在2016年CSCO學術年會上，一位醫(yī)生代表說，「你們腫瘤基因檢測公司那么多，檢測和數據處理方法又沒有統(tǒng)一的標準，讓我們醫(yī)生很為難啊?！?/p>
自2012年腫瘤個人基因組檢測的概念興起以來，基于二代測序（NGS）的腫瘤基因檢測公司雨后春筍般涌現(xiàn)。然而，由于市場準入門檻低，且缺乏業(yè)界公認的規(guī)范和標準，導致檢測結果準確性差、數據分析和解讀不專業(yè)等現(xiàn)象。我們時常會聽到有醫(yī)生說，「同時采集的同一個患者的血樣，送到兩個不同的基因檢測公司，它們給出來的結果卻是不一樣的?！惯@種現(xiàn)象，讓醫(yī)生為難，讓患者受害，嚴重阻礙了產業(yè)的發(fā)展。
據奇點網了解，目前國內真正掌握測序、信息分析和醫(yī)學解讀技術的公司屈指可數。即使在這些為數不多的公司里，它們在實驗方法、信息分析和解讀方法上也存在一定的差異。因此，出現(xiàn)上面的現(xiàn)象實在是在所難免。
為此，今年4月23日，中國臨床腫瘤學會（CSCO）、中國腫瘤驅動基因分析聯(lián)盟（CAGC）在北京發(fā)布《二代測序技術應用于臨床腫瘤精準診治的共識》（下簡稱《共識》），對樣本處理、測序流程、數據管理、信息學分析、結果報告解釋和咨詢等做了說明，旨在規(guī)范NGS應用于臨床腫瘤驅動基因分析的臨床實踐。
《共識》的出臺，讓二代測序技術在腫瘤精準診療的規(guī)范應用上邁出了第一步。然而，如何才能保證按照《共識》規(guī)范完成的檢測結果是準確的？畢竟各個企業(yè)的測序平臺、測序技術掌握程度、數據分析解讀人員的專業(yè)程度都是存在差異的。而這些問題都隱藏在一紙檢測報告的背后，幾乎沒辦法從報告上判斷檢測結果的質量是否合格。
那有沒有辦法可以自動檢測各種技術平臺的測序數據質量，同時把檢測結果按照統(tǒng)一的標準生成報告？
今年12月初，華大基因對外宣布，由華大基因首創(chuàng)的基于NGS非小細胞肺癌基因分析軟件Oseq-T-lung獲湖北省食品藥品監(jiān)督管理局批準上市。該軟件為NGS在腫瘤基因檢測應用中的信息分析過程建立了規(guī)范。
▲基于NGS非小細胞肺癌基因分析軟件Oseq-T-lung
「基因測序儀可以讀出基因攜帶的信息，這就好比X光機可以照出人體病變部位的影像。醫(yī)生在診斷患者的病情時，需要患者的基因組信息和X光片信息，但是沒有測序信息解讀軟件，醫(yī)生就不知道腫瘤患者體內的基因發(fā)生了哪些變化。我們的這個軟件就是用來告訴醫(yī)生患者體內基因有哪些突變的?！谷A大基因首席科學官茅矛博士說，「這是國內高通量測序行業(yè)腫瘤基因檢測方向第一個獲審批通過的信息分析軟件?！?/p>
據華大官方公布信息，Oseq-T-lung可以兼容多種測序平臺和多種建庫方法，可以直接分析從測序平臺上下來的數據，全面覆蓋低至0.1%水平的SNV、InDel、CNV、Fusion四種變異及MET EX14跳躍突變聯(lián)合檢測，特異性高于99.9%。整個信息分析環(huán)節(jié)有10多個質控點，全面保證信息分析的準確性。
「在這個行業(yè)里面，不同的醫(yī)院和公司在測序平臺的選擇上，都有自己的戰(zhàn)略考量，因此不同的醫(yī)院和公司使用的測序技術、試劑盒和儀器都有所不同。在這些環(huán)節(jié)上，我們沒辦法做到強制要求大家統(tǒng)一。」華大基因股份有限公司研發(fā)中心副總監(jiān)葉明芝博士告訴奇點網，「然而，好在每一個測序平臺產生的數據類型都是類似的。于是我們就考慮，能不能找到一種方式，讓醫(yī)生不需要因為各種各樣的測序平臺，最終導致信息混亂。所以我們將信息分析流程做成規(guī)范，利用自動化分析，減少甚至杜絕人工干預的主觀影響；同時將樣本管理、用藥信息注釋和報告生成也做成自動化，減少人工操作的錯誤，最終將患者的突變信息以友好的界面的形式呈現(xiàn)給醫(yī)生。」
二十一世紀之初，當科學家完成人類基因組計劃之后，他們又將目光瞄準了腫瘤，各個組織和機構開始開展大規(guī)模的腫瘤基因組學研究，華大基因也是其中的一員。到2012年，開始興起腫瘤個人基因組檢測這個概念，也就是在那個時候，華大開始進入這個領域，希望能利用個人基因組檢測為患者尋找個性化的信息和治療手段。
「當時我們完全是靠人查找每一個位點的資料，解析每一個位點的臨床意義。兩三年之后，我們發(fā)現(xiàn)這種重復的工作太費時費力。于是我們就把肺癌里面意義明確的突變位點綁定起來，當測序的數據流流入到軟件之后，這個軟件就會與后臺的數據庫做比較，自動解讀數據?！谷~明芝博士說，這是她們推出腫瘤基因分析軟件的初衷。
▲非小細胞肺癌基因分析軟件Oseq-T-lung的年輕研發(fā)團隊
「有了Oseq-T-lung之后，我們可以在數據下機后的2個小時之內完成約10個樣本的數據分析。這樣一來，現(xiàn)在我們在拿到患者的樣本之后6天到5天就可以交付檢測報告，」葉明芝博士說，「華大的測序儀平臺可以使用此配套軟件，數據從機器上下來之后，可以自動進入Oseq-T-lung，后續(xù)的數據分析也是自動完成，真正實現(xiàn)一鍵式出報告。這也滿足了醫(yī)院本地化檢測的需求。此外，Oseq-T-lung還可以將分析好的數據直接導入到醫(yī)院的數據管理系統(tǒng)。」
奇點網咨詢了一位在報告解讀領域深耕多年的專業(yè)人士，她表示，自動化解讀數據最難的地方在于，在測序的過程中，有一些非常難以避免的機器和人為錯誤出現(xiàn)，這些錯誤被他們稱為「灰區(qū)」，這個時候一般需要她們通過經驗來判斷某個位點是不是存在變異，并找到支持判斷的證據。如果能解決這個問題，那就說明她們的軟件是真厲害。
葉明芝博士告訴奇點，為了保證最終結果的準確可靠，她們在Oseq-T-lung里植入了10多個質控點。對于任何一個測序平臺而言，下機的數據并不是我們經?？吹降腁TCG四個字母的排列，還包含了每個位點的位置信息、質量值和錯誤率。這些信息，構成了信息分析前的第一步質量控制。接下來還要分析測序的覆蓋度、測序深度，以及捕獲效率。最后軟件還要對那些存在于「灰區(qū)」中的突變位點做嚴格的風險管控，確定這些位點確確實實是存在體細胞突變，而不是操作過程人為的污染，或者測序錯誤。
▲華大基因股份有限公司研發(fā)中心副總監(jiān)葉明芝博士
作為高通量測序行業(yè)腫瘤基因檢測方向第一個獲得藥監(jiān)局批準的信息分析軟件，由于沒有先例可以參考，申報的流程就顯得無比艱辛。
「這個軟件我們是從去年2月份開始研發(fā)的。其實在整個過程中，最難的還不是軟件的開發(fā)這部分，最難的是跟藥監(jiān)局反復的溝通和互動，因為基因檢測行業(yè)的這一塊的監(jiān)管一直是空白，藥監(jiān)局的老師和領導沒有可參考的范例。所以這個過程中，我們提交了大量的資料，讓藥監(jiān)局的負責人了解解讀軟件，以及它存在的邏輯和臨床意義。從開始申報到拿到證書，一共花了11個月?！谷~明芝博士說，「以后再有企業(yè)和單位申報類似的軟件，就可以按照我們制定的標準來了。目前大家都在往這個方向努力，因為有了這個證，醫(yī)生使用起來才能更放心。」
一直以來，數據的分析和解讀一直被看做基因檢測企業(yè)的技術壁壘。在奇點網看來，數據自動分析、報告自動解讀是未來的必然趨勢。而標準規(guī)范的自動化分析解讀方式，將成為公司獲取市場的核心競爭力。華大此舉搶占先機，勢必給行業(yè)其他公司帶來不小壓力。不過，據葉明芝博士透漏，華大目前正在考慮如何將Oseq-T-lung授權給其他創(chuàng)業(yè)公司使用。
「我們以后應該會大大縮減在信息分析和報告解讀這塊的人力投入，但是這并不意味著我們不需要。因為科學在不斷的發(fā)展，很多新的突變位點會涌現(xiàn)，也會有很多突變位點的意義不斷明確，臨床的治療指南也是在不停的更新。目前機器還不會自動去跟蹤分析，這個時候我們就需要人來補充?！谷~明芝博士說，「未來這個領域的發(fā)展方向肯定是人工智能?！?/p>
「對腫瘤基因檢測行業(yè)來說，Oseq-T-lung是第一個具有引領性的軟件，它會讓整個行業(yè)往規(guī)范化的方向發(fā)展?！谷~明芝博士說，「我們其他癌種的軟件也在開發(fā)中。預計在2017年，乳腺癌的數據分析軟件會出來?！?/p>
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