拿了諾獎，承擔(dān)了很大期待，免疫治療站在了聚光燈的中央。
但是要承認(rèn)的是，PD-(L)1抑制劑離神壇還遠(yuǎn)。暫且不談臨床上只有15-30%的患者響應(yīng)，更有少數(shù)患者在接受治療之后，不好反遭，病情迅速惡化，也就是出現(xiàn)了我們所稱的疾病超進(jìn)展（HPD，hyperprogressive disease）。
之前的一項研究數(shù)據(jù)顯示，多癌種的晚期患者中，9%（12/131）在PD-1單抗治療期間死于HPD[1]。此前我們報道的韓國研究則顯示，晚期非小細(xì)胞肺癌患者中HPD發(fā)生的比例為18.9%。
圖源 | 弗雷德哈欽森癌癥研究中心
HPD是怎么產(chǎn)生的？如何治療，甚至預(yù)防？如果想讓更多癌癥患者獲益，這就是必須跨越的難關(guān)。
近期，《美國國家科學(xué)院院刊》刊登了一項來自日本國立癌癥中心的研究[2]。原來，會受到PD-1抗體影響的不只是殺敵的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，也有抑制免疫的調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）。放松了PD-1剎車的Treg增殖能力和免疫抑制能力都大幅增強(qiáng)，反而抑制了抗腫瘤活性，導(dǎo)致了HPD。
雖然目前還不清楚不同患者Treg強(qiáng)弱差異的產(chǎn)生原因，但是科學(xué)家們認(rèn)為，可以先把PD-1陽性Treg作為HPD發(fā)生的生物標(biāo)志物，也可以考慮PD-1單抗治療的同時靶向Treg，應(yīng)該可以降低HPD的發(fā)生率。
好消息是，靶向Treg的療法，臨床上已經(jīng)有好幾個啦~
先來解決第一個問題：HPD是怎么來的呢？科學(xué)家們決定從臨床中尋找答案。
在一項臨床研究中，有36名晚期胃癌患者接受了PD-1單抗（nivolumab）治療。治療開始后4-6周的第一次評估，9人部分反應(yīng)（PR），10人疾病穩(wěn)定（SD），17人疾病進(jìn)展（SD）。
按照HPD的定義，治療兩個月內(nèi)，腫瘤符合增加50%以上，進(jìn)展速度增加1倍[1]，這17人里有4人（11.1%）被診斷為HPD。盡管開始治療之前，他們的身體狀態(tài)都不錯，但是非常短的時間內(nèi)（20-65天），就有3名HPD患者死亡，大多數(shù)HPD患者都發(fā)生了多發(fā)性轉(zhuǎn)移。
HPD患者腫瘤迅速發(fā)展
研究者首先考慮了特殊基因突變的可能性。這4人里，只有1人發(fā)生了特殊的MDM2基因擴(kuò)增，而其他的常見致癌突變，比如ERBB2、KRAS、TP53、PIK3CA等，在HPD患者和非HPD患者中也沒什么差異。
看來HPD并不是基因突變導(dǎo)致的。
于是研究者們轉(zhuǎn)而開始檢查患者的免疫反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一件怪事。
PD-1單抗的作用主要是解除細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）的限制，最大化它們的抗癌能力。不過能表達(dá)PD-1的可不止是抗癌的T細(xì)胞，抑制免疫的調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）上也是有的[3]。那這個事兒可就不好說了，畢竟PD-1單抗到底對Treg有什么作用，還是未知數(shù)[4]。
圖源 | NorthShore Kellogg Cancer Center
在所有患者中，研究者都檢查到了表達(dá)PD-1的腫瘤浸潤Treg，而且在治療開始之前，這些PD-1 Treg的分布、和其他T細(xì)胞的比例，都是差不多的。
但是在開始PD-1單抗治療之后，發(fā)生HPD的患者，PD-1 Treg數(shù)量增加了；但是非HPD患者中，PD-1 Treg的數(shù)量是減少的！
而且，和不表達(dá)PD-1的Treg比起來，PD-1 Treg的增殖能力更強(qiáng)，另一種免疫檢查點CTLA-4的表達(dá)水平也更高，很明顯具有更強(qiáng)的免疫抑制能力。
HPD患者和非HPD患者截然相反
研究者分別在體外和小鼠體內(nèi)進(jìn)行了實驗，果然，用PD-1單抗阻斷或者遺傳學(xué)方法抑制PD-1表達(dá)，能顯著增加Treg的增殖和免疫抑制能力。
有意思的是，這種現(xiàn)象只存在于Treg中，其他T細(xì)胞似乎并不受影響。
PD-1本身能夠抑制T細(xì)胞的TCR和CD28信號通路，而且Treg比起其他T細(xì)胞來說要更加依賴TCR[5,6]，所以研究者們認(rèn)為，抑制PD-1應(yīng)該是導(dǎo)致更強(qiáng)的TCR信號，從而促進(jìn)了Treg的增殖和免疫抑制活性。
這些被釋放了潛能的Treg全面壓制了細(xì)胞毒性T細(xì)胞的抗癌能力，使得腫瘤得以大肆擴(kuò)張。研究者嘗試給黑色毒瘤小鼠注射PD-1缺陷的Treg，結(jié)果這些小鼠腫瘤發(fā)展比對照組快得多。用PD-1單抗處理也是同樣的結(jié)果。
注射PD-1缺陷Treg，腫瘤進(jìn)展更快（紅）
對照分別為正常表達(dá)PD-1的Treg和空白
至于為什么只有部分患者會發(fā)生HPD，研究者認(rèn)為，可能是這部分患者本身體內(nèi)存在一些有助于Treg擴(kuò)增的細(xì)胞因子，例如腺苷和吲哚胺2,3-雙加氧酶等。未來可以考慮提前分析分析患者的各種代謝物特征，找到更確切的Treg增殖特征。
現(xiàn)在當(dāng)務(wù)之急要解決的是，如何防止HPD？
研究者們分析了一波患者的腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)HPD患者的Treg與其他T細(xì)胞相比，CTLA-4、OX40、CCR4、LAG-3等名聲在外的免疫檢查點表達(dá)水平都明顯更高，所以靶向它們耗竭Treg，或許是預(yù)防和治療HPD的好方法[7]。
而這些靶點，也都至少在初探臨床了。
CTLA-4單抗ipilimumab，與nivolumab聯(lián)用可減少黑色素瘤患者的HPD[8]；OX-40單抗目前正在進(jìn)行幾種實體瘤的臨床試驗，并在1期研究中顯示出了抗癌活性[9]；CCR4單體mogamulizumab與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用的臨床研究也正在幾種晚期實體瘤中進(jìn)行[10]。
插畫 | 王爽
除了聯(lián)合單抗這個思路，細(xì)胞因子治療也很可行。比如說通過增加IL-27，來限制IL-2相關(guān)通路，減少Treg數(shù)量來增強(qiáng)PD-1單抗的抗癌效果[11]。
今天剛發(fā)布的《自然醫(yī)學(xué)》也刊登了一項臨床研究。MSKCC的科學(xué)家們瞄準(zhǔn)的靶點是糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白（GITR），它的激動劑TRX518能夠阻礙Treg的免疫抑制能力，在1期臨床中展現(xiàn)了自己作為免疫治療小幫手的潛力[12]。
列出了這么多可行的解決方案，感覺驅(qū)散HPD這個免疫治療陰霾也是指日可待，科學(xué)家們加油呀！
編輯神叨叨
出于閱讀理解方便，對T細(xì)胞類群做了簡化，想了解更多細(xì)節(jié)的讀者一定要去讀讀原文噢~
參考資料：
[1] Champiat S, et al. (2017) Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res 23:1920–1928.
[2] Kamada T, Togashi Y, Tay C, et al. PD-1 regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019: 201822001.
[3] Zhang B, Chikuma S, Hori S, Fagarasan S, Honjo T (2016) Nonoverlapping roles of PD-1 and FoxP3 in maintaining immune tolerance in a novel autoimmune pancreatitis mouse model. Proc Natl Acad Sci USA 113:8490–8495.
[4] Zou W, Wolchok JD, Chen L (2016) PD-L1 (B7-H1) and PD-1 pathway blockade for cancer therapy: Mechanisms, response biomarkers, and combinations. Sci Transl Med 8:328rv4.
[5] Zhang R, et al. (2013) An obligate cell-intrinsic function for CD28 in Tregs. J Clin Invest 123:580–593.
[6] Levine AG, Arvey A, Jin W, Rudensky AY (2014) Continuous requirement for the TCR in regulatory T cell function. Nat Immunol 15:1070–1078.
[7] Ha D, et al. (2019) Differential control of human Treg and effector T cells in tumor immunity by Fc-engineered anti-CTLA-4 antibody. Proc Natl Acad Sci USA 116:609–618.
[8] Larkin J, Hodi FS, Wolchok JD (2015) Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 373:1270–1271.
[9] Hamid O, et al. (2016) First in human (FIH) study of an OX40 agonist monoclonal antibody (mAb) PF-04518600 (PF-8600) in adult patients (pts) with select advanced solid tumors: Preliminary safety and pharmacokinetic (PK)/pharmacodynamic results.J Clin Oncol 34(Suppl 15):3079.
[10] Yamamoto N, et al. (2017) Anti-CC-chemokine receptor 4 (CCR4) antibody mogamulizumab (Moga) and nivolumab (Nivo) combination phase I study in patents with advanced or metastatic solid tumor. Ann Oncol 28(Suppl 5):v605–v649.
[11] hu J, et al. (2018) IL-27 gene therapy induces depletion of Tregs and enhances the efficacy of cancer immunotherapy. JCI Insight 3:e98745.
[12]https://www.nature.com/articles/s41591-019-0420-8
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