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胃腸間質(zhì)瘤多學(xué)科綜合治療協(xié)作組診療模式專家共識(shí)

中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)消化道腫瘤專業(yè)委員會(huì)

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)多學(xué)科綜合治療專業(yè)委員會(huì)

中國實(shí)用外科雜志 2017 Vol.37(1) : 39-41

胃腸間質(zhì)瘤；多學(xué)科綜合治療協(xié)作組；專家共識(shí)

中圖分類號(hào)：R6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是來自胃腸道的間葉源性腫瘤。除外微小GIST（直徑1 cm 以下），約20%的病人首診即合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，約半數(shù)局限性GIST 完整切除術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)［1-2］。包括GIST 在內(nèi)，當(dāng)今的腫瘤診治模式早已告別單一學(xué)科或單一手段，代之以一種診療模式為主，聯(lián)合其他多個(gè)學(xué)科的多學(xué)科綜合治療協(xié)作組（multidisciplinary team，MDT）策略。這是實(shí)現(xiàn)病人個(gè)體化“精準(zhǔn)醫(yī)療”的最佳途徑。

根據(jù)是否初治和有無合并轉(zhuǎn)移，可把GIST 區(qū)分為“原發(fā)局限性”及“復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移性”兩種臨床類型。原發(fā)局限性GIST 以外科治療為主，以治愈為目標(biāo)。切除困難或者估計(jì)腫瘤退縮利于器官功能保留的病人，應(yīng)考慮先予伊馬替尼術(shù)前治療；臨床高危的病人，術(shù)后也應(yīng)給予伊馬替尼輔助治療以提高治愈率［3-5］。對(duì)于復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移性GIST，應(yīng)以“靶向藥物”治療為基礎(chǔ)，必要時(shí)聯(lián)合其他方式的綜合治療，延長病人總生存期，提高病人生活質(zhì)量。伊馬替尼是進(jìn)展期GIST 的一線治療方案［6］。治療前進(jìn)行KIT 和血小板源性生長因子受體-α（PDGFRA）基因突變檢測(cè)，有助于預(yù)測(cè)藥物治療療效以及確定治療劑量［7］。伊馬替尼治療GIST 客觀反應(yīng)率約65%，總體獲益率接近90%。絕大多數(shù)病人耐受良好。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST 病人應(yīng)持續(xù)接受伊馬替尼治療，直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或發(fā)生不能耐受的藥物相關(guān)副反應(yīng)［8］。伊馬替尼不能耐受或進(jìn)展的病人，推薦接受舒尼替尼二線治療或參加臨床試驗(yàn)。進(jìn)展期GIST 病人聯(lián)合包括外科手術(shù)、放射介入等治療手段可能使病人生存獲益更顯著。

2.1 MDT 的意義

MDT 通常指由兩個(gè)或兩個(gè)以上的相關(guān)學(xué)科的專家形成相對(duì)固定的診治小組，針對(duì)某一器官或系統(tǒng)疾病，通過定期、定時(shí)、定址的會(huì)議，提出診療意見的臨床治療模式。盡管GIST 的發(fā)病率為（1～2）/10 萬，但近年大型綜合醫(yī)院胃腸外科和內(nèi)鏡科新發(fā)GIST 病人并不少見［1］。其發(fā)病機(jī)制、影像學(xué)和病理學(xué)診斷、基因突變狀態(tài)、靶向治療的實(shí)施與管理較為專業(yè)化，美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和我國有關(guān)GIST 專家共識(shí)均推薦MDT 作為臨床診治流程的重要部分［7-9］。通過施行MDT 綜合診治，能夠提升本病診斷準(zhǔn)確性，改善治療效果，提供更好的治療和病人體驗(yàn)，并且在實(shí)施的過程中醫(yī)務(wù)人員也將獲得彼此學(xué)科間專業(yè)領(lǐng)域進(jìn)展知識(shí)，從MDT 中獲益［10］。

2.2 MDT 學(xué)科及人員組成

GIST 多學(xué)科診治團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)至少包括胃腸外科、腫瘤內(nèi)科、病理科和放射影像科。在此基礎(chǔ)上可再根據(jù)所診治病人的具體情況作出調(diào)整，邀請(qǐng)相關(guān)的肝膽外科、超聲科、內(nèi)鏡科、放射介入科、營養(yǎng)科適時(shí)參與MDT 討論，制定診治策略。以上述4 個(gè)?？茷榛A(chǔ)的MDT 能夠滿足大部分首診GIST 病人的診療計(jì)劃制定。對(duì)于出現(xiàn)疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)變，特別是復(fù)發(fā)或治療后進(jìn)展的病人，應(yīng)及時(shí)邀請(qǐng)更多的相關(guān)學(xué)科參與討論，制定相應(yīng)的治療措施。MDT 的人員組成應(yīng)包括而不限于以下人員：團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、團(tuán)隊(duì)協(xié)調(diào)人、專家團(tuán)隊(duì)、護(hù)理及康復(fù)指導(dǎo)人員、工作組人員等。首診的GIST 80%為局限性病變，首選外科手術(shù)治療。因此，胃腸外科專家應(yīng)是MDT 的核心成員，應(yīng)由該領(lǐng)域或該地區(qū)業(yè)界公認(rèn)的實(shí)際學(xué)術(shù)帶頭人擔(dān)當(dāng)。MDT 工作組應(yīng)由隨訪組、數(shù)據(jù)組、宣教組等構(gòu)成，可由1～2 名科室醫(yī)療秘書或住院醫(yī)師擔(dān)任。團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)MDT 的管理，制定相應(yīng)的規(guī)章制度、討論形式和日程。定期對(duì)MDT 模式進(jìn)行總結(jié)，對(duì)表現(xiàn)優(yōu)異者進(jìn)行獎(jiǎng)勵(lì)，檢討不足，布置下一階段工作任務(wù)。

2.3 MDT 材料準(zhǔn)備

以最常見的實(shí)施形式MDT 討論會(huì)為例，討論前應(yīng)盡可能完善以下檢驗(yàn)檢查，并準(zhǔn)備好相應(yīng)材料。實(shí)驗(yàn)室檢查（包括血常規(guī)、生化全套、出凝血功能等）、全腹部增強(qiáng)CT（必要時(shí)包括胸部）、胃鏡、超聲胃鏡、結(jié)腸鏡，必要時(shí)增加消化道造影等檢查資料。曾行活檢或手術(shù)的病人，應(yīng)具備完善的病理診斷報(bào)告，且最好已經(jīng)進(jìn)行KIT和PDGFRA 基因突變狀態(tài)檢測(cè)。如果是老年人或伴隨重要系統(tǒng)疾病的病人，需要完善心電圖、超聲心動(dòng)圖、血?dú)鈾z查、肺功能和頭顱MRI 等檢查。對(duì)于GIST 肝轉(zhuǎn)移病人，除CT 檢查外，應(yīng)考慮聯(lián)合肝臟超聲造影和MRI 檢查。擬手術(shù)的病例，重要腹部血管受累時(shí)應(yīng)完善腹腔動(dòng)脈造影和腹部CT 三維重建。存在腹腔以外轉(zhuǎn)移病灶的病人，應(yīng)有PET-CT 檢查結(jié)果。所有擬討論的病例資料是否完備，需要由提交病例資料的所在醫(yī)療組組長、MDT 協(xié)調(diào)員甚至MDT 會(huì)議主席逐層把關(guān)，以確保MDT 會(huì)議討論能有效開展。

2.4 MDT 診療策略

2.4.1 GIST 活檢的相關(guān)問題

影像學(xué)符合局限性GIST 表現(xiàn)，估計(jì)能夠完整切除的病例，應(yīng)直接手術(shù)切除而無須活檢。而考慮進(jìn)行活檢的病人，都應(yīng)進(jìn)行MDT 討論，解決“要不要活檢和怎樣活檢”的問題。目前認(rèn)為，對(duì)于考慮術(shù)前靶向治療使腫瘤降期的局限性GIST 病人和首診合并轉(zhuǎn)移的疑診病人均應(yīng)進(jìn)行活檢。NCCN 指南推薦對(duì)局限性GIST首選內(nèi)鏡超聲下細(xì)針抽吸活檢（EUS-FNA）［7］。此外，當(dāng)GIST 累及黏膜形成潰瘍（通常呈臍樣）時(shí)，內(nèi)鏡常規(guī)鉗取活檢也常能獲得腫瘤組織而明確診斷。直腸中下段GIST 可經(jīng)直腸壁穿刺進(jìn)行粗針穿刺活檢，陽性率高，且收獲組織足夠進(jìn)行基因突變檢測(cè)。經(jīng)皮粗針穿刺適用于首診即合并轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期GIST［8］。

2.4.2 GIST 的診斷問題

GIST 的病理學(xué)診斷與臨床和影像學(xué)表現(xiàn)不符時(shí)應(yīng)進(jìn)行MDT 討論。特別是影像學(xué)或組織學(xué)表現(xiàn)不典型，免疫組化CD117 或DOG-1 陰性表達(dá)的病例，以及KIT 和PDGFRA 突變陰性病例。此外，局限性GIST 術(shù)后惡性危險(xiǎn)度評(píng)估也經(jīng)常存在爭(zhēng)議。少見部位或腫瘤大小、核分裂像恰好處于高低分級(jí)界限的GIST 如何評(píng)價(jià)惡性危險(xiǎn)度是值得討論商定的。這類病人同時(shí)涉及到是否建議術(shù)后輔助治療以及輔助治療時(shí)限問題。無論對(duì)于術(shù)前活檢標(biāo)本的判讀，或是術(shù)后閱片和突變檢測(cè)分析，MDT 中病理科醫(yī)生的參與都顯得非常重要。病理科醫(yī)生除幫助臨床醫(yī)生明確診斷以外，還可以根據(jù)腫瘤的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，結(jié)合核分裂像和突變狀態(tài)進(jìn)行惡性危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)，預(yù)測(cè)或評(píng)估靶向治療的療效，為臨床醫(yī)生下一步治療決策提供參考。

2.4.3 原發(fā)局限性GIST臨床處置

2.4.3.1 直徑＜2cm 的胃GIST 是否需要手術(shù)

此類病人均應(yīng)行內(nèi)鏡超聲檢查。根據(jù)國內(nèi)共識(shí)，如存在黏膜潰瘍、邊緣不規(guī)則、回聲不均勻或局部強(qiáng)回聲等不良因素，則建議手術(shù)切除，否則，可定期隨訪觀察［8，11］。對(duì)于存在內(nèi)鏡超聲不良因素的胃小GIST，外科醫(yī)生應(yīng)與內(nèi)鏡醫(yī)生共同討論手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)方式，是否有必要聯(lián)合內(nèi)鏡和腹腔鏡雙鏡手術(shù)。

2.4.3.2 特殊部位和切除困難的局限性GIST的處理

對(duì)于此類GIST，胃腸外科和腫瘤內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)共同商討術(shù)前輔助治療的必要性。目前共識(shí)推薦的術(shù)前伊馬替尼輔助治療適應(yīng)證如下［8］：（1）術(shù)前估計(jì)難以達(dá)到R0 切除。（2）腫瘤體積巨大（直徑>10 cm），術(shù)中易出血、破裂，可能造成醫(yī)源性播散。（3）特殊部位的腫瘤（如胃食管結(jié)合部、十二指腸、低位直腸等），手術(shù)易損害重要器官的功能。（4）腫瘤雖可以切除，但估計(jì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)后復(fù)發(fā)率、病死率較高。（5）估計(jì)需要進(jìn)行多器官聯(lián)合切除手術(shù)。接受術(shù)前輔助治療的GIST 病人應(yīng)定期進(jìn)行藥物治療安全性和影像學(xué)有效性評(píng)估，通過MDT 討論決定手術(shù)時(shí)機(jī)。

2.4.3.3 存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的GIST術(shù)后處置

在伊馬替尼出現(xiàn)前，原發(fā)性GIST 病人手術(shù)切除率約85％，半數(shù)出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，5 年總體存活率約為50％［12］。北美以及歐洲相繼進(jìn)行的多中心臨床試驗(yàn)顯示，中高危GIST 術(shù)后接受伊馬替尼輔助治療可以獲益，并且高危的病人延長輔助治療至術(shù)后3 年獲益更顯著［5，13］。此外，KIT 和PDGFRA 的突變狀態(tài)與輔助治療能否獲益相關(guān)。因此，中高危的GIST 病人術(shù)后均應(yīng)進(jìn)行突變檢測(cè)，并且進(jìn)行MDT 討論。根據(jù)目前我國GIST診治共識(shí)，建議對(duì)于高危的病人術(shù)后輔助治療至少維持3年，中危的病人至少1 年［8］。

2.4.4 復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移性GIST的臨床處置

2.4.4.1 初治的復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移性GIST

由于GIST 對(duì)傳統(tǒng)放、化療不敏感，以往進(jìn)展期GIST 中位生存期僅10～20個(gè)月［12］。伊馬替尼的出現(xiàn)，使中位生存期延長至58 個(gè)月左右［6］，并且20%左右的病人單藥維持治療，生存時(shí)間>10年。伊馬替尼推薦劑量為400 mg/d，且不建議在治療獲益的情況下中斷治療［14］。KIT 基因外顯子9 突變的病人應(yīng)接受600～800 mg/d 的高劑量治療［15］。靶向治療期間，應(yīng)至少每個(gè)月進(jìn)行藥物安全性檢查，并且每相隔3～4 個(gè)月進(jìn)行1次影像學(xué)評(píng)估。當(dāng)病人出現(xiàn)嚴(yán)重或特殊的治療相關(guān)不良事件，或疾病出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行MDT 會(huì)診或討論，制定下一步治療策略。

2.4.4.2 靶向治療獲益的進(jìn)展期GIST

接受靶向治療獲益的進(jìn)展期GIST 病人，應(yīng)持續(xù)服藥，直到出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)或腫瘤進(jìn)展［14］。治療后影像學(xué)評(píng)估，全部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶均有可能切除時(shí)，應(yīng)進(jìn)行MDT 討論，商定手術(shù)治療的適應(yīng)證和手術(shù)方式。臨床研究提示，經(jīng)過嚴(yán)格篩選，這類病人可能從手術(shù)治療中獲益［16］。

2.4.4.3 靶向治療下GIST廣泛性疾病進(jìn)展

伊馬替尼治療中位進(jìn)展時(shí)間約為治療后2 年［17］。每例治療進(jìn)展的病人均應(yīng)進(jìn)行MDT 討論，結(jié)合影像學(xué)評(píng)估，試圖分析進(jìn)展原因，制定后續(xù)治療策略。接受400 mg/d 標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的病人出現(xiàn)廣泛性耐藥進(jìn)展，可考慮增加伊馬替尼劑量至600～800mg/d，或換用二線舒尼替尼（sunitinib）治療。接受舒尼替尼二線治療的病人獲益率約65%，中位獲益時(shí)間約6.5 個(gè)月［18］。根據(jù)原發(fā)病灶的基因突變類型和耐藥病灶繼發(fā)突變類型，均有助于預(yù)測(cè)舒尼替尼的治療療效［19］。廣泛性進(jìn)展的肝轉(zhuǎn)移病人，肝動(dòng)脈栓塞（TAE）是姑息治療的補(bǔ)充手段。有癥狀的骨轉(zhuǎn)移病人，可考慮進(jìn)行外照射治療。

2.4.4.4 進(jìn)展期GIST合并外科急癥

接受靶向治療期間出現(xiàn)消化道梗阻、穿孔、大出血等外科急癥而需要手術(shù)干預(yù)的病人，手術(shù)后也建議進(jìn)行MDT 討論制定術(shù)后藥物治療方案。

2.4.4.5 靶向治療局限性進(jìn)展的GIST

在靶向藥物治療下，腫瘤控制良好或局限性進(jìn)展的病人接受手術(shù)治療的安全性和術(shù)后中遠(yuǎn)期療效均較好，而廣泛性進(jìn)展的病人不能從手術(shù)中獲益［9］。因此。進(jìn)展期GIST 病人定期進(jìn)行MDT討論非常有必要。在充分影像學(xué)評(píng)估的基礎(chǔ)上，結(jié)合病人體力狀態(tài)，充分討論手術(shù)干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)和收益。冷凍、放射性粒子介入對(duì)于特殊部位的復(fù)發(fā)性GIST 有時(shí)也可以獲得較好的局部控制。局限性進(jìn)展的肝轉(zhuǎn)移病灶，特別是長徑<3.5 cm="">者，通過射頻消融治療也可以獲得良好的局部控制［20］。

綜上所述，GIST 是專科化較強(qiáng)的實(shí)體腫瘤類型，大部分GIST 的發(fā)病機(jī)制清楚，診療思路清晰，建立MDT 的有效機(jī)制是目前與循證醫(yī)學(xué)相統(tǒng)一并為病人提供最適宜診治方案的最佳診療模式。病人從MDT 討論中有機(jī)會(huì)獲得最佳治療選擇，多位專家共同制定的治療方案也有效降低了醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。因此，在病例較多的診療中心應(yīng)積極推行MDT制度，以期實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤病人的規(guī)范化和個(gè)體化治療。

（2016-10-15 收稿）