導(dǎo) 語
關(guān)于FMR1基因
研究表明，F(xiàn)MR1基因5’-UTR區(qū)域存在一個CGG三堿基重復(fù)區(qū)域，在正常人群中CGG重復(fù)數(shù)一般在44以內(nèi)，而大于44特別是大于55的攜帶者，會導(dǎo)致FMR1基因啟動子區(qū)域的CGG高重復(fù)，并進而導(dǎo)致異常的高甲基化，影響基因的表達。在染色體水平，F(xiàn)MR1基因CGG重復(fù)數(shù)異?？赡軙憩F(xiàn)為X染色體末端出現(xiàn)如同斷裂的脆性部位，在光鏡或電鏡下可清晰可見。
脆性X智力低下綜合征患者的脆性X染色體（核型、電鏡）
FMR1基因
FMR1相關(guān)疾病
FMR1基因5’-UTR區(qū)域CGG三堿基重復(fù)的異?？赡軙?dǎo)致脆性X智力低下綜合征(脆性X綜合征)、脆性X震顫/共濟失調(diào)綜合癥（FXTAS）和FMR1相關(guān)的卵巢早衰1（FXPOF1）三種疾病表型，這三種疾病與不同的FMR1基因CGG擴展重復(fù)數(shù)相關(guān)。
其中重復(fù)數(shù)在55-200的前突變可能會導(dǎo)致FXTAS和FXPOF1，而＞200重復(fù)數(shù)的全突變攜帶者則會出現(xiàn)不同程度的智力障礙，即會導(dǎo)致脆性X智力低下綜合征。
FMR1不同的重復(fù)數(shù)與表型
此外，除了前突變和全突變，15%-20%的FMR1變異患者可能會存在嵌合，包括全突變/前突變嵌合和甲基化嵌合（即全突變中存在程度不等的甲基化），幾乎所有的男性嵌合患者都具有智力障礙，與全突變男性相比，表型甚至可能會更嚴重。而女性嵌合攜帶者的表型則會高度變化，從智力正常到智力障礙均有可能。
受影響的個體通常在2歲時就有言語和語言發(fā)育的延遲?；加写嘈訶智力低下綜合征的兒童也可能有焦慮和過度活躍的行為，如坐立不安或沖動行為。他們還可能患有注意力缺陷障礙(attention deficit disorder;ADD)，包括保持注意力的能力受損和在特定任務(wù)上難以集中注意力。大約三分之一的脆性X智力低下綜合征患者具有自閉癥譜系障礙的特征，影響交流和社交?；加写嘈訶智力低下綜合征的男性中約有15%和女性中約有5%會出現(xiàn)癲癇癥狀。
此外，由于FMR1基因變異致病的機制非常復(fù)雜，某些情況下非經(jīng)典型的CGG異常擴增導(dǎo)致的基因功能異常，可能不會表現(xiàn)出智力障礙、生長發(fā)育受限和其他畸形的情況
大多數(shù)患病的男性和大約一半的女性都有典型的身體特征，隨著年齡的增長，這些特征變得更加明顯。這些特征包括典型的面容（大頭、面部瘦長、前額和下頜突出、招風(fēng)耳），結(jié)締組織異常（關(guān)節(jié)過度伸展），以及男性在青春期后睪丸異常增大(巨睪丸癥)。還會出現(xiàn)行為異常，經(jīng)常表現(xiàn)為孤獨癥樣行為。脆性X智力低下綜合征男性患者的身體和行為表型在雜合女性患者中也被報道過。但是女性患病的頻率較低，表型較輕。
FXTAS是一種晚發(fā)性障礙，通常發(fā)生在50歲以后，其體征和癥狀隨著年齡的增長而惡化，且這種情況對男性的影響比女性更頻繁和更嚴重。受影響的個體在小腦和大腦白質(zhì)區(qū)都有受損區(qū)域，這可以通過磁共振成像(MRI)檢出病灶。50歲以上前突變男性患者中FXTAS的發(fā)病率估計約為40%-45%，F(xiàn)XTAS在前突變男性和女性中均發(fā)生，盡管FXTAS在女性中因為臨床表型較輕而很難被確診，女性前突變攜帶者的發(fā)病率估計為8%-16.5%。
不同年齡段FMR1前突變的男性患FXTAS的風(fēng)險
FXTAS的特征還有意圖性震顫，即當(dāng)試圖進行一個自愿的運動，如伸手去拿一個物體時，肢體就會發(fā)生顫抖或搖晃，以及協(xié)調(diào)和平衡問題(共濟失調(diào))。通常情況下，患者首先會出現(xiàn)意圖性震顫，幾年后會出現(xiàn)共濟失調(diào)，但并非所有患有FXTAS的人都具有這兩種特征。
許多患者還會出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，包括短期記憶喪失、執(zhí)行功能障礙、認知功能減退、老年癡呆癥、帕金森病、周圍神經(jīng)病變、下肢近端肌無力和植物神經(jīng)功能紊亂等。
FXTAS的診斷標準
作為原發(fā)性卵巢功能不全的一種表現(xiàn)形式，F(xiàn)XPOF1可導(dǎo)致月經(jīng)周期不規(guī)則、更年期提前、不孕不育和卵泡刺激素(FSH)的激素水平升高。卵泡刺激素在男性和女性體內(nèi)都有產(chǎn)生，有助于調(diào)節(jié)生殖細胞(女性的卵子和男性的精子)的發(fā)育。在女性中，卵泡刺激素的水平有升有降，但總體上隨著女性年齡的增長而增加。在較年輕的女性中，升高的水平可能導(dǎo)致過早絕經(jīng)和生育問題?；加蠪XPOI的婦女比其他的婦女平均提前5年絕經(jīng)。
FXPOF1的嚴重程度是可變的。受影響最嚴重的女性有明顯的卵巢功能不全(POI)。卵巢功能衰竭可以早發(fā)至11歲。預(yù)計有5%-10%的女性被診斷出POI后還會懷孕，甚至曾經(jīng)的一名女性被診斷出POI后，她生下的孩子結(jié)果患有脆性X綜合征。
據(jù)估計，21%的女性前突變攜帶者會發(fā)展為FXPOF1，隨著重復(fù)數(shù)越來越多，女性前突變攜帶者患FXPOF1的風(fēng)險也越來越大，但全突變女性攜帶者患FXPOF1的幾率與正常人無區(qū)別。
前突變CGG重復(fù)數(shù)與POI患病風(fēng)險相關(guān)
基因診斷
引起的脆性X綜合征、FXTAS和FXPOF1的FMR1基因致病變異中，>99%為三核苷酸重復(fù)序列（CGG）擴增以及啟動子區(qū)域的超甲基化，由于重復(fù)擴增到致病范圍只在前突變或全突變女性傳給子女時才發(fā)生，且重復(fù)數(shù)的不同與不同的表型相關(guān)，因此FMR1基因CGG重復(fù)區(qū)域檢測成為了FMR1相關(guān)疾病診斷的重要依據(jù)。此外，罕見情況下FMR1基因缺失/重復(fù)或點突變引起FMR1基因的失活，也會導(dǎo)致以上表型。
針對不同的FMR1基因變異，目前有不同的檢測方法。
FMR1基因變異的不同檢測方法
目前針對FMR1基因以CGG重復(fù)數(shù)異常為主的變異，主要采用PCR-片段分析法進行檢測。如果臨床表型符合脆性X綜合征等FMR1相關(guān)疾病，而從外周血白細胞中提取的DNA進行基因檢測結(jié)果正常，則需要考慮采用其他組織（如皮膚成纖維細胞）重新進行檢測。如果CGG重復(fù)數(shù)無異常，仍懷疑是FMR1相關(guān)基因，也可通過一代測序等來分析點突變或插入/缺失的可能性。
PCR-片段分析法檢測FMR1基因CGG重復(fù)數(shù)
小結(jié)
此前，普遍認為FMR1基因的全突變僅與智力低下的脆性X智力低下綜合征相關(guān)，而FMR1基因的前突變往往會被忽略，認為攜帶者在臨床上沒有受累，所以對前突變和FXTAS、FXPOF1之間的聯(lián)系沒有一個清楚的認識。
同時，由于FXTAS的臨床表現(xiàn)也與神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(NIID)、脊髓小腦共濟失調(diào)、帕金森病(PD)等疾病十分類似，也增加臨床醫(yī)生將疾病與基因關(guān)聯(lián)起來的難度。最初FXTAS的研究焦點也只專注于老年男性攜帶者，但最近的動物實驗發(fā)現(xiàn)，前突變在新生兒期就存在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞的病理改變，表明FXTAS可能是持續(xù)存在的細胞功能失調(diào)的終末階段，前突變攜帶者在兒童期表現(xiàn)的神經(jīng)發(fā)育問題可能是細胞功能失調(diào)的早期臨床表現(xiàn)。
2005年ACMG就指出：“如果女性出現(xiàn)于FSH水平上高的相關(guān)生殖問題時，特別是并有POF、FXTAS家族史或未確診的智力低下病史時，應(yīng)進行FMR1基因變異檢測”，美國婦產(chǎn)科學(xué)會遺傳咨詢師協(xié)會和遺傳學(xué)委員會也支持這一建議。
由此可見，我們不單要關(guān)注FMR1全突變引起的脆性X智力低下綜合征，還要加深FMR1前突變與FXTAS、FXPOF1的關(guān)聯(lián)性的研究，完善相關(guān)的檢測手段，推動對FXTAS和FXPOF1的靶向治療，使得FMR1前突變攜帶者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前得到良好的臨床干預(yù)。
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