陳功

中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院 結(jié)直腸科

        2016年11月23日，NCCN在線發(fā)布了2017版結(jié)腸癌和直腸癌臨床實(shí)踐指南，和2016年V2版對(duì)比，還是出現(xiàn)了很多能改變臨床實(shí)踐的更新，尤其關(guān)于左右半的問題，由于以指南的形式第一次推薦將原發(fā)瘤部位納入mCRC一線治療中靶向藥物的選擇參考依據(jù)，這必將是里程碑式的更新，相信也會(huì)是引起軒然大波的更新。以下是筆者對(duì)2017版NCCN結(jié)直腸癌指南的可能會(huì)改變臨床實(shí)踐的主要更新做一解讀。

       2017版NCCN結(jié)直腸癌指南在'結(jié)腸癌長期隨訪保健計(jì)劃'（PRINCIPLES OF SURVIVORSHIP - Colorectal Long-term Follow-up Care）章節(jié)的'生活方式和健康咨詢'欄目里更新了推薦，'考慮低劑量阿司匹林'。并在指南最后的'討論'文字稿部分專門增加了一個(gè)章節(jié)，'結(jié)直腸癌術(shù)后生存患者的二級(jí)化學(xué)預(yù)防'，來闡述早期結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后推薦口服低劑量阿司匹林的相關(guān)內(nèi)容。

       關(guān)于阿司匹林的防癌與抗癌效果，已經(jīng)關(guān)注了很多年，既往主要研究集中在結(jié)直腸腫瘤領(lǐng)域，關(guān)注阿司匹林在結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防領(lǐng)域的兩大作用：減少健康人群中CRC的發(fā)生率(一級(jí)預(yù)防)；減少罹患CRC者根治術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)（二級(jí)預(yù)防）；而阿司匹林在結(jié)直腸癌二級(jí)預(yù)防的價(jià)值，最有名的證據(jù)來自哈佛大學(xué)麻省總院（MGH）著名學(xué)者陳志輝（Andrew CHAN）領(lǐng)導(dǎo)的研究小組的發(fā)現(xiàn)，他們在2012年發(fā)現(xiàn)阿司匹林對(duì)結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防可能與PIK3CA基因突變有關(guān)，該研究結(jié)果發(fā)表在當(dāng)年的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（Liao, X等，NEJM 2012），引發(fā)了全球?qū)Υ说难芯繜岢薄?/h3>

        2015年荷蘭萊登大學(xué)（Leiden University）醫(yī)學(xué)院在歐洲癌癥大會(huì)（ECC）上公開報(bào)到的最新研究結(jié)果顯示（M. Frouws, 2015 ECC Ab#2306），癌癥確診后常規(guī)服用阿司匹林能顯著改善來源于整個(gè)消化道癌癥，尤其是結(jié)直腸癌患者的生存情況。這項(xiàng)研究納入1998-2011年間在荷蘭國家衛(wèi)生系統(tǒng)注冊的消化道癌癥患者共13715例，分析了僅在4確診后才開始服用阿司匹林和從未服用阿司匹林的兩個(gè)群體共9538例患者，主要為結(jié)直腸癌（占67.7%），還包括胃-食管癌（占10.2%）和肝膽系統(tǒng)癌、胰腺癌等；中位隨訪時(shí)間48.6月，結(jié)果表明，癌癥確診后服用阿司匹林的患者對(duì)比未服用的患者來說，5年OS分別為75%和42%，生存提高了幾乎一倍；在各瘤種分組分析發(fā)現(xiàn)，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均從阿司匹林中獲益，其中結(jié)直腸癌的獲益最大。

        基于這個(gè)研究的發(fā)現(xiàn)，目前荷蘭已經(jīng)于2015年1月啟動(dòng)了一個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)比阿司匹林在II/III期結(jié)腸癌輔助治療中的價(jià)值。而由新加坡國立癌癥中心牽頭的ASCOLT研究（Clinicaltrial.gov: NCT00565708）是該領(lǐng)域中最受關(guān)注的RCT之一，該研究針對(duì)接受了起碼四個(gè)月FU為基礎(chǔ)的輔助化療（放療不限）的II/III期結(jié)直腸癌，標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)束以后，隨機(jī)接受阿司匹林200mg/天或安慰劑治療，一共3年。該研究擬入組超過1000例患者，目前已經(jīng)入組超過2/3，中國有多家中心參與ASCOLT研究，包括筆者所在中心。期待這個(gè)研究能進(jìn)一步回答阿司匹林在結(jié)直腸癌防治中的價(jià)值問題。如果真能得到證實(shí)，那將會(huì)是里程碑式的進(jìn)展。

        而在前瞻性RCT的結(jié)果尚未出來以前，NCCN就在指南里推薦，這也是很不尋常的，也說明業(yè)界對(duì)這個(gè)問題比較一致的看法。小小的百年神藥阿司匹林，能否在結(jié)直腸癌防治中發(fā)揮大大的作用？我們拭目以待。

       mCRC的肝/肺轉(zhuǎn)移如果是初始可切除，可以有兩種治療策略：新輔助治療，然后手術(shù)切除，然后術(shù)后輔助化療；或者直接手術(shù)切除，然后術(shù)后輔助化療。

       關(guān)于術(shù)前新輔助治療的方案推薦， NCCN指南一直以來都是推薦'化療+靶向治療'的，2004年貝伐單抗（Bev）被批準(zhǔn)用于mCRC治療以后，2005年NCCN指南就推薦FOLFOX/FOLFIRI+Bev用于初始可切除mCRC的新輔助治療，到了2008年KRAS與EGFR單抗的故事被發(fā)現(xiàn)以后，2009年NCCN也推薦Cet用于該領(lǐng)域KAS野生型患者的治療。從此直到2016年，NCCN指南對(duì)于初始可切除mCRC的術(shù)前新輔助治療推薦均維持在同樣的狀態(tài)：兩藥化療±Bev，F(xiàn)OLFOX/FOLFIRI±Cet （KRAS/RAS野生型）。

       直到我們有了第一個(gè)前瞻性RCT的證據(jù)，EPOC （EORTC 40983）研究。該研究表明在初始可切除的CRCLM（結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移），術(shù)前3個(gè)月的FOLFOX新輔助化療然后再手術(shù)，對(duì)比直接手術(shù)，3年無進(jìn)展生存率絕對(duì)值提高8.1%（P=0.041）（Nordlinger， LANCET 2008），自此奠定了FOLFOX在初始可切除mCRC患者的地位，不管是NCCN還是ESMO（歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)）指南，均推薦對(duì)于絕大多數(shù)初始可切除mCRC（具有預(yù)后不良因素者）采用新輔助化療策略，一來縮小腫瘤、殺滅微小轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)，改善生存；二來，也檢測藥物敏感性，為后續(xù)治療選擇提供依據(jù)，第三，更重要的是利用新輔助治療的時(shí)間，來觀察腫瘤生物學(xué)行為，避免不必要的過度手術(shù)（EPOC研究里，新輔助化療組和直接手術(shù)組的無效手術(shù)比例分別為4.4%對(duì)10.6%）。

       基于EPOC的結(jié)果，業(yè)界開始了能否錦上添花的探索：在初始可切除mCRC的新輔助治療中探索聯(lián)合靶向治療的價(jià)值。在EGFR靶向治療領(lǐng)域，目前唯一的前瞻性三期RCT就是NEW EPOC研究，也是來自歐洲EORTC組織，術(shù)前三個(gè)月的FOLFOX +西妥昔單抗（Cet）對(duì)比FOLFOX新輔助化療，然后手術(shù)，術(shù)后再繼續(xù)三個(gè)月與術(shù)前治療相同的化療，研究期待西妥昔單抗能更加進(jìn)一步提高療效，然而，事與愿違，Cet組根本沒帶來生存獲益，當(dāng)研究觀察到比預(yù)期要少一半的終點(diǎn)事件發(fā)生時(shí)，Cet組的PFS已經(jīng)呈現(xiàn)出顯著縮短（14.8對(duì)24.2個(gè)月;HR=1.50, 95%CI:1.00-2.25; p<0.048）（primrose j等，="" lancet="" oncol="">

        而另一個(gè)靶向藥物Bev在該領(lǐng)域則至今尚未進(jìn)行過一個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究，唯一都都是一些小型、單臂的II期研究，顯示FOLFOX/CAPEOX甚至FOLFXIRI聯(lián)合Bev能取得很好的客觀緩解率。

        從上可以看出，事實(shí)上該領(lǐng)域一直沒有很好的前瞻性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尤其是靶向治療，而NCCN既往的'化療±靶向'的推薦，相信更多是基于把初始可切除轉(zhuǎn)移性疾病當(dāng)做'晚期疾病'中的一種特殊情況來看待，而不是基于循證醫(yī)學(xué)的推薦。因此，2017版NCCN指南中將該章節(jié)的推薦直接更新為'FOLFOX/CAPEOX（2A類證據(jù)，首選）或FOLFIRI（2B類證據(jù)）'，刪除了靶向藥物的推薦，從表面上看，這是向循證醫(yī)學(xué)回歸，但事實(shí)上這是合理的嗎？

       關(guān)于'初始可切除mCRC新輔助治療是否應(yīng)該使用靶向藥物'這個(gè)熱門話題，2016年是個(gè)戲劇性的一年，國際兩大主流指南ESMO和NCCN，一個(gè)向左，一個(gè)向右，分歧再起：ESMO指南剛剛在2016年7月7日發(fā)布的最新版mCRC指南（Van Cutsem等， Ann Oncol 2016）中對(duì)靶向藥物松開了一個(gè)口子，沒想到時(shí)隔幾個(gè)月，NCCN指南卻做出了相反的決定。

       也許是由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的缺乏，既往的ESMO指南一直沒有推薦靶向藥物用于初始可切除mCRC的新輔助治療，直到2015/2016年度，ESMO指南在初始可切除mCRC圍手術(shù)期治療模式的選擇上，版指南做了比較大的更改，明確提出要從'手術(shù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)'和'腫瘤學(xué)預(yù)后因素'兩個(gè)維度進(jìn)行考量（圖-1）。

        其中手術(shù)技術(shù)分為'容易切除'和'困難切除'兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤學(xué)預(yù)后信息則分為'極好''好'和'差'三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，主要衡量參數(shù)涉及腫瘤生物學(xué)行為，盡管指南認(rèn)為尚沒有明確的評(píng)判指標(biāo)，但目前最好的還是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（CRS）的五個(gè)參數(shù)：轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、大小、轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時(shí)間、原發(fā)瘤區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及血CEA（癌胚抗原）水平?？傮w來說，越容易切除、預(yù)后越好的腫瘤越不需要術(shù)前新輔助化療，比如CRS 0-1分患者，對(duì)于CRS 2分左右的中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，屬于預(yù)后'好'組別，比如EPOC研究里的主要群體，指南推薦FOLFOX術(shù)前新輔助化療；而對(duì)于CRS 3分以上的高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，預(yù)后屬于'差'組別，此時(shí)ESMO指南不但推薦要新輔助化療，方案也不僅僅局限于FOLFOX單純化療了，2016版ESMO指南指出'技術(shù)上容易切除但伴有一個(gè)或多個(gè)不良預(yù)后因素的mCRC，對(duì)于如何才是最佳的術(shù)前治療方案仍然不確定，但由于這些患者‘治愈’的機(jī)會(huì)要小得多，因此，除了選擇EPOC研究中的FOLFOX方案以外，也可以考慮更加強(qiáng)烈的方案，比如兩藥細(xì)胞毒化療聯(lián)合靶向藥物，或FOLFOXIRI三藥化療單獨(dú)或聯(lián)合Bev'，對(duì)于這條推薦，ESMO專家組給出的證據(jù)級(jí)別為V級(jí)，屬于最低等級(jí)的'未設(shè)對(duì)照的研究、病例報(bào)告或?qū)＜矣^點(diǎn)'，但專家組對(duì)此的共識(shí)度卻是最高級(jí)別的（>75%），說明對(duì)于這個(gè)問題，盡管沒有前瞻性的證據(jù)，但在臨床實(shí)踐中已經(jīng)達(dá)成業(yè)界共識(shí)。

因此，在ESMO 2015/2016指南發(fā)布以后，我曾經(jīng)在指南解讀中和國內(nèi)同事說過一句話'這個(gè)指南給腫瘤內(nèi)科醫(yī)師在為初始可切除mCRC術(shù)前新輔助治療中應(yīng)用靶向藥物去掉了一直以來套在頭上的緊箍咒'，當(dāng)我們都以為ESMO和NCCN逐漸趨于一致的時(shí)候，2017NCCN指南卻給出如此相反的更新，那我們應(yīng)該如何來看這個(gè)問題呢？

我個(gè)人是更加支持ESMO指南的觀點(diǎn)，對(duì)于NCCN的這個(gè)更新，我覺得是要謹(jǐn)慎對(duì)待的，理由如下：

核心就是'可切除'的標(biāo)準(zhǔn)問題。如果從'循證醫(yī)學(xué)證據(jù)'的角度出發(fā)，要仔細(xì)剖析'初始可切除mCRC'新輔助治療領(lǐng)域的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于'可切除'的標(biāo)準(zhǔn)，臨床研究和臨床實(shí)踐使用的標(biāo)準(zhǔn)從來都不是統(tǒng)一的，迄今為止，所有的以'手術(shù)切除'為主要目標(biāo)的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，也許是為了研究設(shè)計(jì)、開展的方便，均把'可切除肝轉(zhuǎn)移'定語為'數(shù)目<><4個(gè)的，new><4個(gè)的，因此，這樣的研究結(jié)果，當(dāng)要應(yīng)用到臨床實(shí)踐時(shí)，也要看看適用的'可切除'病例是不是類似的？事實(shí)上，在臨床實(shí)踐中，或者nccn指南中，討論的'可切除'往往是指單純技術(shù)上的可切除，也就是說，沒有考慮腫瘤學(xué)的因素，比如那些數(shù)目5個(gè)或更多的病例（esmo指南中的‘預(yù)后差’組別），只要技術(shù)上可切除，臨床實(shí)踐中也被視為'可切除'，而這些病例要是放在臨床研究中，卻屬于'不可切除'病例，因此，將epoc、new>

事實(shí)上，國際上非常有名的歐洲結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移專家Adam教授及其團(tuán)隊(duì)就在近期的綜述里將'腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)禁忌癥'分為'技術(shù)禁忌癥（有絕對(duì)和相對(duì)之分）'和'腫瘤學(xué)禁忌癥（都是相對(duì)）'兩大類別，腫瘤學(xué)禁忌癥的其中一條就是'轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≧5個(gè)'，在2016版ESMO指南里就采納了這個(gè)觀點(diǎn)。

總之，關(guān)于'初始可切除mCRC圍手術(shù)期治療策略'這個(gè)話題，我個(gè)人不贊同NCCN對(duì)于在新輔助化療中完全刪除靶向藥物的更新，我強(qiáng)烈建議采信ESMO指南的觀點(diǎn)來看待這一問題，一定要從'技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)'和'預(yù)后信息'兩個(gè)維度來參考決策，對(duì)于預(yù)后很差的技術(shù)上'可切除'mCRC，術(shù)前新輔助治療不應(yīng)該排除靶向藥物。

        2017版NCCN指南更新了RAS野生型mCRC一線靶向治療的推薦，將抗EGFR靶向治療（西妥昔單抗和帕尼單抗）在一線治療中的使用'僅限于原發(fā)瘤位于左側(cè)結(jié)腸者'，并在指南最后面的'討論'部分專門增加了一個(gè)章節(jié)'原發(fā)腫瘤部位的價(jià)值'來闡述此事（詳見本文末）?？梢哉f，這是今年來一個(gè)很重大的更新，我個(gè)人甚至認(rèn)為是里程碑式的，它的到來，既是情理之中，又是出乎意料，也必將引起業(yè)界的軒然大波。

我們先來說說為何是情理之中。

關(guān)于原發(fā)瘤部位在mCRC治療決策中的作用，也就是業(yè)界統(tǒng)稱的'左右半之爭'是2015-2016年度CRC領(lǐng)域最熱門的話題之一。首先明確了的一個(gè)觀點(diǎn)就是腫瘤部位是III/IV期結(jié)直腸癌獨(dú)立的的預(yù)后因素，右半結(jié)腸癌預(yù)后顯著差于左半結(jié)腸和直腸，與治療手段無關(guān)。其次，原發(fā)瘤部位是EGFR靶向治療的負(fù)性療效預(yù)測指標(biāo)。這一點(diǎn)才是NCCN指南2017版更新的主要原因。

事實(shí)上，左右半結(jié)腸在胚胎起源、解剖學(xué)供應(yīng)、腫瘤的臨床表現(xiàn)等諸多方面均是不同的，很早以前就有學(xué)者提出'結(jié)腸'并不是同一個(gè)器官，大意如此。而這些起源的不同，導(dǎo)致了更重要的分子生物學(xué)特征的差異，恐怕這才是左右半結(jié)腸癌差異的主要'元兇'。目前的研究結(jié)論顯示，這兩種基因突變通路與結(jié)腸腫瘤發(fā)生的部位明顯相關(guān)。左半結(jié)腸癌與抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活和KRAS基因突變等相關(guān)；而右半結(jié)腸癌則與癌基因的激活、BRAF基因突變、CpG島甲基化表型（CIMP+）、MLH1基因的甲基化失活和MSI陽性表達(dá)等相關(guān)。結(jié)直腸癌分子特征共識(shí)分型（CMS）中，右半結(jié)腸癌主要是預(yù)后差的CMS 1和CMS 3型，占大約70%（Guinney J等，Nat Med 2015）；那么，這種隱藏在解剖部位表象下的分子特征差異會(huì)否對(duì)治療效果產(chǎn)生影響呢？近年來越來越多的回顧性分析顯示，mCRC靶向治療中，部位也許是個(gè)療效預(yù)測因素。

表-1所列為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌接受目前主要兩類靶向治療抗EGFR單抗（西妥昔單抗或帕尼單抗）或抗VEGF單抗（貝伐單抗）治療的患者中，回顧性分析原發(fā)瘤部位與療效的數(shù)據(jù)。

        從這些數(shù)據(jù)可以看出，抗血管生成制劑貝伐單抗在mCRC的療效也許與原發(fā)腫瘤部位沒有關(guān)系，在Loupakis的研究中15發(fā)現(xiàn)腫瘤部位和是否使用貝伐單抗這兩個(gè)因素均為OS的獨(dú)立預(yù)后因素，分別做了這兩個(gè)因素與OS、PFS和ORR的交互檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)貝伐單抗的療效與部位均不存在交互關(guān)系（P均>0.29）；另外在幾個(gè)抗EGFR和抗VEGF頭對(duì)頭比較研究中，還可以看到，正如表-1中所示，貝伐單抗在左、右半腫瘤中的獲益均是穩(wěn)定的。

       但抗EGFR靶向治療的療效和部位就存在很明顯的關(guān)系，在左半結(jié)腸中，不管是帕尼單抗還是西妥昔單抗，與單純化療或化療聯(lián)合貝伐單抗的治療對(duì)比，抗EGFR均能帶來顯著獲益；反之，在右半結(jié)腸，與單純化療相比，抗EGFR靶向治療的獲益則明顯減少或不能獲益；貝伐單抗在右半的獲益顯著高于抗EGFR靶向治療。

        這些現(xiàn)象提示即使RAS野生型的右半結(jié)腸癌，也不能從抗EGFR治療中獲益或獲益明顯減少，這肯定與背后的分子事件有關(guān)，前面的闡述已經(jīng)知道，右半結(jié)腸癌中富集的BRAF突變、過甲基化、HER2過表達(dá)等分子事件，都是代表著對(duì)EGFR單抗耐藥的，但就排除這些目前已知的分子事件以后，還是不能完全解釋腫瘤部位對(duì)療效的影響。因此，我們可以假設(shè)，是否原發(fā)瘤部位背后還隱藏著一條或多條我們目前尚未發(fā)現(xiàn)的、獨(dú)立于RAS/RAF通路的對(duì)EGFR靶向治療耐藥的分子同道呢？在沒有完全明確以前，也許可以把原發(fā)瘤部位作為抗EGFR單抗的替代負(fù)性療效預(yù)測標(biāo)志物。

        事實(shí)上，2017版NCCN指南的更新，主要正是基于上述發(fā)現(xiàn)及假說，認(rèn)為即使是RAS野生型，右側(cè)mCRC不能從抗EGFR靶向治療中獲益，或生存獲益很微弱。在近2年的全球主流會(huì)議如ASCO、ESMO年會(huì)上，原發(fā)瘤部位的問題都是備受關(guān)注的話題，尤其是2016年10月剛剛結(jié)束的ESMO年會(huì)，更是專門舉辦了一個(gè)專場來對(duì)此進(jìn)行討論，可以說，已經(jīng)向業(yè)界傳遞除了足夠的信息：是時(shí)候根據(jù)原發(fā)瘤部位來選擇mCRC靶向治療了。所以，這個(gè)時(shí)候NCCN指南首次以指南的形式來回應(yīng)這個(gè)問題，就是情理之中的事，即'左右半之爭'終于寫進(jìn)指南了。

        那么，為何又說這次的NCCN指南更新又是'意料之外'的呢？

        這主要是是指本次更新的具體內(nèi)容，即僅僅針對(duì)右側(cè)mCRC來限定了抗EGFR靶向藥物的使用，卻沒對(duì)左側(cè)mCRC的靶向選擇給出傾向性建議。我相信這也將是最有爭議的地方。

        對(duì)于這個(gè)更新，核心是兩個(gè)信息：

        第一，是不是EGFR單抗不能用于右側(cè)mCRC的治療了？

        NCCN指南的原文是在EGFR單抗的地方加了后置定語'僅限于左側(cè)結(jié)腸腫瘤'（left-sided tumors only），從字面上理解，似乎是指EGFR單抗不能在RAS野生型右側(cè)mCRC中應(yīng)用了。我的理解，雖然本意上NCCN也許是想做此推薦的，因?yàn)閺谋?1結(jié)果、筆者的分析以及NCCN指南最后的討論部分專門增加的文字闡述可以看出，指南初步認(rèn)為'右側(cè)原發(fā)瘤部位也許是EGFR單抗的另外一個(gè)負(fù)性療效預(yù)測替代標(biāo)志物'，如果這一點(diǎn)未來能被證實(shí)，那么，'原發(fā)瘤位于右側(cè)'將會(huì)被當(dāng)做另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)來排除EGFR的單抗治療。

       但起碼在2017版NCCN指南中，我個(gè)人認(rèn)為還不完全是這個(gè)意思，首先，這個(gè)'僅限于右側(cè)腫瘤'的限定僅用于一線治療，在二線及后續(xù)治療中，對(duì)EGFR單抗的使用是沒有限制原發(fā)瘤部位的，也就是說，根據(jù)NCCN指南RAS野生型右半mCRC在二線以后還是可以使用EGFR單抗的，這在文字討論部分已經(jīng)說得很清楚。其次，我們不應(yīng)該忘記的背景常識(shí)是，NCCN指南對(duì)于mCRC的一線推薦，其基本常識(shí)就是化療+靶向是mCRC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，或者說，這種推薦基于將'化療+Bev'來作為基準(zhǔn)對(duì)照后給出的，對(duì)于和單純化療相比的情況，也是數(shù)據(jù)很不充分的。

        第二，沒有強(qiáng)調(diào)左側(cè)mCRC中靶向藥物選擇的傾向性。

        從表-1中的數(shù)據(jù)可以看出，在左側(cè)mCRC中，不管是和單純化療相比，還是和Bev相比，EGFR單抗都顯示出顯著的生存獲益，那么，NCCN指南在強(qiáng)調(diào)右側(cè)腫瘤中EGFR單抗可能沒效的情況下，為何對(duì)于左側(cè)腫瘤，不傾向性優(yōu)先推薦EGFR單抗呢？我想這個(gè)想法是絕大多數(shù)人都會(huì)有的，包括我，這也是為何我說2017版NCCN指南將會(huì)是繼2010年錯(cuò)誤刪除FOLFOX+Cet組合后的又一次會(huì)引起軒然大波的更新事件的原因。

        事實(shí)上，回想起在2016年ASCO年會(huì)上我與Venook教授（CALGB/SWOG 80405研究的PI，NCCN結(jié)直腸癌指南專家組主席）的對(duì)話，對(duì)于NCCN指南的這個(gè)更新，我也就不覺得奇怪了，當(dāng)時(shí)我問了他一個(gè)問題就是NCCN指南會(huì)不會(huì)基于原發(fā)瘤部位來改變mCRC的治療選擇，他回答說一定會(huì)改，我問會(huì)怎么改，他當(dāng)時(shí)就說右半不推薦使用EGFR單抗，當(dāng)時(shí)我就追問那基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，左邊是不是優(yōu)先推薦EGFR單抗，他當(dāng)時(shí)回答是也許不會(huì)這樣寫，因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)表明右側(cè)腫瘤對(duì)于EGFR單抗很可能是'無效'，而在左邊，數(shù)據(jù)表明兩個(gè)單抗都是有效的，只是EGFR單抗的療效要好于Bev，但是，差別不是那么的大，而且，一個(gè)具體方案的選擇，除了療效，還看其他很多方面的東西。

        聯(lián)想Venook教授的這些話，基本也就是現(xiàn)在NCCN指南討論部分的文字稿的意思，也許這是美國醫(yī)生的普遍想法，畢竟，在美國，Bev是國家醫(yī)保覆蓋的mCRC一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，美國醫(yī)學(xué)界對(duì)此深信不疑。從另外一個(gè)角度來看，他們提出的Cet與Bev的療效差異，在右半的差異要大于左半的差異，這個(gè)是事實(shí)，如果來看頭對(duì)頭研究結(jié)果，F(xiàn)IRE-3研究中，左側(cè)mCRC中Cet對(duì)比Bev的OS獲益占優(yōu)，HR是0.63，右側(cè)HR是1.44，Bev占優(yōu)，（Tejpar, JAMA Oncol, 2016）如果轉(zhuǎn)化為Bev 對(duì)比Cet， HR將是0.56，小于左側(cè)的0.63。CALGB/SWOG 80405研究的結(jié)果也是一樣，Cet對(duì)比Bev，OS的HR，左側(cè)是0.77，右側(cè)是1.36，后者轉(zhuǎn)換為bev對(duì)cet的HR是0.64，也小于左側(cè)（Lenz. 2016 ESMO）。說明在右側(cè)腫瘤中Bev對(duì)于Cet的相對(duì)獲益要大于左側(cè)腫瘤中Cet對(duì)于Bev的相對(duì)獲益。

       也就是說，基于這些數(shù)據(jù)，Cet與Bev在左側(cè)mCRC的療效差異還沒有大到足以使NCCN專家組優(yōu)先推薦Cet，如果再考慮到bev在美國是被納入醫(yī)保的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物、耐受性更好等客觀因素，NCCN指南在左側(cè)mCRC治療中將這兩個(gè)靶向藥物做同等級(jí)別來推薦，也就不奇怪了。

對(duì)于中國的臨床醫(yī)生，是否會(huì)完全采信NCCN的這一策略，相比肯定會(huì)存有很大爭議。我個(gè)人的觀點(diǎn)是首先應(yīng)該承認(rèn)在左側(cè)mCRC中cet療效優(yōu)于Bev這一不爭的事實(shí)，然后再結(jié)合毒性、患者意愿、治療花費(fèi)等其他元素來綜合考慮，總體來說，還是會(huì)優(yōu)先推薦Cet用于左側(cè)mCRC的治療。

     總之，近幾年內(nèi)，該話題會(huì)持久成為晚期腸癌治療中備受關(guān)注的熱點(diǎn)，相信也必將對(duì)我們的臨床實(shí)踐產(chǎn)生影響。對(duì)于2017版NCCN指南的更新，盡管仍有不盡人意之處，但它仍然是具有劃時(shí)代的意義，應(yīng)該歡迎。我好奇的是，現(xiàn)在就等著看ESMO指南會(huì)怎樣來看部位的問題，何時(shí)會(huì)納入指南？會(huì)如何推薦，會(huì)不會(huì)更含蓄一些：右半說得沒那么絕對(duì)，左半也有些對(duì)EGFR的傾向性？拭目以待。

附：

2017 NCCN指南'討論'部分關(guān)于原發(fā)瘤部位的文字部分內(nèi)容：

'原發(fā)腫瘤部位的價(jià)值

越來越多的證據(jù)表明在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）中，原發(fā)瘤的部位可能不但是預(yù)后因素，也是EGFR抑制劑的療效預(yù)測因素。例如，來自意大利三個(gè)中心的75例右半mCRC患者，一線或后線治療中接受西妥昔單抗，帕尼單抗或西妥昔單抗/伊立替康治療，根據(jù)原發(fā)瘤部位分析了療效。最后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶在右半的患者沒有一例出現(xiàn)客觀緩解的，與之相對(duì)，原發(fā)瘤在左半的患者，客觀緩解率為41%（p=0.03）。右半和左半的中位PFS分別是2.3對(duì)6.6個(gè)月（HR=3.97;95%CI 2.09-7.53; p<>

原發(fā)瘤部位對(duì)EGFR單抗療效預(yù)測的最強(qiáng)有力證據(jù)來自CALGB/SWOG 80405研究。該研究結(jié)果顯示對(duì)于全RAS野生型mCRC患者，原發(fā)瘤位于右側(cè)（回盲部到肝曲）時(shí)，一線治療接受含貝伐單抗的治療患者相較西妥昔單抗治療者，具有更長的OS（HR 1.36; 95%CI 0.93-1.99; p=0.10）；而當(dāng)原發(fā)瘤位于左側(cè)時(shí)（脾曲到直腸），接受西妥昔單抗治療者較貝伐單抗治療者具有更長的OS（HR=0.77; 95%CI 0.59-0.99;p=0.04）。與貝伐單抗相比，左半患者接受西妥昔單抗治療后OS被延長了（39.3月對(duì)比32.6月），但在右半患者中卻縮短了（13.6月對(duì)比29.2月）

上述這些以及其他數(shù)據(jù)提示，原發(fā)瘤起源于右側(cè)的mCRC患者，如果有任何獲益的話，西妥昔單抗和帕尼單抗帶來的獲益也是微乎其微的。關(guān)于整個(gè)結(jié)腸中各種分子亞型的非隨機(jī)分布，專家組相信原發(fā)瘤部位是反映這個(gè)特征的一個(gè)替代指標(biāo)，正在進(jìn)行的對(duì)這些研究中標(biāo)本組織的進(jìn)一步分析將有助于了解左右半的生物學(xué)特征差異，來更好解釋目前我們已經(jīng)觀察到的EGFR靶向藥物在左右半mCRC患者中的療效差異。在此之前，對(duì)于mCRC的一線治療，僅有那些原發(fā)瘤位于右半的患者應(yīng)該給予西妥昔單抗或帕尼單抗。證據(jù)也提示對(duì)于后線治療，原發(fā)瘤部位也是EGFR單抗療效的預(yù)測指標(biāo)，但專家組需要等待更多的確證研究。在此之前，RAS野生型的所有mCRC患者可以考慮在后線治療中給予西妥昔單抗或帕尼單抗，如果之前未曾接受過此類治療的話。'

        2017版NCCN指南中首次將免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1單抗Pembrolizumab和Nivolumab推薦用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末線治療。

        2015年6月的ASCO年會(huì)，是mCRC免疫治療迎來突破性進(jìn)展的時(shí)候。會(huì)議公布了一項(xiàng)抗PD-1（程序性死亡受體）免疫治療的研究結(jié)果——NCT01876511 （Dung. 2015 ASCO LBA100）。該研究旨在探索MMR（錯(cuò)配修復(fù)）基因狀態(tài)指導(dǎo)下的抗PD-1免疫治療在晚期癌癥的價(jià)值。該Ⅱ期臨床研究納入已經(jīng)接受目前所有標(biāo)準(zhǔn)治療后失敗的晚期病例，根據(jù)MMR狀態(tài)將患者分為3組——MMR突變（dMMR）的結(jié)直腸癌（CRC）、MMR正常（pMMR）的CRC以及dMMR的其他腫瘤，給予抗PD-1免疫治療藥物pembrolizumab治療。主要研究終點(diǎn)是20周時(shí)的免疫相關(guān)的客觀反應(yīng)率（irORR）和免疫相關(guān)的無疾病進(jìn)展生存期（irPFS）。結(jié)果顯示dMMR CRC、pMMR CRC和dMMR其他腫瘤3組的20周irORR分別為40%、0、71%；20周irPFS分別為78%、11%、67%；dMMR組的中位無進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）均尚未達(dá)到，而pMMR CRC組的PFS期和OS期則分別為2.2個(gè)月（HR 0.103，P＜0.001）和5.0個(gè)月（HR 0.216，P=0.02）。ASCO大會(huì)公布結(jié)果的當(dāng)天，全球最頂尖的醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》就在線發(fā)表了這項(xiàng)研究的全文（Diaz. NEJM 2015），足見其里程碑式的價(jià)值。2016年ASCO年會(huì)該研究（Dung. 2016 ASCO ab103）擴(kuò)大了dMMR CRC組樣本數(shù)（從11例擴(kuò)大到28例），結(jié)果仍然維持，ORR高達(dá)57%， 中位PFS和OS均未達(dá)到。該研究第一次通過MMR基因狀態(tài)篩選富集了對(duì)PD-1免疫治療有效的mCRC。

        NCCN 正式基于此做出指南更新，對(duì)于這個(gè)推薦，我倒覺得是來得遲了一些，我曾經(jīng)以為在2016年版的NCCN指南里就應(yīng)該更新這個(gè)推薦，但遺憾的是2016版NCCN指南僅僅在'討論'部分涉及這個(gè)話題，在指南的流程圖治療推薦中并沒有出現(xiàn)PD-1單抗的身影。好在2017年，它終于來了！

       該研究的重要性不但為正陷于治療困境中的mCRC帶來了突破性進(jìn)展，還在于它開啟了免疫治療的另一個(gè)新思路—基于基因/標(biāo)志物富集的'精準(zhǔn)'免疫治療。我們已經(jīng)知道，不是所有癌癥、某一癌癥的所有患者均對(duì)免疫治療有效，如何富集有效人群，是接下來我們所面臨的問題。盡管dMMR CRC免疫治療取得了突破性進(jìn)展，遺憾的是，dMMR腫瘤的比例是極少的，在mCRC中僅占5-8%左右，對(duì)于占絕大多數(shù)比例的pMMR患者，如何提高療效啊，尋找其他的療效預(yù)測標(biāo)志物，仍然是個(gè)艱巨的任務(wù)。

       以上這四大塊內(nèi)容，就是我個(gè)人認(rèn)為2017年NCCN指南最重要的更新，是可以改變現(xiàn)有臨床實(shí)踐的。