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生物制劑治療炎癥性腸病: 是否存在最佳的藥物排序？當(dāng)前的證據(jù)和考量
文獻(xiàn)來源: Ther Adv Gastroenterol. 2023, Vol. 16: 1–12
在過去的二十年中，已經(jīng)有11種生物制劑和新型小分子藥物陸續(xù)用于中度至重度炎癥性腸?。↖BD）的治療，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）：
盡管已經(jīng)這么多種治療藥物，IBD的治療依然面臨巨大挑戰(zhàn)。
使用這些藥物進(jìn)行誘導(dǎo)治療，不到20%的患者達(dá)到臨床緩解，并且在維持治療后臨床緩解率也僅僅達(dá)到50%。
這反過來又導(dǎo)致治療持續(xù)率低，大約1/3患者在生物制劑治療一年后轉(zhuǎn)換第二種生物制劑，20%的患者未來還將轉(zhuǎn)換第三種藥物。
除了更換藥物之外，是否可以找到更合理的藥物排序來最大程度發(fā)揮不同藥物的療效。這已經(jīng)成為IBD治療策略發(fā)展的重要方向。
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二、藥物排序?qū)肆_恩病內(nèi)鏡緩解的影響
在克羅恩病(CD)患者中，誘導(dǎo)治療后達(dá)到內(nèi)鏡緩解或黏膜愈合（而不是癥狀緩解），是更重要的長期疾病結(jié)局指標(biāo)。
因此在考慮藥物治療獲益的大小時，內(nèi)鏡緩解是更好的衡量標(biāo)準(zhǔn)。
之前一項薈萃分析納入 10 項研究，對50 周以上的療效進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)首次內(nèi)鏡評估時達(dá)到黏膜愈合的患者長期臨床緩解、黏膜愈合率顯著更高，CD相關(guān)手術(shù)風(fēng)險顯著更低。
更重要的是，達(dá)到內(nèi)鏡緩解的CD患者能獲得長期持續(xù)的獲益。
CALM研究的長期隨訪中，治療48周達(dá)到黏膜愈合的患者在后續(xù)3年期間的疾病進(jìn)展風(fēng)險顯著降低。
這些數(shù)據(jù)均表明，持續(xù)內(nèi)鏡緩解是衡量CD長期疾病結(jié)局的良好指標(biāo)。
并非所有治療CD的生物制劑都有內(nèi)鏡緩解或黏膜愈數(shù)據(jù)，這可能會影響部分藥物在CD治療排序中的評價。
對內(nèi)鏡緩解率的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，總體而言，抗-TNF藥物治療失敗后會影響阿達(dá)木單抗和維得利珠單抗的內(nèi)鏡緩解率，而烏司奴單抗和Risankizumab沒有受到明顯影響。
1. 內(nèi)鏡緩解受抗-TNF藥物影響的藥物
(1) 阿達(dá)木單抗
EXTEND 研究評估了阿達(dá)木單抗治療CD粘膜愈合率（定義為無粘膜潰瘍）。治療第12周時，整體患者人群中阿達(dá)木單抗的黏膜愈合率比安慰劑高14%。
患者分層分析結(jié)果顯示，生物制劑初治患者中阿達(dá)木單抗的黏膜愈合率比安慰劑高19.8%，但抗-TNF失敗患者中阿達(dá)木單抗僅比安慰劑高9%。
(2) 維得利珠單抗
維得利珠單抗的IIIb期VERSIFY研究中，CD患者在26周和52周時接受內(nèi)鏡評估（定義為SES-CD內(nèi)鏡評分?4）。整體患者人群26周內(nèi)鏡緩解率11.9%，52周內(nèi)鏡緩解率17.9%。
之前未使用過生物制劑的CD患者，維得利珠單抗26周的內(nèi)鏡緩解率比安慰劑高19.6%，52周高25%。而先前抗-TNF藥物治療失敗的CD患者，維得利珠單抗26周和52周的內(nèi)鏡緩解率僅比安慰劑高5.5%和8.3%。
(3) 總 結(jié)
這些數(shù)據(jù)清楚地表明，未接受過生物制劑治療的CD患者使用維得利珠單抗，是最大化該藥物獲益的最佳選擇。
第一種抗-TNF治療失敗后轉(zhuǎn)用第二種抗-TNF藥物，并不是最佳的治療方法。
2. 內(nèi)鏡緩解率不受抗-TNF治療失敗影響的藥物
(1) 烏司奴單抗
UNITI-1 和UNITI-2研究評估了烏司奴單抗誘導(dǎo)治療中重度CD的療效，納入先前抗-TNF藥物失敗的患者，也包括生物制劑初治患者。
內(nèi)鏡亞組患者在誘導(dǎo)治療第8周和維持第44周接受內(nèi)鏡評估（SES-CD評分），但未描述先前接受不同治療藥物患者第44周的內(nèi)鏡改善差異。
IIIb期SEAVUE研究比較了阿達(dá)木單抗和烏司奴單抗治療CD的療效，結(jié)果表明這兩個藥物治療1年的內(nèi)鏡緩解率（SES-CD ?3）相似（阿達(dá)木單抗組31%，烏司奴單抗組29%）。
(2) Risankizumab
2項研究(ADVANCE研究、MOTIVATE研究)評估了Risankizumab誘導(dǎo)治療12周的臨床緩解和內(nèi)鏡應(yīng)答（SES-CD較基線下降50%）。
在整體患者人群中，Risankizumab的內(nèi)鏡應(yīng)答率比安慰劑高25%。先前生物制劑治療失敗的CD患者，生物學(xué)失敗的患者Risankizumab的內(nèi)鏡應(yīng)答率比安慰劑高22%，與總體人群相似。
(3) 總 結(jié)
盡管不同研究中內(nèi)鏡緩解相關(guān)療效終點的定義略有不同，但這些研究數(shù)據(jù)均表明，無論患者之前是否使用過抗-TNF藥物，烏司奴單抗和Risankizumab維持治療都可以達(dá)到合理的內(nèi)鏡緩解和/或黏膜愈合率。
這表明烏司奴單抗和Risankizumab，可以用于抗-TNF藥物治療失敗的CD患者，也可以可以用作生物制劑初治的患者。
只有FORTIFY研究將內(nèi)鏡應(yīng)答作為主要療效終點，因此Risankizumab的研究數(shù)據(jù)質(zhì)量最高。
VERSIFY數(shù)據(jù)顯示抗-TNF藥物失敗后再使用維得利珠單抗內(nèi)鏡緩解率受明顯影響，因此應(yīng)更加考慮將維得利珠單抗用于沒有使用過抗-TNF藥物的CD患者。
三、首先使用維得利珠單抗對抗-TNF藥物療效的影響
由于抗-TNF藥物是最早上市的，因此缺乏其他生物制劑治療失敗后再使用抗-TNF藥物的前瞻性研究。
然而，回顧性數(shù)據(jù)對于評估該治療策略非常有用，特別是與前瞻性數(shù)據(jù)一起分析考慮。
EVOLVE是一項多中心回顧性研究，納入了1095例IBD患者（604例UC患者和491例CD患者），使用維得利珠單抗或抗-TNF作為首個生物治療治療，隨訪超過24個月。
結(jié)果顯示兩種藥物的臨床緩解率、臨床應(yīng)答率和黏膜愈合率都比較高，并且CD和UC兩種疾病之間也相似。
值得注意的是，接受一線維得利珠單抗治療的UC患者治療持續(xù)時間更長。部分原因可能是由于維得利珠單抗的嚴(yán)重感染和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較低。
最重要的是，部分患者維得利珠單抗治療失敗后轉(zhuǎn)為抗-TNF治療，因此可以比較抗-TNF一線治療和維得利珠單抗治療失敗后使用抗-TNF(二線治療)的臨床有效性。
盡管隊列較小，但維得利珠單抗治療失敗后再使用抗-TNF藥物，3個月和6個月的臨床緩解率似乎并未收到影響（p=0.92和p=0.69）。
來自VARSITY，GEMINI研究和VERSIFY的數(shù)據(jù)表明，在抗-TNF藥物之前使用維得利珠單抗有助于發(fā)揮該藥物的最大療效。
來自EVOLVE的數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，抗-TNF藥物的有效性似乎不受先前維得利珠單抗的顯著影響。
這進(jìn)一步支持在生物制劑的排序方面，抗-TNF藥物之前先使用維得利珠單抗患者獲益更大。
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