(guān)性[46,47]。另1項研究則報告2者無相關(guān)性[48]。1項前瞻性臨床試驗采用L-T4與安慰劑治療TPOAb陽性的產(chǎn)后抑郁癥，結(jié)果顯示沒有差異[49]。
PPT甲狀腺毒癥期的癥狀往往比較溫和，不主張給予ATD治療[50]。對有癥狀的婦女可選用β受體阻滯劑治療，例如普萘洛爾，采取盡量小的劑量，需要用藥數(shù)月。
推薦6-2：PPT患者甲狀腺毒癥期不給予ATD治療。β受體阻斷劑(例如普萘洛爾)可以減輕癥狀。β受體阻斷劑盡量使用最小劑量，療程盡量縮短(推薦級別B)。
PPT甲減期癥狀嚴(yán)重者可以給予L-T4治療。隨訪頻度：每4～8周1次。在治療6～12個月后，可以嘗試逐漸減小劑量。對于有再次妊娠意向、已妊娠或在哺乳期的婦女不應(yīng)減小L-T4的治療劑量。
推薦6-3：甲狀腺毒癥期之后，每1～2個月復(fù)查1次血清TSH，目的是及時發(fā)現(xiàn)甲減期(推薦級別B)。
推薦6-4：甲減期給予L-T4治療，每4～8周復(fù)查1次血清TSH(推薦級別B)。
推薦6-5：甲減期持續(xù)治療6～12個月后，L-T4開始逐漸減量。如果此時患者正在哺乳，暫不減少L-T4的劑量(推薦級別C)。
1年之內(nèi)10%～20%甲狀腺功能已經(jīng)恢復(fù)正常的婦女發(fā)展為永久性甲減[51,52]。在5～8年間，約50%的婦女發(fā)展為永久性甲減[53]。發(fā)生永久性甲減的危險因素有：甲減程度、TPOAb滴度、產(chǎn)婦年齡及流產(chǎn)史等。所以PPT患者在發(fā)病后8年內(nèi)，應(yīng)每年復(fù)查TSH，盡早發(fā)現(xiàn)甲減，盡早治療。
推薦6-6：20%以上PPT患者發(fā)展為永久性甲減。需要在發(fā)病后8年內(nèi)每年檢查血清TSH，早期發(fā)現(xiàn)永久性甲減并給予治療(推薦級別A)。
推薦6-7：使用L-T4不能預(yù)防TPOAb陽性孕婦產(chǎn)后發(fā)生PPT(推薦級別D)。
妊娠期甲狀腺毒癥患病率為1%，其中臨床甲亢占0.4%，亞臨床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新發(fā)Graves病；SGH也稱為一過性甲亢(transient hyperthyroidism)，占10%；甲狀腺高功能腺瘤、結(jié)節(jié)甲狀腺腫、葡萄胎等僅占5%[54,55]。
推薦7-1：妊娠早期血清TSH<0.1>4、TT3、TRAb和TPOAb。但是禁忌131碘攝取率和放射性核素掃描檢查。禁忌做131碘治療(推薦級別A)。
SGH發(fā)生在妊娠前半期，呈一過性，與hCG產(chǎn)生增多，過度刺激甲狀腺激素產(chǎn)生有關(guān)[55]。臨床特點是妊娠8～10周發(fā)病，心悸、焦慮、多汗等高代謝癥狀，血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者不能測及，甲狀腺自身抗體陰性。本病與妊娠劇吐相關(guān)，30%～60%妊娠劇吐者發(fā)生SGH。Tan等報告39例妊娠甲亢合并妊娠劇吐，妊娠8～9周FT4升高至40 pmol/L，妊娠14～15周FT4恢復(fù)正常，妊娠19周TSH仍處于被抑制狀態(tài)。SGH需要與Graves病甲亢鑒別，后者常伴有眼征及TRAb、TPOAb等甲狀腺自身抗體陽性。
推薦7-2：血清TSH<0.1>4>妊娠特異參考值上限，排除SGH后，甲亢診斷可以成立(推薦級別A)。
SGH以對癥治療為主。妊娠劇吐需要控制嘔吐，糾正脫水，維持水電解質(zhì)平衡。不主張給予ATD治療，因為一般在妊娠14～18周，血清甲狀腺激素可以恢復(fù)至正常[56]。當(dāng)SGH與Graves甲亢鑒別困難時，可以短期使用ATD(如PTU)。Graves病甲亢不易緩解，需要ATD進一步治療。
推薦7-3：SGH與胎盤分泌過量的hCG有關(guān)，治療以支持療法為主，糾正脫水和電解質(zhì)紊亂。不主張給予ATD治療(推薦級別A)。
如果Graves病患者選擇甲狀腺手術(shù)切除或者131碘治療，有下述推薦要點：(1)患者TRAb高滴度，計劃在2年內(nèi)懷孕者，應(yīng)當(dāng)選擇甲狀腺手術(shù)切除。因為應(yīng)用131碘治療后，TRAb保持高滴度持續(xù)數(shù)月之久，影響胎兒的質(zhì)量[57]；(2)131碘治療前48 h，需要做妊娠試驗，核實是否妊娠，以避免131碘對胎兒的輻射作用；(3)甲狀腺手術(shù)或者131碘治療后6個月方可妊娠。這個階段接受L-T4的替代治療，使血清TSH維持在0.3～2.5 mIU/L水平。
如果Graves病患者選擇ATD治療，有下述推薦要點：(1)MMI和PTU對母親和胎兒都有風(fēng)險；(2)MMI有可能致胎兒畸形的風(fēng)險，所以建議計劃妊娠前停用MMI，改換PTU。妊娠早期優(yōu)先選用PTU，MMI為二線選擇；(3)妊娠早期過后，再改換為MMI，避免PTU的肝臟毒性發(fā)生。
妊娠期間甲狀腺功能狀態(tài)與妊娠結(jié)局直接相關(guān)[58,59]。甲狀腺毒癥控制不良與流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)、低出生體重兒、胎兒生長受限、死產(chǎn)(胎兒在分娩時死亡)、甲狀腺危象及孕婦充血性心衰相關(guān)[60]。
推薦7-4：已患甲亢的婦女最好在甲狀腺功能控制至正常后考慮妊娠，131碘治療的甲亢患者至少需要在碘治療結(jié)束6個月后妊娠(推薦級別A)。
常用的ATD有2種：MMI和PTU。MMI致胎兒發(fā)育畸形已有報道，主要是皮膚發(fā)育不全和'甲巰咪唑相關(guān)的胚胎病' ，包括鼻后孔和食管的閉鎖、顏面畸形[61]。所以在孕前和妊娠早期優(yōu)先選擇PTU，避免使用MMI。但是最近美國食品和藥物管理局(food and drug administration, FDA)報告PTU可能引起肝臟損害，甚至導(dǎo)致急性肝臟衰竭，建議僅在妊娠早期使用PTU，以減少造成肝臟損傷的概率[62]。所以，除妊娠早期外，優(yōu)先選擇MMI。PTU與MMI的等效劑量比是10∶1到15∶1(即PTU 100 mg＝MMI 7.5～10 mg)。ATD起始劑量取決于癥狀的嚴(yán)重程度及血清甲狀腺激素的水平。總的來說，ATD起始劑量如下：MMI 5～15 mg/d，或者PTU 50～300 mg/d，每日分次服用。對于PTU引起的急性肝衰竭國內(nèi)尚缺乏調(diào)查報告。在PTU和MMI轉(zhuǎn)換時應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測甲狀腺功能變化及藥物不良反應(yīng)(特別是血象和肝功能)。
β腎上腺素受體阻斷劑，如普萘洛爾20～30 mg/d，每6～8小時服用，對控制甲亢高代謝癥狀有幫助。應(yīng)用β受體阻斷劑長期治療與胎兒生長受限、胎兒心動過緩和新生兒低血糖癥相關(guān)，使用時應(yīng)權(quán)衡利弊，且避免長期使用[63]。β腎上腺素受體阻斷劑可用于甲狀腺切除術(shù)前準(zhǔn)備。
推薦7-5：控制妊娠期甲亢，妊娠早期優(yōu)先選擇PTU，MMI為二線選擇。妊娠中、晚期優(yōu)先選擇MMI(推薦級別I)。
推薦7-6：控制妊娠期甲亢，不推薦ATD與L-T4聯(lián)合用藥。因為這樣會增加ATD的治療劑量，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)甲減(推薦級別D)。
ATD可以通過胎盤屏障。為了避免對胎兒的不良影響，應(yīng)當(dāng)使用最小劑量的ATD實現(xiàn)其控制目標(biāo)，即孕婦血清FT4值接近或者輕度高于參考值上限。
治療起始階段每2～4周監(jiān)測1次TSH和FT4，達到目標(biāo)值后每4～6周監(jiān)測1次[64]。應(yīng)該避免ATD的過度治療，因為有導(dǎo)致胎兒甲狀腺腫及甲減的可能。孕婦血清FT4是甲亢控制的主要監(jiān)測指標(biāo)，因為血清TSH在妊娠期間幾乎測不到。不推薦血清TT3作為監(jiān)測指標(biāo)，因為有文獻報道母體TT3達到正常時，胎兒的TSH已經(jīng)升高[65]；但是T3型甲狀腺毒癥孕婦除外。從自然病程看，Graves病甲亢在妊娠早期可能加重，此后逐漸改善。所以，妊娠中、晚期可以減少ATD劑量，在妊娠晚期有20%～30%患者可以停用ATD[66]；但伴有高水平TRAb的孕婦除外，這些病例中ATD需持續(xù)應(yīng)用直到分娩。Graves病癥狀加重經(jīng)常發(fā)生在分娩后[67]。
推薦7-7：妊娠期間監(jiān)測甲亢的控制指標(biāo)首選血清FT4?？刂频哪繕?biāo)是使血清FT4接近或者輕度高于參考值的上限(推薦級別B)。
推薦7-8：應(yīng)用ATD治療的婦女，F(xiàn)T4和TSH應(yīng)當(dāng)每2～6周監(jiān)測1次(推薦級別B)。
妊娠期甲亢采取甲狀腺切除術(shù)的適應(yīng)證是：(1)對ATD過敏；(2)需要大劑量ATD才能控制甲亢；(3)患者不依從ATD治療。如果確定手術(shù)，妊娠中期是最佳時間。手術(shù)時測定孕婦TRAb滴度，以評估胎兒發(fā)生甲亢的潛在危險性[68]。推薦應(yīng)用β受體阻斷劑和短期碘化鉀溶液(50～100 mg/d)行術(shù)前準(zhǔn)備[69]。
推薦7-9：妊娠期間原則上不采取手術(shù)療法治療甲亢。如果確實需要，甲狀腺切除術(shù)選擇的最佳時機是妊娠中期的后半期(推薦級別A)。
TRAb滴度是Graves病活動的主要標(biāo)志。TRAb滴度升高提示可能發(fā)生下列情況：(1)胎兒甲亢；(2)新生兒甲亢；(3)胎兒甲減；(4)新生兒甲減；(5)胎兒或新生兒中樞性甲減。上述并發(fā)癥的發(fā)生依賴下述因素：(1)妊娠期間甲亢控制不佳可能誘發(fā)短暫的胎兒中樞性甲減[65,66]；(2)過量ATD與胎兒或新生兒甲減有關(guān)[67]；(3)在妊娠22～26周時高滴度TRAb是胎兒或新生兒甲亢的危險因素[70]；(4)95%活動性Graves甲亢的TRAb滴度升高，并且在甲狀腺切除手術(shù)后依然持續(xù)升高[57]。
妊娠Graves病需要監(jiān)測TRAb的適應(yīng)證[71]：(1)母親有活動性甲亢；(2)放射性碘治療病史；(3)曾有分娩甲亢兒的病史；(4)曾在妊娠期間行甲狀腺切除術(shù)治療甲亢[68]。在活動性Graves病或者既往Graves甲亢病史的孕婦，胎兒及新生兒甲亢的發(fā)病率分別為1%和5%，如果未及時診斷和予以治療會增加胎兒/新生兒甲亢的發(fā)病率及死亡率[72]。
妊娠24～28周時測定血清TRAb對評估妊娠結(jié)局是有幫助的。TRAb高于參考值上限3倍以上提示需要對胎兒行密切隨訪，最好與母嬰治療醫(yī)師合作。所以有人推薦在妊娠24～28周時檢測[73]，因為抗體濃度一般在妊娠20周時開始降低。
推薦7-10：如果患有Graves病甲亢，或者既往有Graves病病史，應(yīng)當(dāng)在妊娠20～24周測定血清TRAb。此時的TRAb滴度對評估妊娠結(jié)局有幫助(推薦級別B)。
Graves病妊娠婦女胎兒和新生兒甲亢的患病率約為1%。Mitsuda報告230例Graves病妊娠婦女，其中新生兒甲亢(包括亞臨床甲亢)發(fā)生率5.6%，新生兒一過性甲減占10.7%。母體甲狀腺刺激抗體通過胎盤到達胎兒，刺激胎兒甲狀腺，引起甲亢。主要發(fā)生于存在高滴度TRAb(TRAb>30%或者TSAb>300%)的Graves病婦女。通常于妊娠中期發(fā)病，先有胎兒甲亢，出生后為新生兒甲亢。新生兒體內(nèi)的TSAb平均持續(xù)1個月，可以延至產(chǎn)后4個月。隨著新生兒TSAb消失，甲亢緩解。
胎兒心動過速是懷疑胎兒甲亢的最早體征，表現(xiàn)為心率>170次/min，持續(xù)10 min以上。胎兒甲狀腺腫是另一個重要體征，發(fā)生在心動過速以前。超聲檢查是發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫的主要方法，不同胎齡的甲狀腺體積已有報告。超聲檢查還可以發(fā)現(xiàn)胎兒骨齡加速和生長受限[74,75]。
新生兒甲亢的癥狀和體征通常在生后10 d左右出現(xiàn)，由于母體ATD或抑制性抗體同時存在，癥狀體征可能在生后即出現(xiàn)或推遲至數(shù)天后。具有甲亢高危因素的新生兒，如存在功能性甲狀腺毒癥的證據(jù)、妊娠期母親接受過ATD、母體甲狀腺刺激免疫球蛋白滴度較高、具有繼發(fā)于TSH受體突變所致的新生兒甲亢家族史等，在出生后均應(yīng)密切監(jiān)測新生兒甲狀腺功能。出現(xiàn)明顯甲狀腺毒癥，血清FT3、FT4、TT3和TT4水平增高，TSH降低即可診斷新生兒甲亢。
新生兒甲亢的治療包括抗ATD、碘劑和其他支持對癥處理。由甲狀腺刺激免疫球蛋白所致的新生兒甲亢為暫時性，當(dāng)母體抗體從新生兒體內(nèi)清除之后即可恢復(fù)正常。
推薦7-11：對存在高滴度TRAb的孕婦，需要從妊娠中期開始監(jiān)測胎兒心率，超聲檢查胎兒的甲狀腺體積。對于具有甲亢高危因素的新生兒，應(yīng)密切監(jiān)測其甲狀腺功能(推薦級別I)。
哺乳期間適量服用ATD是安全的。因為PTU的肝臟毒性原因，應(yīng)當(dāng)首選MMI。MMI劑量達到20～30 mg/d，對于母嬰都是安全的[76]。PTU可以作為二線藥物，300 mg/d也是安全的。服藥方法是在哺乳后分次服藥，并且監(jiān)測嬰兒的甲狀腺功能。
推薦7-12：哺乳期ATD應(yīng)當(dāng)在哺乳后服用，首選MMI，20～30 mg/d劑量是安全的。PTU作為二線藥物(推薦級別A)。
2007年WHO提出的妊娠期和哺乳期碘營養(yǎng)的標(biāo)準(zhǔn)是：(1)嚴(yán)重碘缺乏：尿碘<20 μg/l；(2)中度碘缺乏：尿碘20～50="" μg/l；(3)輕度碘缺乏：尿碘51～150="" μg/l；(4)碘充足：尿碘150～249="" μg/l；(5)碘超足量：尿碘250～499="" μg/l；(6)碘過量：尿碘≥500="">[77]。
因為妊娠期間甲狀腺激素合成增加，腎臟碘排泄增加，以及胎兒碘需求增加，妊娠婦女的碘需要量比非妊娠婦女顯著增加[78]。孕前和孕期有充足碘攝入的婦女，可以保證甲狀腺內(nèi)充足的碘儲備，能夠滿足妊娠期間甲狀腺激素需求增加[79]。但是，對于碘缺乏婦女、妊娠內(nèi)環(huán)境改變，就會導(dǎo)致甲狀腺激素的缺乏。
單次尿碘不能反映孕婦個體的碘營養(yǎng)狀態(tài)，因為受到尿量和妊娠期間尿碘排泄量波動的影響。24 h尿碘指標(biāo)優(yōu)于單次尿碘，但是取樣困難，不易操作。孕婦居住在碘缺乏地區(qū)，是存在碘缺乏的主要依據(jù)之一。
母親嚴(yán)重碘缺乏可以導(dǎo)致母親和胎兒甲狀腺激素合成不足(低甲狀腺素血癥)。低甲狀腺素水平會刺激垂體TSH生成和分泌增加，刺激甲狀腺生長，導(dǎo)致母親和胎兒甲狀腺腫[80]。妊娠婦女的嚴(yán)重碘缺乏可以引起流產(chǎn)率增加，死產(chǎn)增加，以及出生后嬰兒死亡率增加[81]。
正常水平的甲狀腺激素對胎兒腦組織神經(jīng)元遷移和髓鞘形成至關(guān)重要。甲狀腺激素在整個妊娠期間都是必需的，尤其是妊娠第3～5個月。碘缺乏對母親和胎兒甲狀腺合成甲狀腺激素都有影響。妊娠期間母親和胎兒碘缺乏以及新生兒的碘缺乏對后代的認知功能都有不良影響[81,82,83]。嚴(yán)重碘缺乏母親出生的兒童可能表現(xiàn)為呆小癥，以長期智力低下、聾啞癥以及動作僵硬為特征。
尿碘中位數(shù)為20～50 μg/L被定義為妊娠中度碘缺乏。尿碘中位數(shù)為51～150 μg/L被定義為妊娠輕度碘缺乏。輕中度碘缺乏婦女發(fā)生甲狀腺腫的危險性增高[80]。另外，輕中度碘缺乏可能降低甲狀腺素合成，對后代的認知功能產(chǎn)生不良影響[81,82]。輕中度碘缺乏與兒童注意力不集中以及多動癥相關(guān)[84]。
在碘嚴(yán)重缺乏地區(qū)，母親在妊娠之前或妊娠初期補碘可以改善兒童的認知能力。呆小癥和其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)異常的發(fā)生率顯著下降[85]。碘嚴(yán)重缺乏地區(qū)母親補碘也減少了胎兒死產(chǎn)率以及新生兒和嬰兒死亡率。
輕中度碘缺乏的妊娠婦女補碘有8項臨床試驗[86,87,88,89,90,91,92,93]。其中2項研究了對后代智力發(fā)育的影響。對中度碘缺乏妊娠婦女補碘似乎減小了母親和新生兒的甲狀腺體積，降低了血清Tg水平，對母親甲狀腺功能的影響結(jié)果不一。一些研究顯示補碘后有顯著的TSH下降，8項研究中4項研究獲得了相似的結(jié)果[85,94,95,96]，有2項臨床試驗證實母親TT4或FT4的水平增加[87,95]。2項研究證實，輕中度碘缺乏地區(qū)母親在妊娠早期接受補碘可以改善兒童的神經(jīng)發(fā)育[87,95]。目前尚無對哺乳期補碘效果的臨床試驗。
WHO推薦的妊娠期和哺乳期婦女碘攝入量都是250 μg/d[77]。鑒于個體飲食碘攝入量難以準(zhǔn)確評估，ATA常規(guī)推薦所有妊娠期和哺乳期婦女在每天正常飲食基礎(chǔ)上再補碘150 μg[97]。補充劑型最好是碘化鉀形式。
推薦8-1：根據(jù)WHO最新推薦標(biāo)準(zhǔn)，計劃妊娠、妊娠期和哺乳期婦女每天要保證至少250 μg的碘攝入量(推薦級別A)。
推薦8-2：為保證上述碘攝入量，除了正常的飲食之外，每天需要額外補碘150 μg。補碘形式以碘化鉀為宜(或者含相同劑量碘化鉀的復(fù)合維生素)。食物形式的補碘(例如海產(chǎn)品)都不能達到這個劑量要求(推薦級別B)。
WHO對妊娠婦女碘過量的定義是尿碘≥500 μg/L。正常機體對急性碘過量攝入產(chǎn)生碘阻滯效應(yīng)，即甲狀腺激素合成、釋放減少。碘過量持續(xù)存在時，正常機體產(chǎn)生碘脫逸反應(yīng)，甲狀腺激素的合成和分泌恢復(fù)。但是，已患自身免疫甲狀腺炎等甲狀腺疾病患者的碘脫逸功能受損，出現(xiàn)甲減。胎兒甲狀腺需要在妊娠36周以后方能發(fā)育健全，所以碘過量容易引起胎兒甲減[98]。碘過量主要來自含碘藥物，例如胺碘酮、含碘造影劑等。
推薦8-3：妊娠期間要避免使用含碘藥物和診斷試劑。每天攝碘>500～1100 μg有導(dǎo)致胎兒甲減的危險(推薦級別C)。
目前有3項研究評估了孕婦甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率，以及妊娠對結(jié)節(jié)大小影響。這3項研究都是在輕度到中度碘缺乏地區(qū)進行的(比利時、中國、德國)。甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為3%～21%[31,99,100]，并隨著妊娠次數(shù)的增加而增加。
1項來自中國妊娠婦女的研究(n＝212)發(fā)現(xiàn)，甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率為15.3%(34/212)，而甲狀腺癌發(fā)生率為0[99]。美國加利福尼亞癌癥中心對當(dāng)?shù)?991年到1999年所有產(chǎn)婦進行回顧性分析(n＝4 846 505)，甲狀腺癌在孕婦中的發(fā)病率為14.4/10萬，乳頭狀甲狀腺癌為最常見的病理類型[101]。不同時間診斷為甲狀腺癌的比例為：分娩前3.3/10萬，分娩時0.3/10萬，產(chǎn)后1年10.8/10萬。
7項研究比較了對妊娠期間、產(chǎn)后1年和其他時間診斷為分化型甲狀腺癌(DTC)婦女的預(yù)后[102,103,104,105,106,107,108]。其中6項研究沒有發(fā)現(xiàn)預(yù)后的差異。但2010年1項報告顯示，妊娠期或產(chǎn)后1年診斷的DTC患者預(yù)后較差[108]。雌激素受體α在這些甲狀腺癌中表達，表明預(yù)后不良可能與雌激素相關(guān)。需要指出的是上述研究都不是RCT研究，均為回顧性研究，所以循證醫(yī)學(xué)的意義受到限制。
1986年至2008年間有9項研究評價了113例孕婦行甲狀腺癌切除術(shù)的負面影響[109,110,111,112,113,114,115,116,117]。這些手術(shù)中大部分在妊娠4～6個月實施。在這些研究中均沒有母親及胎兒并發(fā)癥的報告。孕期甲狀腺手術(shù)應(yīng)在妊娠4～6個月時實施，以降低母親及胎兒并發(fā)癥的發(fā)生。因為在妊娠最初3個月手術(shù)麻醉影響胎兒器官形成和引起自發(fā)性流產(chǎn)；而妊娠7～9個月手術(shù)則易發(fā)生早產(chǎn)[118]。
2009年出版的ATA指南[119]建議妊娠早期發(fā)現(xiàn)的已被細胞學(xué)證實乳頭狀甲狀腺癌患者，應(yīng)當(dāng)接受超聲監(jiān)測；若在妊娠24周前腫瘤增大明顯(體積增加50%，直徑增加20%)，應(yīng)即行手術(shù)治療。然而，若腫瘤直到妊娠中期仍保持穩(wěn)定，或在妊娠中、晚期才診斷出腫瘤，手術(shù)應(yīng)在分娩后實施。當(dāng)患者合并其他嚴(yán)重疾病時，在妊娠4～6個月手術(shù)也是可行的。已被FNA確診的DTC，若手術(shù)延期至產(chǎn)后，應(yīng)即考慮給予甲狀腺激素抑制療法[119]。L-T4治療的目標(biāo)應(yīng)保持TSH在0.1～1.5 mIU/L之間。
推薦9-1：妊娠期間可以做甲狀腺FNA。如果考慮甲狀腺結(jié)節(jié)良性的可能性大，可以推延在產(chǎn)后進行(推薦級別A)。
推薦9-2：妊娠期間禁忌甲狀腺核素掃描和治療(推薦級別A)。
推薦9-3：因為妊娠期DTC的預(yù)后和非妊娠期相似，因此妊娠期DTC的手術(shù)可推遲至產(chǎn)后施行(推薦級別B)。
推薦9-4：對暫不手術(shù)的DTC，每3個月復(fù)查1次甲狀腺B超，監(jiān)測腫瘤的增長速度。給予L-T4抑制治療，治療目標(biāo)是控制血清TSH在0.1～1.5 mIU/L(推薦級別I)。
推薦9-5：如果DTC腫瘤在妊娠前半期持續(xù)增大，或者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，推薦手術(shù)治療(推薦級別B)。
推薦9-6：DTC的手術(shù)時機應(yīng)當(dāng)選擇在妊娠中期。此時手術(shù)母親和胎兒風(fēng)險減小(推薦級別B)。
目前尚無這方面的前瞻性研究報道。孕期發(fā)現(xiàn)的可疑惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)，可以延期至產(chǎn)后行手術(shù)治療，對其預(yù)后并無不利影響。與DTC不同的是，可疑惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的孕婦不提倡L-T4抑制治療。
推薦9-7：FNA診斷為可疑甲狀腺惡性腫瘤，如果沒有腫瘤迅速增長或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不需要給予L-T4治療(推薦級別B)。
已知妊娠是甲狀腺結(jié)節(jié)進展的一個危險因素，但是沒有證據(jù)表明L-T4可以阻止甲狀腺結(jié)節(jié)生長。因此，在孕期不建議補充L-T4治療甲狀腺結(jié)節(jié)。FNA證實結(jié)節(jié)良性但是生長迅速或超聲顯示可疑惡性病變者可以考慮手術(shù)治療。在孕期結(jié)節(jié)生長不明顯、結(jié)節(jié)病理為良性或不確定良惡性時并不需要手術(shù)治療[118]。在良性結(jié)節(jié)壓迫氣管或食管時，應(yīng)考慮手術(shù)治療。
根據(jù)ATA、ETA關(guān)于DTC指南[119,120]，在甲狀腺癌未能完全控制的患者中血清TSH應(yīng)保持低于0.1 mIU/L。在甲狀腺癌已得到控制但仍有高風(fēng)險的患者中，TSH水平應(yīng)當(dāng)控制在0.1～0.5 mIU/L。在甲狀腺癌已得到控制并屬于低風(fēng)險甲狀腺癌患者中，TSH應(yīng)保持正常低值范圍(0.3～1.5 mIU/L)。
對于已經(jīng)手術(shù)治療的甲狀腺癌患者，妊娠后的主要困難是保持妊娠前的抑制水平，防止出現(xiàn)甲減。對于大部分手術(shù)治療的甲狀腺癌患者，L-T4劑量在妊娠期前3個月逐漸增加9%，妊娠4～6個月增加21%，妊娠7～9個月增加26%，一旦證實妊娠應(yīng)盡快檢測甲狀腺功能。每4周檢測1次甲狀腺功能，調(diào)整L-T4的劑量。以上的檢查應(yīng)當(dāng)在同一個實驗室進行，以保證結(jié)果的準(zhǔn)確性和可比性。
推薦9-8：DTC患者妊娠后要維持既定的TSH抑制目標(biāo)。定期監(jiān)測血清TSH，每4周1次，直至妊娠20周(推薦級別B)。
目前尚未發(fā)現(xiàn)放射性碘消融治療引起不育癥、流產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒死亡、先天性畸形、早產(chǎn)、低出生體重、新生兒死亡等不良反應(yīng)[121,122]。接受放射性碘消融患者的流產(chǎn)風(fēng)險增高可能是源于甲狀腺激素的降低。因此，在放射性碘消融治療后，給予L-T4替代治療，至少要保持甲狀腺激素穩(wěn)定狀態(tài)6個月再妊娠。
推薦9-9：DTC患者妊娠前行放射碘治療對妊娠結(jié)局和后代都沒有危險。妊娠時機應(yīng)當(dāng)選擇在放射碘治療結(jié)束6個月以后，此時L-T4的替代劑量已經(jīng)穩(wěn)定(推薦級別B)。
目前尚無妊娠增加DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險的證據(jù)。Rosvol及Winship評估了60例有DTC史的孕婦，其中38例在2～15年內(nèi)無其他疾病，且未見腫瘤復(fù)發(fā)，在22例穩(wěn)定或緩慢漸進性的DTC患者中，妊娠沒有促進腫瘤生長速度加快。Hill等報道，70例單次或多次妊娠的已經(jīng)確診DTC的患者，與109例無妊娠史DTC者比較，甲狀腺癌的復(fù)發(fā)率沒有區(qū)別。Leboef等報道了在DTC治療后平均4.3年妊娠的36例患者，分娩后處于抑制水平的Tg與產(chǎn)前無明顯不同。Rosario等報道64例接受DTC治療的孕婦中，妊娠沒有導(dǎo)致癌癥的復(fù)發(fā)。Hirsch等[123]評估了63例接受DTC治療的孕婦，其中23例患者多次懷孕且共生育了90例嬰兒，均未發(fā)現(xiàn)妊娠有促進甲狀腺癌復(fù)發(fā)的作用。
CH的患病率約為1/3000～4000。CH的病因包括甲狀腺發(fā)育不全(占75%)、甲狀腺激素合成障礙(占10%)、中樞性甲減(占5%)、新生兒一過性甲減(占10%)。國內(nèi)自1981年開始進行新生兒CH的篩查，目前全國篩查覆蓋率已經(jīng)超過60%，患病率約為1/2050[124]。
美國兒科學(xué)會(AAP)、美國甲狀腺學(xué)會(ATA)2006年頒布的CH篩查流程見圖2[125]。國際上通常采用的篩查指標(biāo)是足跟血TSH(濾紙干血斑標(biāo)本)。足月新生兒的采血時間為出生后48 h～4 d。如果在出生后1～48 h采取標(biāo)本，可能會受到新生兒出生后TSH脈沖式分泌的影響，產(chǎn)生假陽性結(jié)果。我國衛(wèi)生部新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范(2010年版)規(guī)定：足月新生兒出生72 h～7 d之內(nèi)采取標(biāo)本。早產(chǎn)兒可以延緩至出生后7 d采取標(biāo)本。TSH濃度的陽性切點值根據(jù)實驗室和試劑盒而定，一般>10～20 mIU/L為篩查陽性。
如果足跟血TSH篩查陽性，患兒需立即行血清甲狀腺功能指標(biāo)檢查(采取靜脈血標(biāo)本)。原發(fā)性甲減、原發(fā)性亞臨床甲減、TBG缺乏和中樞性甲減血清學(xué)診斷的參考標(biāo)準(zhǔn)見表5。此標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)出生后2周左右的新生兒參考值制定，臨床醫(yī)生判斷時應(yīng)充分考慮到各年齡正常值范圍和不同實驗室測定試劑及其方法的影響。已確診的CH病例統(tǒng)計，90%CH患兒的TSH>90 mIU/L，至少>30 mIU/L；75%CH患兒的TT4<84 nmol/l(6.5="">4<0.78 ng/dl(10.0="">
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表5 先天性甲狀腺功能減退癥的血清甲狀腺激素診斷標(biāo)準(zhǔn)[126] |
先天性甲狀腺功能減退癥的血清甲狀腺激素診斷標(biāo)準(zhǔn)[126]
| 診斷 | 診斷標(biāo)準(zhǔn) |
|---|---|
| 原發(fā)性甲減 | TSH>9 mIU/L；FT4<0.6> |
| 原發(fā)性亞臨床甲減 | TSH>9 mIU/L；FT4正常(0.9～2.3 ng/dl) |
| TBG缺乏 | TSH正常(<9>4正常(0.9～2.3 ng/dl)；TT4減低(<5μg>3RUR>45% |
| 中樞性甲減 | TSH<9>4減低(<0.6>4減低(<5> |
注：TT4：μg/dl×12.87＝nmol/L；FT4：ng/dl×12.87＝pmol/L
CH診斷確定后需進一步檢查病因，如原發(fā)性甲減需要做甲狀腺B超、甲狀腺99锝或者123碘掃描、血清Tg和甲狀腺阻斷抗體測定；中樞性甲減需要做TSH β基因分析、促甲狀腺素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone, TRH)受體基因分析、其他垂體激素測定、視神經(jīng)和下丘腦-垂體的MRI檢查等。
推薦10-1：新生兒CH篩查應(yīng)當(dāng)在出生后48 h～7 d進行，出生后48 h～4 d內(nèi)進行最好。足跟血TSH(濾紙干血斑標(biāo)本)切點值是10～20 mIU/L(推薦級別A)。
推薦10-2：篩查陽性者立即復(fù)查血清TSH、TT4。診斷標(biāo)準(zhǔn)由各地實驗室根據(jù)本實驗室的參考值確定。血清TSH>9 mIU/L，F(xiàn)T4<7.7 pmol/l(0.6="">
CH一經(jīng)確診應(yīng)盡快開始選用L-T4治療，在1～2周之內(nèi)使患兒血清T4恢復(fù)到正常水平，2～4周血清TSH恢復(fù)至正常水平。文獻報告CH開始治療的年齡與患兒的智力發(fā)育顯著相關(guān)，出生2個月之內(nèi)開始治療者智商與普通兒童無顯著差別；3個月開始治療者智商可以達到89；3～6個月開始治療者智商可以達到71；6個月以后開始治療者智商可以達到54[127]。
CH治療的目標(biāo)是：(1)血清FT4：在參考值的50%上限范圍；(2)血清TT4：1～2歲10～16 μg/dl，>2歲在參考值的50%上限范圍；(3)血清TSH：<5.0 miu/l，最佳范圍是0.5～2.0="">
L-T4的起始劑量是10～15 μg/(kg·d)，每日1次服用。各種病因的L-T4推薦劑量：甲狀腺發(fā)育缺如15 μg/(kg·d)，異位甲狀腺12 μg/(kg·d)，甲狀腺激素合成障礙10 μg/(kg·d)。
定期監(jiān)測血清TSH、TT4：治療開始最初6個月每2～4周1次，6個月至1歲每1～2個月1次，1歲至3歲每3～4個月1次，3歲至生長期結(jié)束每6個月1次(表6)。L-T4不要與其他食物混合服用，大豆蛋白、濃縮鐵劑和鈣劑都會影響藥物的吸收。服藥前最好空腹30～60 min。
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表6 先天性甲狀腺功能減退癥的處理 |
先天性甲狀腺功能減退癥的處理
| 首次病情檢查 | |
| 詳細的病史和體格檢查 | |
| 轉(zhuǎn)診至兒科內(nèi)分泌專家 | |
| 復(fù)查血清TSH和血清FT4 | |
| 甲狀腺超聲檢查和(或)甲狀腺掃描 | |
| 藥物治療 | |
| L-T4：10～15 μg/(kg·d)，每日1次，清晨空腹頓服 | |
| 監(jiān)測病情 | |
| 復(fù)查FT4、TSH | |
| 首次治療2～4周后開始 | |
| 6個月齡內(nèi)嬰兒：每1～2個月復(fù)查1次 | |
| 6個月～3周齡兒童：每3～4個月復(fù)查1次 | |
| 3歲～生長期結(jié)束：每6～12個月復(fù)查1次 | |
| 治療目標(biāo) | |
| 使TSH正?；?，維持FT4和TT4在參考值的50%上限水平 | |
| 評估甲減是否是永久性 | |
| 如果初始甲狀腺掃描提示甲狀腺異位或缺如，則診斷為永久性甲減 | |
| 如果初始TSH<50> | |
推薦10-3：CH的治療應(yīng)當(dāng)在出生后2個月之內(nèi)開始，越早預(yù)后越好。治療目標(biāo)是維持血清TSH<5>4、FT4在參考值的50%上限水平(推薦級別A)。
Vaidya等[128]評估目標(biāo)病例篩查(Case-Finding)策略和普遍篩查策略的效果，應(yīng)用目標(biāo)病例篩查方法，30%甲減婦女和69%甲亢婦女漏診。中國醫(yī)科大學(xué)王薇薇分析4800例妊娠婦女的篩查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采取目標(biāo)病例篩查的方法，有81.6%甲減婦女和80.4%甲亢婦女漏診。目前研究認為，僅針對目標(biāo)病例的篩查不能達到篩查目的。
(1)甲狀腺疾病史和(或)甲狀腺手術(shù)史(或)131碘治療史；(2)甲狀腺疾病家族史；(3)甲狀腺腫；(4)甲狀腺自身抗體陽性；(5)有甲減或甲減的癥狀或臨床表現(xiàn)；(6)1型糖尿??；(7)其他自身免疫??；(8)不孕；(9)曾行頭頸部放射治療；(10)肥胖癥(體重指數(shù)>40)；(11)30歲以上；(12)服用胺碘酮治療，近期碘造影劑暴露；(13)有流產(chǎn)、早產(chǎn)史；(14)居住在已知的中重度碘缺乏地區(qū)[3,4]。
推薦11-1：在高危妊娠人群中篩查，有30%～80%的甲亢、亞臨床甲亢或者甲減、亞臨床甲減漏診(推薦級別A)。
推薦11-2：成本效益分析顯示，篩查整個妊娠人群優(yōu)于不篩查(推薦級別B)。
本指南支持在懷孕前和妊娠早期篩查甲狀腺指標(biāo)，其理由如下：(1)甲狀腺疾病是我國育齡婦女的常見病之一。最近中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會完成的《中國十城市甲狀腺疾病和碘營養(yǎng)狀況調(diào)查》顯示，育齡婦女(n＝4438)的臨床甲減、亞臨床甲減和TPOAb陽性的患病率分別為0.77%、5.32%和12.96%。(2)我國妊娠前半期婦女篩查臨床甲減、亞臨床甲減和TPOAb的患病率分別為0.6%、5.27%和8.6%；(3)近年來國內(nèi)外妊娠甲狀腺疾病領(lǐng)域的多項研究顯示：妊娠婦女臨床甲減、亞臨床甲減和TPOAb陽性對妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育存在不同程度的負面影響；(4)治療手段(L-T4)經(jīng)濟、有效、安全。
推薦11-3：根據(jù)我國國情，本指南支持國內(nèi)有條件的醫(yī)院和婦幼保健部門對妊娠早期婦女開展甲狀腺疾病篩查。篩查指標(biāo)選擇血清TSH、FT4、TPOAb。篩查時機選擇在妊娠8周以前。本指南支持在妊娠前開展甲狀腺功能指標(biāo)篩查(推薦級別B)。
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