展新知，普前沿，
盡在指南速遞！
翻譯：沈麗瓊（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部）
審核：陳繼明（南京醫(yī)科大學(xué)常州臨床醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科學(xué)教研室；南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科）
在肝素過(guò)敏或肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的情況下應(yīng)使用哪些抗凝劑？
一般來(lái)說(shuō)，產(chǎn)科人群中肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)低于0.1％（90，91）。當(dāng)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)大于1％時(shí)，指南建議在抗凝治療開(kāi)始時(shí)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)；因此，在沒(méi)有其他風(fēng)險(xiǎn)因素的情況下，大多數(shù)產(chǎn)科患者不需要血小板監(jiān)測(cè)（90）。如果妊娠期間出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚過(guò)敏或肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，推薦咨詢(xún)血液學(xué)家?？煽紤]優(yōu)選磺達(dá)肝素（一種合成的五糖）。雖然最近的一項(xiàng)回顧性研究比較了磺達(dá)肝素與依諾肝素（在月經(jīng)周期第6天開(kāi)始給藥，持續(xù)到妊娠12周）的療效，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)磺達(dá)肝素對(duì)女性或嬰兒有不良影響，并發(fā)現(xiàn)臍帶監(jiān)測(cè)出抗凝血活性。這種和其他腸外凝血酶抑制劑應(yīng)謹(jǐn)慎用于對(duì)肝素有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的患者。在妊娠和哺乳期應(yīng)避免使用其他口服凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）和抗Xa抑制劑（利伐沙班，阿哌沙班，依多沙班，貝曲西班）。
如何管理新診斷的妊娠期靜脈血栓栓塞？
新發(fā)VTE的管理包括開(kāi)始采用調(diào)整劑量（治療性）皮下低分子量肝素（30）（表2）。在血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，大凝塊或母體合并癥的情況下，可根據(jù)臨床指征，采用住院抗凝治療。靜脈注射普通肝素可用于PE的初始治療，也可用于分娩，手術(shù)或溶栓（適用于危及生命或肢體血栓栓塞的患者）；當(dāng)患者看起來(lái)血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定時(shí)，在預(yù)期出院時(shí)可以采用低分子肝素替代。產(chǎn)后，根據(jù)臨床情況，這些患者應(yīng)接受至少6周的治療，至少總治療時(shí)間為3-6個(gè)月（30）。
懷孕期間應(yīng)如何監(jiān)測(cè)抗凝治療？
目前，關(guān)于妊娠期抗凝治療的最佳監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)尚不清楚。當(dāng)按體重調(diào)整治療或預(yù)防VTE的劑量時(shí)，尚不清楚是否應(yīng)該上調(diào)低分子肝素的劑量。一些學(xué)者建議，應(yīng)該根據(jù)孕期體重變化來(lái)調(diào)整劑量（94）。小范圍研究表明應(yīng)增加低分子量肝素以維持抗凝血因子X(jué)a水平在0.6單位/mL和1.0單位/mL之間。一些學(xué)者建議注射低分子肝素后4-6小時(shí)定期測(cè)量抗因子X(jué)a水平。但其他研究表明，當(dāng)使用基于體重的劑量時(shí)，很少有女性需要增加劑量。如果患者在預(yù)期分娩時(shí)從調(diào)整劑量的低分子量肝素轉(zhuǎn)換為皮下調(diào)整劑量的普通肝素，應(yīng)檢查aPTT并調(diào)整其肝素劑量，使aPTT維持在治療范圍內(nèi)（目標(biāo)是注射6小時(shí)后，aPTT維持在1.5-2.5倍）。
接受預(yù)防性抗凝治療的患者通常不需要監(jiān)測(cè)，因?yàn)樯形创_定妊娠期低分子肝素預(yù)防期間的最佳抗因子X(jué)a水平。回顧性研究表明，在臨床懷疑預(yù)防范圍超出推薦范圍的情況下，例如在肥胖的情況下，可以考慮測(cè)量抗因子X(jué)a水平（43，95）。
在分娩時(shí)如何管理抗凝治療？
一般來(lái)說(shuō)，分娩時(shí)間的確定應(yīng)基于通常的產(chǎn)科適應(yīng)癥，包括在分娩前充分抗凝，在分娩過(guò)程中避免不必要的凝血作用以及患者的選擇。產(chǎn)科麻醉和圍產(chǎn)期學(xué)會(huì)發(fā)布了共識(shí)指南，明確了針對(duì)產(chǎn)科人群中血栓預(yù)防和椎管內(nèi)麻醉的注意事項(xiàng)（96）。除了提出具體的管理建議外，該協(xié)會(huì)還建議每個(gè)單位都應(yīng)制定一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定孕婦和產(chǎn)后女性何時(shí)應(yīng)服用抗凝藥物，何時(shí)接受血栓預(yù)防的女性有資格進(jìn)行椎管內(nèi)麻醉。
對(duì)于正在接受預(yù)防性低分子量肝素的婦女，建議在預(yù)定分娩或剖宮產(chǎn)之前至少12小時(shí)停藥；對(duì)于調(diào)整劑量方案的患者，建議間隔24小時(shí)(表4)(96)。對(duì)于普通肝素劑量7,500單位皮下注射，每天兩次或更多，建議間隔12小時(shí)以及通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)評(píng)估凝血狀態(tài)。根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的方案，接受抗凝治療的女性可能會(huì)因預(yù)期分娩而從低分子量肝素轉(zhuǎn)變?yōu)檩^短半衰期的普通肝素。如果臨床允許，也可選擇在24小時(shí)內(nèi)停止抗凝和誘導(dǎo)分娩。如果計(jì)劃轉(zhuǎn)換為普通肝素，則應(yīng)根據(jù)臨床情況確定時(shí)機(jī)，包括納入順產(chǎn)可能性以及縮短不進(jìn)行抗凝治療時(shí)間的目標(biāo)。鑒于產(chǎn)科可能需要緊急治療，產(chǎn)科麻醉和圍產(chǎn)科學(xué)會(huì)的指南納入了決策支持，以便在上次給藥后推薦的時(shí)間內(nèi)提供關(guān)于使用椎管內(nèi)麻醉的推薦意見(jiàn)（96）。
抗凝藥物轉(zhuǎn)換為普通肝素與分娩時(shí)母體出血的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系不大，而與局部麻醉導(dǎo)致的硬膜外或脊髓血腫風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；這種風(fēng)險(xiǎn)與凝血之間的關(guān)系很難確定，盡管發(fā)病率可能約為3-4/1,000,000（96）。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)與抗血栓治療（有或無(wú)神經(jīng)軸阻滯）相關(guān)的產(chǎn)婦脊髓血腫病例（97）。因此，在缺乏大量神經(jīng)軸索技術(shù)的情況下，美國(guó)區(qū)域麻醉和疼痛醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)以及產(chǎn)科麻醉學(xué)會(huì)和圍產(chǎn)期指南主要推薦需要手術(shù)的產(chǎn)婦進(jìn)行椎管內(nèi)麻醉。因此，由于在接受VTE的預(yù)防或治療的孕婦群體中缺乏大系列的神經(jīng)軸技術(shù)，主要源自外科患者的、應(yīng)用于產(chǎn)婦的建議已被納入美國(guó)區(qū)域麻醉和疼痛醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)以及產(chǎn)科麻醉和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)的指南。
硫酸魚(yú)精蛋白可用于逆轉(zhuǎn)普通肝素，或不可預(yù)測(cè)的低分子肝素。硫酸魚(yú)精蛋白的劑量取決于患者接受的是普通肝素還是低分子肝素以及這些藥物的給藥途徑。然而，一般來(lái)說(shuō)，很少情況需要逆轉(zhuǎn)肝素的效用，尤其是預(yù)防劑量的肝素。對(duì)于那些暫時(shí)停止抗凝治療的婦女，推薦使用氣動(dòng)加壓裝置。
對(duì)于接受剖宮產(chǎn)的患者，建議采用何種預(yù)防靜脈血栓栓塞的方法？
與陰道分娩相比，剖宮產(chǎn)VTE的風(fēng)險(xiǎn)大約是陰道分娩的四倍，但是在其他正常的患者中，這種風(fēng)險(xiǎn)仍然很低（大約3/1000）（32）。鑒于這種增加的風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)圍手術(shù)期數(shù)據(jù)的推斷，推薦所有婦女在剖宮產(chǎn)前放置氣動(dòng)加壓裝置，并在剖宮產(chǎn)后早期活動(dòng)(30)。氣動(dòng)加壓裝置應(yīng)放在原位，直到患者能下床活動(dòng)。
對(duì)美國(guó)和國(guó)際組織預(yù)防妊娠VTE指南的評(píng)價(jià)表明，剖宮產(chǎn)術(shù)后預(yù)防VTE的建議存在相當(dāng)大的差異(59)。每個(gè)機(jī)構(gòu)都應(yīng)認(rèn)真考慮可用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方案，采用其中一個(gè)方案并系統(tǒng)地實(shí)施，以降低妊娠期和產(chǎn)后期的VTE發(fā)生率(68)。對(duì)于接受剖宮產(chǎn)分娩并伴有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，根據(jù)個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，推薦采用氣動(dòng)加壓裝置和低分子量肝素進(jìn)行血栓預(yù)防(30)。對(duì)于有抗凝禁忌的患者，推薦產(chǎn)后進(jìn)行機(jī)械預(yù)防而非不預(yù)防(30)。
對(duì)于分娩時(shí)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)特別高的女性，預(yù)防性低分子肝素可與機(jī)械預(yù)防相結(jié)合(30)。對(duì)于那些在分娩后仍存在顯著危險(xiǎn)因素的高?；颊?，建議在出院后進(jìn)行預(yù)防性治療（分娩后至少6周）（98，99）。大多數(shù)在懷孕期間接受血栓預(yù)防的患者將受益于產(chǎn)后血栓預(yù)防，但劑量、路線和持續(xù)時(shí)間將根據(jù)適應(yīng)癥而調(diào)整（表2）。
VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)非常高的女性（即在分娩前2-4周內(nèi)發(fā)生近端肢體DVT或PE，尤其是充分抗凝之后仍復(fù)發(fā)VTE）可考慮放置靜脈腔濾器，產(chǎn)后取出即可（100，101）。然而，靜脈腔濾器的適應(yīng)癥非常局限，應(yīng)充分考慮出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如過(guò)濾器移位和下腔靜脈穿孔，這些風(fēng)險(xiǎn)在妊娠期可能增加（30）。
產(chǎn)后恢復(fù)抗凝治療的最佳時(shí)間？
產(chǎn)后恢復(fù)抗凝治療的最佳時(shí)間尚不清楚。陰道分娩后4-6小時(shí)或剖宮產(chǎn)后6-12小時(shí)恢復(fù)抗凝治療，可有效減少產(chǎn)后出血并發(fā)癥（表4）。一項(xiàng)研究研究了95例圍產(chǎn)期接受依諾肝素治療和303例空白對(duì)照的婦女，結(jié)果表明，陰道分娩后5小時(shí)至24小時(shí)和剖宮產(chǎn)后12小時(shí)至36小時(shí)恢復(fù)使用依諾肝素，產(chǎn)后嚴(yán)重出血的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（102）。產(chǎn)科麻醉和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)共識(shí)聲明推薦至少在椎管內(nèi)阻滯后24小時(shí)和導(dǎo)管拔除后4小時(shí)后，開(kāi)始恢復(fù)低分子量肝素治療。如果在分娩后需要更迅速的抗凝治療，靜脈肝素可能是替代方案（96）。當(dāng)計(jì)劃產(chǎn)后重新開(kāi)始抗凝治療時(shí)，氣動(dòng)加壓裝置應(yīng)留在原位，直到病人開(kāi)始活動(dòng)，且直到抗凝治療重新開(kāi)始。
表4 與藥物抗凝相關(guān)的神經(jīng)軸索麻醉時(shí)間
簡(jiǎn)寫(xiě): LMWH, 低分子肝素； SC：皮下; UFH：普通肝素.
資料來(lái)源： Leffert L, Butwick A, Carvalho B, Arendt K,Bates SM, Friedman A, et al. The Society for Obstetric Anesthesia and Perinatologyconsensus statement on the anesthetic management of pregnant and postpartumwomen receiving thromboprophylaxis or higher dose anticoagulants. Members ofthe SOAP VTE Taskforce. Anesth Analg 2018; 126: 928–44.
產(chǎn)后如何管理抗凝治療？
產(chǎn)后需要抗凝治療超過(guò)6周的女性，如果不是母乳喂養(yǎng)，可采用華法林聯(lián)合口服抗凝劑（103-105）。為避免華法林早期抗蛋白C作用引起的反常血栓形成和皮膚壞死，接受華法林治療的女性應(yīng)聯(lián)合采用調(diào)整劑量的低分子量肝素及普通肝素，直至國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率連續(xù)2天達(dá)到2.0-3.0。產(chǎn)后，可同時(shí)采用華法林和調(diào)整劑量的肝素化合物。對(duì)于有機(jī)械心臟瓣膜的女性，分娩后24小時(shí)恢復(fù)華法林，使用重疊的靜脈注射普通肝素（或低分子量肝素）直至華法林治療。對(duì)于需要6周抗凝治療的非機(jī)械心臟瓣膜患者，當(dāng)產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)降低（通常為1-2周）時(shí)，可以轉(zhuǎn)換為口服抗凝藥。華法林的初始劑量為每天5毫克，持續(xù)2天，隨后通過(guò)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率調(diào)整劑量。對(duì)于產(chǎn)后僅需要6周抗凝治療的女性，華法林的效用有限，因其通常在達(dá)到目標(biāo)范圍之前應(yīng)進(jìn)行為期1-2周的治療。因此，大多數(shù)患者在產(chǎn)后6周內(nèi)繼續(xù)使用低分子量肝素。由于華法林，低分子量肝素和普通肝素不會(huì)積聚在母乳中且不會(huì)對(duì)嬰兒產(chǎn)生抗凝血作用，因此這些抗凝劑可以兼顧母乳喂養(yǎng)（103，106，107）。
推薦意見(jiàn)和結(jié)論：
以下建議基于良好和一致的科學(xué)證據(jù)（A級(jí)）：
當(dāng)出現(xiàn)癥狀或體征提示新發(fā)DVT時(shí)，推薦進(jìn)行近端靜脈超聲檢查明確診斷。
以下建議和結(jié)論基于有限或不一致的科學(xué)證據(jù)（B級(jí)）：
一般情況下，妊娠期優(yōu)選肝素化合物。
由于低分子肝素比普通肝素更可靠也更易于給藥，推薦低分子量肝素預(yù)防或治療妊娠內(nèi)外的VTE。
推薦陰道分娩后4-6小時(shí)或剖宮產(chǎn)后6-12小時(shí)恢復(fù)抗凝治療，以減少產(chǎn)后出血并發(fā)癥。
華法林、低分子量肝素和普通肝素不會(huì)在母乳中積聚且不會(huì)對(duì)嬰兒產(chǎn)生抗凝血作用，因此這些抗凝劑可以與母乳喂養(yǎng)兼容。
以下建議主要基于共識(shí)和專(zhuān)家意見(jiàn)（C級(jí)）：
有血栓形成病史且未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的女性應(yīng)檢測(cè)抗磷脂抗體和遺傳性血栓形成傾向。
妊娠期有急性血栓栓塞或血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)的女性（如有復(fù)發(fā)性血栓形成或機(jī)械性心臟瓣膜病史的女性），推薦采用調(diào)整劑量（治療性）抗凝治療。
產(chǎn)后需要恢復(fù)抗凝治療時(shí)，應(yīng)保留氣動(dòng)加壓裝置直至患者下床行動(dòng)并重新開(kāi)始抗凝治療。
每個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)制定一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，明確孕婦和產(chǎn)后女性何時(shí)應(yīng)服用抗凝藥物，進(jìn)行椎管內(nèi)麻醉應(yīng)何時(shí)接受血栓預(yù)防治療。
根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的治療方案，接受抗凝治療的女性在圍產(chǎn)期可以將低分子量肝素轉(zhuǎn)換為半衰期較短的普通肝素。
對(duì)于接受預(yù)防性低分子量肝素治療的女性，建議在分娩前或剖宮產(chǎn)前至少12小時(shí)停藥；對(duì)于接受調(diào)整劑量治療的患者，建議分娩前或剖宮產(chǎn)前至少24小時(shí)停藥。
推薦所有女性在剖宮產(chǎn)前放置氣動(dòng)壓迫裝置，并建議在剖宮產(chǎn)后進(jìn)行早期活動(dòng)。
每個(gè)機(jī)構(gòu)應(yīng)認(rèn)真考慮VET風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方案，確定采用某一標(biāo)準(zhǔn)并系統(tǒng)性地實(shí)施，以降低妊娠期和產(chǎn)后VTE的發(fā)生率。
更多信息
美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)已經(jīng)發(fā)布了與本文相關(guān)的其他資源，這些資源可能對(duì)婦產(chǎn)科醫(yī)生，其他醫(yī)療服務(wù)提供者和患者有所幫助。
您可以在www.acog.org/More-Info/ThromboembolismInPregnancy查看這些資源。
這些資源僅供參考，并不意味著是全面的。引用這些資源并不意味著美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)認(rèn)可該組織、該組織的網(wǎng)站或資源的內(nèi)容。資源可能會(huì)改變，恕不另行通知。
審校專(zhuān)家
陳繼明
陳繼明，男，南京醫(yī)科大學(xué)常州臨床醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科學(xué)教研室主任，南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院婦科病區(qū)主任，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。主要專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)為婦科內(nèi)分泌疾病及婦科良惡性腫瘤的微創(chuàng)治療，擅長(zhǎng)單孔腹腔鏡手術(shù)（LESS）及自然通道'無(wú)疤痕'腹腔鏡手術(shù)（NOTES）。熟練掌握單孔腹腔鏡下婦科良惡性腫瘤手術(shù)，并將5mm mini切口單孔腹腔鏡手術(shù)廣泛應(yīng)用于婦科疾病的診治。單孔腹腔鏡技術(shù)曾獲市衛(wèi)計(jì)委醫(yī)學(xué)新技術(shù)引進(jìn)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)，第六屆中國(guó)婦產(chǎn)科網(wǎng)手術(shù)視頻大賽三等獎(jiǎng)。
現(xiàn)任“常州市醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)第五屆委員會(huì)委員兼秘書(shū)”、“常州市醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科醫(yī)師分會(huì)第二屆委員會(huì)委員兼秘書(shū)”、“中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)婦科單孔腹腔鏡技術(shù)全國(guó)科研協(xié)作組成員”、“中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)婦幼微創(chuàng)分會(huì)青年委員會(huì)全國(guó)青年委員”、“中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)婦科內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)婦科內(nèi)分泌與腫瘤青年學(xué)組委員”、“中國(guó)性科學(xué)理事會(huì)專(zhuān)家委員會(huì)委員”、“中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)婦科內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)青年科研學(xué)組秘書(shū)”、“中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)婦科分會(huì)青年委員會(huì)委員”、“中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)婦產(chǎn)科創(chuàng)新技術(shù)與臨床轉(zhuǎn)化學(xué)組委員”、“中國(guó)中醫(yī)藥研究促進(jìn)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)與婦幼保健分會(huì)委員”、“中國(guó)整形美容協(xié)會(huì)女性生殖整復(fù)分會(huì)生殖物理整復(fù)專(zhuān)業(yè)學(xué)組成員”、“中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)畢業(yè)后與繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育指導(dǎo)委員會(huì)委員”、“江蘇省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)婦女保健專(zhuān)業(yè)委員會(huì)女性盆底學(xué)組成員”、“江蘇省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)婦女保健專(zhuān)業(yè)委員會(huì)婦科內(nèi)分泌學(xué)組成員”、“美國(guó)婦科腹腔鏡醫(yī)師協(xié)會(huì)（AAGL）會(huì)員”、“中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)會(huì)員”、“杏霖婦科內(nèi)分泌研究院學(xué)術(shù)部部長(zhǎng)/學(xué)術(shù)審核組組長(zhǎng)”、“杏霖婦科內(nèi)分泌研究院媒體宣傳信息員”、“杏霖婦科內(nèi)分泌研究院優(yōu)秀科普講者”、'江蘇省333人才工程第三層次培養(yǎng)對(duì)象'、“常州青年醫(yī)學(xué)創(chuàng)新人才工程培養(yǎng)對(duì)象”、“院十佳青年醫(yī)務(wù)工作者”、“院十佳黨員創(chuàng)新人才”。
現(xiàn)為《中國(guó)計(jì)劃生育與婦產(chǎn)科》雜志、《現(xiàn)代藥物與臨床》雜志編委、《實(shí)用婦科內(nèi)分泌》雜志中青年編委、《Life Research》editor；《World Journal of Gynecology & Women’s Health》associated editor；《Traditional Medicine Research》reviewer、《重慶醫(yī)學(xué)》、《中國(guó)性科學(xué)》、《中國(guó)腫瘤外科》、《安徽醫(yī)藥》等雜志特邀審稿專(zhuān)家。
聯(lián)系客服
