青蒿素與瘧疾日期：2011-09-20 作者：張?zhí)锟?來(lái)源：文匯報(bào) |
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瘧疾在熱帶和亞熱帶地區(qū)是常見(jiàn)病，中國(guó)就是一個(gè)飽受瘧疾侵?jǐn)_的國(guó)家。人患瘧疾后會(huì)產(chǎn)生周期性高燒和寒戰(zhàn)的癥狀，所以也俗稱為打擺子。中國(guó)古人把瘧疾被稱為“煙瘴”，認(rèn)為是飄浮的霧氣導(dǎo)致人們中毒。 1880年，在阿爾及利亞工作的法國(guó)醫(yī)生夏爾·拉韋朗在瘧疾病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種單細(xì)胞寄生蟲(chóng)，并確定它是導(dǎo)致瘧疾的直接原因，這種致病原便是瘧原蟲(chóng)。為此，拉韋朗獲得了1907年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1897年，英國(guó)醫(yī)生羅納德·羅斯證明瘧疾是由蚊子傳播給人的，為此，他獲得1902年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這兩項(xiàng)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)奠定了人類抗擊瘧疾的基礎(chǔ)。 瘧疾傳播兩大宿主 瘧原蟲(chóng)是跨宿主成長(zhǎng)的病原蟲(chóng)。它在脊椎動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行無(wú)性繁殖，再到蚊子體內(nèi)發(fā)育到性成熟階段，進(jìn)行有性生殖。迄今人們發(fā)現(xiàn)了4種瘧原蟲(chóng)，其中最常見(jiàn)最有代表性的是惡性瘧原蟲(chóng)（Plasmodium vivax和P.falciparum）。瘧疾由稱為按蚊的雌蚊傳播，公蚊以植物汁液為生，與瘧疾沒(méi)有關(guān)系。 人被按蚊的雌蚊叮咬之后5到10分鐘，瘧原蟲(chóng)孢子就會(huì)到達(dá)人體肝臟，既可躲過(guò)人體免疫系統(tǒng)的攻擊，又可利用肝細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)來(lái)大量分裂繁殖。約一星期之后，瘧原蟲(chóng)孢子脹破肝細(xì)胞逸出，把數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的新孢子釋放入血液。它們以血紅蛋白為食，繼續(xù)繁殖，大概兩天后破壞紅細(xì)胞，產(chǎn)生更多的孢子入侵其他紅細(xì)胞。如此往復(fù)，不久患者2/3的紅細(xì)胞被瘧原蟲(chóng)占領(lǐng)。而瘧原蟲(chóng)在血液里的這種周期性的繁殖過(guò)程便導(dǎo)致病人反復(fù)地發(fā)高燒、打寒戰(zhàn)。 此外，一些孢子在紅細(xì)胞里發(fā)育成大小不同的雌雄細(xì)胞，蚊子叮咬患者時(shí)，雌雄細(xì)胞就進(jìn)入蚊子體內(nèi)，在蚊子的消化道里生存，發(fā)育成熟、彼此結(jié)合，進(jìn)行有性繁殖。兩個(gè)星期之后，新產(chǎn)生的孢子進(jìn)入蚊子的唾液腺，在蚊子叮咬其他人時(shí)，把瘧原蟲(chóng)孢子傳播給他人。這就形成了瘧疾傳播的傳染鏈。人和蚊子是瘧原蟲(chóng)在生命不同階段兩個(gè)必不可少的宿主（見(jiàn)右圖）。 受到美洲部落金雞納樹(shù)皮可以治療瘧疾的啟發(fā)，1826年法國(guó)藥師佩雷蒂爾和卡文頓從金雞納樹(shù)皮中提取出了治療瘧疾的藥物——奎寧，這是人類的第一個(gè)治療瘧疾的西藥，由于瘧原蟲(chóng)對(duì)奎寧產(chǎn)生了抗藥性，后來(lái)又產(chǎn)生了另一些新藥，如氯喹和乙胺嘧啶等藥物。 青蒿素的抗瘧原理 今年9月12日，2011年度拉斯克獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)名單揭曉，中國(guó)中醫(yī)研究院的屠呦呦獲得臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是“因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發(fā)展中國(guó)家的數(shù)百萬(wàn)人的生命。”這也是至今為止，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)界獲得的世界級(jí)最高大獎(jiǎng)。 在青蒿素之前已經(jīng)有奎寧、氯喹和乙胺嘧啶等藥物，它們的抗瘧作用各有特點(diǎn)?？鼘帉?duì)各種瘧原蟲(chóng)的紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，因而能控制臨床癥狀。氯喹的作用原理比較復(fù)雜。臨床藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用氯喹后，瘧原蟲(chóng)溶酶體內(nèi)藥物的含量高出宿主溶酶體千倍以上，由此認(rèn)為瘧原蟲(chóng)有濃集氯喹的特異機(jī)制。而且，氯喹可插入瘧原蟲(chóng)DNA雙螺旋鏈之間，影響其DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄，并使RNA斷裂，從而抑制瘧原蟲(chóng)的分裂繁殖。此外，氯喹為弱堿性藥物，大量進(jìn)入瘧原蟲(chóng)體內(nèi)，可使其細(xì)胞液的PH值增大，形成對(duì)蛋白質(zhì)分解酶不利的環(huán)境，使瘧原蟲(chóng)分解和利用血紅蛋白的能力降低，導(dǎo)致必需氨基酸缺乏，從而干擾瘧原蟲(chóng)的繁殖。 然而，青蒿素的抗瘧原理與之前的抗瘧藥有明顯不同。盡管現(xiàn)在對(duì)青蒿素的作用原理還不是完全了解，但已有的一些研究能初步明了青蒿素的抗瘧作用。 青蒿素的特點(diǎn)在于快速抑制原蟲(chóng)成熟。體外實(shí)驗(yàn)表明，青蒿素可明顯抑制惡性瘧原蟲(chóng)無(wú)性體的生長(zhǎng),有直接殺傷作用。而且，青蒿素的作用相當(dāng)于氯喹的1.13～1.16倍。對(duì)源自青蒿素的一些藥物進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在青蒿素、蒿甲醚及青蒿酯鈉的抗瘧效應(yīng)中，青蒿酯鈉效果最好,為氯喹的16倍,為青蒿素的14.3倍,青蒿素和蒿甲醚的抗瘧效果與氯喹相近。 青蒿素主要作用于瘧原蟲(chóng)的膜系結(jié)構(gòu)。它首先作用于瘧原蟲(chóng)的食物泡、表膜、線粒體，然后是核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核內(nèi)染色物質(zhì)等。由于能干擾瘧原蟲(chóng)表膜和線粒體的功能，就能阻止瘧原蟲(chóng)的消化酶分解宿主的血紅蛋白成為氨基酸，后者也就是瘧原蟲(chóng)的食糧。瘧原蟲(chóng)無(wú)法得到食糧，很快就產(chǎn)生氨基酸饑餓，迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲(chóng)體外，使瘧原蟲(chóng)損失大量胞漿。結(jié)果導(dǎo)致蟲(chóng)體瓦解并死亡。 綜合防治效果最好 盡管青蒿素有強(qiáng)大的抗瘧功能，但也有其局限性。例如，青蒿素對(duì)瘧原蟲(chóng)紅細(xì)胞內(nèi)期有殺滅作用,但對(duì)紅細(xì)胞外期和紅細(xì)胞前期無(wú)效。青蒿素亦可誘發(fā)瘧原蟲(chóng)的抗藥性，但比氯喹慢得多。 瘧原蟲(chóng)對(duì)氯喹耐藥性的發(fā)生，可能與其從體內(nèi)排出藥物增多和代謝加速有關(guān)。而耐乙胺嘧啶的瘧原蟲(chóng)的二氫葉酸還原酶大量增加，使乙胺嘧啶對(duì)瘧原蟲(chóng)的抑制作用明顯減弱。鑒于瘧原蟲(chóng)對(duì)這些藥物產(chǎn)生了耐藥性，世界衛(wèi)生組織建議各國(guó)臨床一般采用聯(lián)合用藥療法(ACT)，如奎寧+青蒿素，或者用青蒿素復(fù)方藥。 盡管目前全球各地使用青蒿素為基礎(chǔ)用以治療瘧疾的聯(lián)合療法療效仍能達(dá)到90%以上，但世界衛(wèi)生組織已確認(rèn)，近幾年在柬埔寨及泰國(guó)邊境地區(qū)已出現(xiàn)了瘧原蟲(chóng)的青蒿素耐藥性，因此提出各國(guó)必須對(duì)剛剛出現(xiàn)的青蒿素耐藥性現(xiàn)象迅速采取遏制行動(dòng)。2011年1月12日，世界衛(wèi)生組織在日內(nèi)瓦發(fā)出一份題為《遏制青蒿素耐藥性全球計(jì)劃》的行動(dòng)綱領(lǐng)，希望各國(guó)采取五項(xiàng)行動(dòng)。 一是，遏制耐藥瘧原蟲(chóng)的傳播；二是加強(qiáng)對(duì)青蒿素耐藥性的監(jiān)督和監(jiān)測(cè)。三是規(guī)范采取以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法在臨床實(shí)踐中的實(shí)施辦法。四是加強(qiáng)對(duì)青蒿素耐藥性的相關(guān)研究。全球行動(dòng)計(jì)劃特別指出，目前特別需要集中資金用于對(duì)青蒿素耐藥性的相關(guān)研究，以期開(kāi)發(fā)研究出對(duì)耐藥瘧原蟲(chóng)更加快速有效的檢測(cè)技術(shù)，并研究開(kāi)發(fā)出可最終取代青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法的新型抗瘧藥物。五是調(diào)動(dòng)資源與激勵(lì)行動(dòng)。 實(shí)際上，世界衛(wèi)生組織一直重視抗擊瘧疾的預(yù)防和綜合防治方式。該組織的統(tǒng)計(jì)表明，全球抗擊瘧疾的行動(dòng)在2000-2010年期間拯救了73萬(wàn)多人的生命，其中近3/4是自2006年以來(lái)取得的成果。因?yàn)?，最?年間，DDT室內(nèi)滯留噴灑、藥浸蚊帳（以殺蟲(chóng)劑如溴氰菊酯來(lái)浸泡蚊帳）和以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法得到日益廣泛使用。 比起治療來(lái)，預(yù)防更為經(jīng)濟(jì)和有效。室內(nèi)殘留噴灑DDT是目前對(duì)付瘧疾的最有效工具之一，每家只要噴灑5美元的藥就足夠了。而長(zhǎng)效殺蟲(chóng)蚊帳每頂也只需5美元，并且在5年之內(nèi)不需要重新浸藥。瘧疾對(duì)窮人的影響最大，80%的瘧疾都發(fā)生在非洲撒哈拉沙漠以南的世界上最貧困的20%人口中，使用殺蟲(chóng)蚊帳和DDT室內(nèi)殘留噴灑對(duì)這些窮人是最有效的預(yù)防瘧疾手段。因此，藥物治療，包括青蒿素的應(yīng)用只是與多項(xiàng)預(yù)防方式結(jié)合的一種用藥方式。如果不采用室內(nèi)殘留噴灑DDT和使用長(zhǎng)效殺蟲(chóng)蚊帳等預(yù)防措施，青蒿素等藥物再?gòu)?qiáng)大有效，也不可能抵御瘧疾。 （張?zhí)锟?nbsp; 編譯） |
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