男友發(fā)來短信說：“諾貝爾被你們細胞學(xué)拿了，聽著也不是啥重大突破啊……”
面對他對我一天16小時拼了小命也玩不轉(zhuǎn)的學(xué)科赤裸裸的小視，我立刻精神抖擻地回復(fù)：“咋不重大？發(fā)現(xiàn)端?？梢院桶l(fā)現(xiàn)DNA結(jié)構(gòu)相提并論，而且關(guān)系到我們是不是能一起變老。”為了不讓他繼續(xù)遭受鄙視，我得趕緊給他惡補一下。
爬在染色體的盡頭——端粒
在細胞學(xué)家眼里，你和宋祖英一樣美（套用崔永元語錄）。
因為人都是由數(shù)以兆記的微小細胞組成，如果從你倆臉蛋兒上各取一顆細胞，不管看外皮還是內(nèi)瓤，我敢保證沒人能輕易分辨出它們的區(qū)別?，F(xiàn)在你明白我們討論的是什么量級的事兒了吧！
標準的細胞好像一個桃子，剖開桃子見桃核——“細胞核”；再剖之，里邊塞滿了幾十條染色體，每條都是由一根很長的DNA鏈盤繞而成，這根鏈便記錄了你所有的遺傳信息（如果你不明白遺傳信息如何記錄，請想象“GAC”三個堿基代表“丑”，“ATC”代表“八”，“TGC”代表“怪”，你的DNA排出GACATCTGC，意思是你是“丑八怪”，以此類推）。細胞核里的染色體是可以通過顯微鏡觀察到的（下圖），經(jīng)過特殊的染色，它們就顯現(xiàn)成了圖中那一根根藍色的粗面條，注意，這不是卡通畫，是貨真價實的顯微照片哦。你（或者宋祖英）的絕絕絕絕大多數(shù)細胞里都有23對這樣的染色體粗面條……
打住！說了半天還沒有扣題，“端粒”在哪兒呢？還是這張圖，你一定無法忽視那一粒粒耀眼的黃色顆粒，很明顯它們標記了染色體面條兩個末端。它的本質(zhì)和染色體一樣，都是DNA序列，人們叫它Telomere，意思是染色體末端（telos）的部分（meros），中文翻譯更是形象——“末端的顆粒”，簡稱“端粒”。
話說端粒這個概念早在七八十年前就誕生了，那時的人們觀察到如果細胞核中的染色體失去了末端這一坨（knob），就好像沒蓋蓋兒的膠棒，容易粘在一起，或者干脆折掉，然后細胞也遭殃了。至于端粒為什么能起到這種效果，不得而知。
此處快進五十年。諾貝爾獎得主Elisabeth Blackburn還是一名初出茅廬的助理教授，整天和一些名叫“四膜蟲”的小生物打交道。四膜蟲通體透明，一身只有一個細胞（和你自己比比，你一身有10^13—10^14個細胞！），一輩子的使命就是在水里不停地游來游去，邊游邊張著大嘴，把一路能吃的全扒拉到嘴里去（下圖，是四膜蟲在追吃可憐的大腸桿菌）。這位E.B.教授把可憐的四膜蟲搗爛，取出染色體，把末端的堿基全破譯出來（相當于上圖黃色部分的DNA序列）。她發(fā)現(xiàn)這些末端只是TTGGGG這樣一段序列的不斷重復(fù)，卻并不記錄任何遺傳信息。這難道就是“端粒”的全部秘密么？好奇怪?。?/p>
故事本可以就此打住，可是科學(xué)史上從來不乏幸運時刻——E.B.教授在開會的時候同另一位Jack Szostak教授插科打諢，J.S.教授哭訴說：“科學(xué)難做！酵母不聽話，我把最喜愛的DNA塞給它們，結(jié)果不一會兒就被這些酵母給弄光了……”E.B.教授頭腦風(fēng)暴了一下：“咦？不如把我新發(fā)現(xiàn)的末端奇怪序列安在你最愛的DNA兩端試試？”結(jié)果J.S.教授最喜愛的DNA在酵母中保住了，屢試不爽。
我們得到了什么結(jié)論？一條DNA兩端的特殊重復(fù)序列——端粒，可以守護整條DNA！看，如果你早明白這個道理三十年，你也可以拿諾貝爾獎，真是失之交臂。
什么DNA啊，序列啊，如果上邊這些復(fù)雜玩意兒你都沒明白，那也不要緊！這么說吧，端粒之于染色體，好像鞋帶兩頭兒的小塑料套和一根美麗鞋帶的關(guān)系。如果沒有小塑料套，由幾股繩編起來的鞋帶兒就要散架（下圖）；同理，如果沒有端粒，你的染色體就劈叉兒、磨禿。你說這么重要的東西值不值一個諾貝爾獎？
鞋帶頭上的塑料套必須非常牢固，染色體盡頭的端粒也得制作精良。在許多低等的細胞中，端粒只是被一些蛋白抱住，好像染色體末端被膠粘起來；而在高等一點的生物中，端粒會折回，再固定一下（下圖），好像DNA鏈的末梢給打了個活結(jié)。
有的端粒更牛，還編出復(fù)雜的三維“花樣結(jié)”（見下圖）。
爬在端粒的盡頭——端粒酶
前邊提到的E.B.和J.S.都抱得諾獎歸。別急，第三位Carol Greider也出場了，她做出重大發(fā)現(xiàn)的時候，還是E.B.的學(xué)生呢。
女子師徒二人檔苦思冥想，細胞里究竟有什么神奇物質(zhì)，可以給DNA的末端加上端粒？C.G.和她的老師一樣，也把四膜蟲搗爛了……只不過她要的不是DNA，而是“榨取液”。
C.G.向得到的榨取液里加了點DNA引子（術(shù)語叫“引物”），結(jié)果榨取液就自動在引子后邊續(xù)了端粒。聽起來簡單？你先別撇嘴。這件事情的神奇之處在于，我們都知道細胞中DNA不是憑空合成，需要先有一個模板，再照樣合成，而C.G.實驗中的端粒，可是在只有引子、沒加模板的情況下生出來的——發(fā)生這件奇事正是在1984年的圣誕節(jié)，上帝估計想讓C.G.趕緊做完實驗回家過節(jié)。（蒼天啊～可憐的生物博士生！）師徒二人繼而在細胞榨取液里確定了專門負責(zé)加端粒的蛋白，起名為“端粒酶”（Telomerase）。
讓我們把虛無縹緲的DNA、蛋白付諸一幅圖：下圖中綠色的雙股繩代表細胞核中的雙鏈DNA，扯住DNA末端的小作坊是端粒酶，它的生產(chǎn)線上自帶模板（屋檐下的黃色序列，在四膜蟲中這段應(yīng)該是AACCC），照著這段模板的樣兒就給DNA末端反復(fù)不斷地延長了幾截（也就是E.B.早年在四膜蟲中發(fā)現(xiàn)的TTGGG重復(fù)）。因為小作坊自帶模板長度有限，沒有花樣，所以被加上去的端粒只好是短序列的反復(fù)重復(fù)了。
端粒酶不是倒霉的總被碾碎的四膜蟲的專利，你的細胞核里也有。它們?yōu)槟愕娜旧w續(xù)上端粒，就保護了你的染色體，你的細胞，也就是整個的你。
“What’s my age again？”
相信許多人在開心網(wǎng)上都玩過“你的真實年齡是多少？”的小測試。人們總是希望游戲算出的“真實年齡”比他們的生物學(xué)年齡小。實際上，你再怎么裝嫩，再怎么整容，生物學(xué)年齡也無法掩飾，它早就被端粒寫進了你的每個細胞里！
最早發(fā)現(xiàn)這個秘密的人竟是一位對端粒聽也沒聽說過的蘇聯(lián)生物學(xué)家Alexey Olovnikov，當然這不怪他，那時E.B.才本科畢業(yè)，C.G.才上小學(xué)，四膜蟲還在水中暢游。在一個莫斯科郊外的晚上，A.O.教授在站臺上等地鐵，他看到乘客總是在列車中段上下車，而因為司機不夠?qū)I(yè)，地鐵的末節(jié)車廂恨不得都藏在隧道里（不像北京，所有車廂的門都能對準地上貼的小箭頭）；如果車啟動時末節(jié)車廂脫鉤，前邊準是嗖嗖跑掉，根本不會注意到車廂都丟了（如下圖），這個地鐵系統(tǒng)，真糟糕！走神不忘老本行，A.O.轉(zhuǎn)念一想：沒準細胞分裂就像每次列車停站；染色體末端不攜帶遺傳信息，好像沒有乘客的末節(jié)車廂，每次停站可以允許丟掉一點；可要是丟的次數(shù)多了，總有一天細胞會受不了的——好像把中間有乘客的車廂也給丟了。他提出一個特別有前瞻性的假說：有多少“末節(jié)車廂”可以丟，決定了車能?？繋状?；而染色體有多長的末端可以丟，最終必然決定細胞能分裂多少次。有點悲觀……從樂觀的角度考慮，有一個可供丟失的末端，不正起到了保護染色體的作用么。
你看，學(xué)習(xí)了前邊的內(nèi)容，連你都能把列車停站的故事翻譯成現(xiàn)代生物學(xué)語言——端粒的長短預(yù)示了細胞壽命。這就是為什么，細胞不能無休止地分裂下去，換句話說：你我一定會一起慢慢變老，這是無法逃脫的宿命。
當然，用丟掉末節(jié)車廂來說明衰老，這只是理論猜想。1986年，人們第一次獲得了實驗的間接論證：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，精細胞里的端粒比成人身體其他細胞的端粒都長，這說明和需要保持生機的細胞比起來，年老色衰的體細胞的端粒確實是變短了（Thank God…體細胞老就老吧，精細胞還要去制造下一代呢。By the way，想不想生下個真實版本杰明·巴頓？）。你沒有忘記此前一年發(fā)現(xiàn)了端粒酶的C.G.吧，此時的科學(xué)家，“站在前人的肩膀上”，就得出理所應(yīng)當?shù)耐茰y：在端粒長長的生殖細胞里，端粒酶必定非?；钴S，這在后來被證明是真的。
繼續(xù)努力！證明端粒長短和人的衰老相關(guān)的實驗結(jié)果頻頻傳來。下邊這幅圖總結(jié)了人細胞中染色體端粒長短隨著年齡的變化趨勢，很明顯，平均來說，人年齡越大，端粒越短。實際上，今天的科學(xué)家已經(jīng)能夠通過測量端粒長短，來判斷死得面目全非的人的歲數(shù)了。
端粒長度，正如你壽命“生物鐘”的指針。
至于端粒特別短為什么和細胞衰老有關(guān)，如今列車丟車廂的故事只能用來自娛自樂，取而代之的是一些聽起來毫無游戲精神的模型。一個說：如果染色體的端粒短到特別短，“關(guān)鍵短”（critically short），那細胞就會把這條染色體當作DNA損傷來處理，細胞想：“我的DNA都壞了，如果我復(fù)制我自己，人體主人不是就多了一個像我一樣的壞細胞么。犧牲小我，我自殺！”然后它就不再增生，然后它死了。另一個模型說：端粒附近一帶本來是鞋帶頭兒區(qū)域，是被禁錮住的，磨短了，只好向前多禁錮一點，前邊本來是有用的區(qū)域，攜帶了遺傳信息的，你把它禁錮住，細胞當然就不干了。
說到這里，你是不是在犯嘀咕：細胞里明明有端粒酶，為什么新生成一個精細胞，染色體的端粒就毫無差池地保持，而生成一個體細胞，端粒卻會縮短？
不停延長端粒，你看你愿不愿意
人會衰老。老了就容易患上癌癥。這些都不是巧合。
癌癥的定義是“不受控制的細胞增殖”，它逐漸漫布你全身，最后將整個軀體蠶食。這些壞蛋！萬物終有盡時，它們憑什么能無數(shù)次分裂增殖，無數(shù)次靠站停車呢？答案是，在這些細胞中，端粒酶特別努力工作，把端粒加得很長，為細胞分裂增殖提供了充足的丟失余地。如果你英語夠好，可以細看下表，其中最右邊一列數(shù)字所表示的是：在所檢測的這種細胞中，擁有較高端粒酶活性的細胞所占的百分比。毫無疑問，端粒酶在卵巢和睪丸中一貫活躍；而在體細胞中幾乎銷聲匿跡；請注意最后一行，在可怕的癌變區(qū)域中，70-100%的細胞中都有端粒酶活性。
要補充說明的是，體細胞中也有例外，比如制造新血和新骨頭的造血干細胞和成骨干細胞，遇到外敵被活化的淋巴細胞，長頭發(fā)用的毛囊細胞，更換皮膚用的上皮細胞……它們都要日日更新，隨時戒備，因此端粒酶也很活躍，端粒茁壯成長。
癌癥同衰老相關(guān)，它的產(chǎn)生是因為人體錯誤的不斷積累，人越老，錯誤積累得越多，也就越容易達到閾值，以致不可收拾；但癌癥的性狀卻正好和自然的“衰老”相反。正因了這種奇妙的矛盾關(guān)系，現(xiàn)在許多人都看好這樣一個特別烏托邦的假說：端粒隨著細胞分裂次數(shù)的增多（人的不斷成長）變得越來越短，很可能是生物演化出的一種預(yù)防癌癥的機制——為了長生不老而冒得癌癥的危險，不值得，寧可短點兒——而這種保守的防衛(wèi)措施是要付出代價的，那就是細胞自己的衰老和死去?？?，生物在這個時候顯得很不貪婪嘛。
我們是不是能“一起”變老，都是“命”中注定么？
上邊幾千字，基本上都圍繞在小小的細胞核里的小小的染色體末端轉(zhuǎn)悠?？磥碜兝鲜怯蛇z傳物質(zhì)決定的嘍？壞消息是：more or less，果真如此……
為了說明這個問題，科學(xué)家曾經(jīng)跟蹤了六千個歐洲富婆。假設(shè)這些女人的富有程度不分高下，看她們的壽命和父母分別有什么樣的關(guān)系。只選下圖的“父女壽命關(guān)系”為代表，可以看出，爸爸壽命在75歲以上的，女兒壽命同爸爸壽命成正比——明確的遺傳作用。那么另一個極端呢？有些不幸的人，由于基因的原因，他們的細胞只能生產(chǎn)一半劑量的端粒酶，這些人很年輕就會衰竭而死。
等等，這似乎有悖常識——人的衰老程度當然和后天因素有關(guān)！想象你成天在井下挖煤苦大仇深，或者每天看海天一色多么怡然自得，那衰老程度能一樣么？
事實果然正如你料（甚至有點Too good to be true…）：最近這些年，若干實驗室進行了若干統(tǒng)計，盡管其中有些的取樣量并不能令人滿意，不過趨勢已經(jīng)慢慢顯現(xiàn)，比如：吸煙、肥胖、膽固醇高血脂高、心肺功能不好，甚至常吃成品肉的人（！），端粒較短；閑暇時光常常用來鍛煉的人，端粒較長。
不光有生理因素，諾貝爾獎得主E.B.近年的研究發(fā)現(xiàn)：那些需要常年照顧重病兒，承受巨大心理壓力的媽媽，端粒就短；另外，整天關(guān)注自己體重，并致力于節(jié)食的人（通常的結(jié)局是體重反而增加，同時心理壓力極大），端粒也會縮短……
端粒啊，這么容易就動搖了你的長度，你難道是橡皮筋兒么？
然而，想想上邊所有這些現(xiàn)象，一個最基本的問題仍然沒有得到確鑿的答案：端粒變短，究竟是衰老的指標（衰老順便導(dǎo)致端粒變短），還是衰老的誘因（端粒在細胞分裂中不可避免的變短導(dǎo)致了衰老）。更添亂的是，雖然遺傳病患者同時擁有端粒短和細胞衰老的癥狀；然而自然界中卻有種奇怪的鳥，越老端粒越長，直到老死為止——這個事實無疑朝堅稱“端粒短導(dǎo)致衰老”的人打了一個大嘴巴。
別說大自然中的衰老，就算在實驗室中，科學(xué)家們成天嚷嚷著克隆克隆，他們甚至沒法控制自己究竟能克隆出一個老頭羊還是少兒牛。著名的多莉羊是只倒霉的克隆，她明明同萬物生靈一樣，由一顆胚胎發(fā)育而來，卻有著出乎人們意料的短端粒；后來克隆的一只牛就幸運多了，人們用的原料明明來自一頭老牛，卻不知怎么激活了端粒酶，重塑出一只端粒長的年輕牛。（我知道你在琢磨什么?？寺∪四憔蛣e想了！）
不過……
想想幾十年前被人們當作非正?，F(xiàn)象的末端重復(fù)序列，如今已成為細胞生物學(xué)乃至醫(yī)學(xué)界的寵兒；你和我可以自豪地大笑：“當年人們竟然想不出染色體的后邊為什么要拖著端粒！”
未來的人也會說：“哈哈，他們那幫21世紀初的人竟然不會人為縮短癌細胞的端粒，他們根本就不會控制癌細胞！”
希望有這么一天。
再扭頭看看身邊仍然掙扎在生活中的不幸的你，我能聽到你壽命的生物鐘“滴答”的聲響。我很遺憾，這個諾貝爾獎對于從來不沾實驗臺的你來說，確實無法稱得上“重大”。
不過，希望你心情愉快，在心情愉快的前提下努力生活，努力鍛煉。就讓我們那弱不禁風(fēng)的端粒，一起慢慢縮短吧。
