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老年骨質(zhì)疏松癥——《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》解讀

歐陽(yáng)曉俊

210024 江蘇省南京市，江蘇省老年醫(yī)學(xué)研究所老年衰弱與營(yíng)養(yǎng)代謝研究室

 隨著社會(huì)人口的老齡化，骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為危害老年人健康的重大慢性病。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)近期發(fā)布了《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》(2017 版) (以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指南》)^[1]。本文將對(duì)《指南》中關(guān)于老年骨質(zhì)疏松癥部分加以解讀。

老年骨質(zhì)疏松癥(Ⅱ型)一般指70 歲以后發(fā)生的骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松癥是一種與增齡相關(guān)的骨骼疾病。目前我國(guó)60 歲以上人口近1.4 億(約占總?cè)丝诘?0.1%)^[2]，是世界上老年人口最多的國(guó)家。我國(guó)50歲以上女性人群骨質(zhì)疏松癥患病率為20.7%，男性為14.4%；60 歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率明顯增高，女性尤為突出。國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)預(yù)測(cè)絕經(jīng)后女性中約有三分之一罹患骨折，而50 歲以上的男性約有五分之一罹患骨折。北京等地區(qū)50 歲以上女性椎體骨折患病率約為15%，50 歲以后椎體骨折的患病率隨年齡增加而漸增，80 歲以上女性椎體骨折患病率可高達(dá)36.6%^[3] 。近年來(lái)，我國(guó)髖部骨折的發(fā)生率也有明顯上升趨勢(shì)。10 年間，北京地區(qū)70 歲以上的髖部骨折的發(fā)生率增加2.01 倍，女性增加3.37 倍。骨質(zhì)疏松骨折，是老年病人致殘和致死的主要原因之一。發(fā)生髖部骨折后1 年之內(nèi)，20%病人會(huì)死于各種并發(fā)癥，約50%病人致殘，生活質(zhì)量明顯下降^[4-5] ，造成沉重的家庭、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

骨骼的完整性由不斷重復(fù)、時(shí)空偶聯(lián)的骨吸收和骨形成過(guò)程維持，此過(guò)程稱(chēng)為“骨重建”。骨重建由成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞等組成的骨骼基本多細(xì)胞單位實(shí)施。破骨細(xì)胞占骨骼細(xì)胞1%～2%，由單核巨噬細(xì)胞前體分化形成，主司骨吸收。破骨細(xì)胞生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)步驟包括成骨細(xì)胞產(chǎn)生的核因子-κB(NF-κB) 受體活化體配體(receptor of activator of NF-κB ligand，RANKL)與破骨細(xì)胞上的RANK 結(jié)合，從而激活NF-κB，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。破骨細(xì)胞的增生和生存有賴(lài)于成骨細(xì)胞源性的巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF) 與破骨細(xì)胞的受體c-fms 相結(jié)合。成骨細(xì)胞分泌的護(hù)骨素(osteoprotegerin，OPG)，也作為RANKL 的受體，與RANK 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANKL，從而抑制破骨細(xì)胞的生成。

老年骨質(zhì)疏松癥發(fā)生主要原因可能有以下因素：

(1)骨重建失衡，骨吸收/ 骨形成比值升高，導(dǎo)致進(jìn)行性骨丟失。(2)性激素異常：女性雌激素缺乏使免疫系統(tǒng)持續(xù)低度活化，炎性反應(yīng)介質(zhì)如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-7、IL-17 及前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)釋放，誘導(dǎo)M-CSF 和RANKL 的表達(dá)，刺激破骨細(xì)胞，并抑制成骨細(xì)胞，造成骨量減少。雌激素和雄激素在體內(nèi)均具有對(duì)抗氧化應(yīng)激的作用，老年人性激素結(jié)合球蛋白持續(xù)增加，使睪酮和雌二醇的生物利用度下降，體內(nèi)的活性氧類(lèi)(reactive oxidative species，ROS) 堆積，促使間充干細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡，使骨形成減少。(3)維生素D缺乏和營(yíng)養(yǎng)不足：老年人由于日照過(guò)少、皮膚維生素D合成不足，腎臟1α羥化酶活性降低，鈣攝入不足以及腸鈣吸收降低等因素，常見(jiàn)維生素D 缺乏及慢性負(fù)鈣平衡，導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。(4)活動(dòng)減少和制動(dòng)：年齡相關(guān)的腎上腺源性雄激素減少，生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子軸功能下降、肌少癥和體力活動(dòng)減少造成骨骼負(fù)荷減少，也會(huì)使骨吸收增加。(5)氧化應(yīng)激及糖基化增加：由增齡和生活方式相關(guān)疾病導(dǎo)致，使骨基質(zhì)中的膠原分子發(fā)生非酶促交聯(lián)，導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低^[6-7]。

我國(guó)已將骨密度檢測(cè)項(xiàng)目納入40 歲以上常規(guī)體檢內(nèi)容。對(duì)于65 歲以上女性和70 歲以上男性建議行骨密度測(cè)定。另外，椎體骨折常因無(wú)明顯臨床癥狀被漏診，《指南》推薦符合以下任何一條，建議行胸腰椎X 線(xiàn)側(cè)位影像及其骨折判定。

(1)70 歲以上女性和80 歲以上男性，椎體、全髖或股骨頸骨密度T值≤－1.0。

(2)65～69 歲女性和70～79 歲男性，椎體、全髖或股骨頸密度T 值≤－1.5。

(3)絕經(jīng)后女性及50 歲以上男性，具有以下任一特殊危險(xiǎn)因素：① 成年期(≥50 歲)非暴力性骨折；②較年輕時(shí)最高身高縮短≥4 cm；③ 1 年內(nèi)身高進(jìn)行性縮短≥2 cm；④ 近期或正在使用長(zhǎng)程(＞3 個(gè)月)糖皮質(zhì)激素治療。

目前骨質(zhì)疏松癥的診斷主要基于雙能X 射線(xiàn)吸收測(cè)定法(DXA)骨密度測(cè)量結(jié)果和(或)脆性骨折。對(duì)于絕經(jīng)后女性、50 歲及以上男性，建議參照WHO 推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，基于DXA 測(cè)量結(jié)果，骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差及以?xún)?nèi)屬正常；降低1～2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨量低下(或低骨量)；降低≥2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松；骨密度降低程度符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)伴有一處或多處脆性骨折為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。骨密度通常用T 值表示，T值＝(實(shí)測(cè)值－同種族同性別正常青年人峰值骨密度)/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標(biāo)準(zhǔn)差?；贒XA測(cè)量的中軸骨(腰椎1～4、股骨頸或全髖)骨密度或橈骨遠(yuǎn)端1/3 骨密度對(duì)骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)是T值≤－2.5。

老年骨質(zhì)疏松鑒別診斷主要包括：影響骨代謝的內(nèi)分泌疾病(甲狀旁腺疾病、性腺疾病、腎上腺疾病和甲狀腺疾病等)，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病，影響鈣和維生素D 吸收和代謝的消化系統(tǒng)和腎臟疾病，神經(jīng)肌肉疾病，多發(fā)性骨髓瘤等惡性疾病，長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素或其他影響骨代謝藥物等。

4.1　基礎(chǔ)治療

4.1.1　鈣劑：2013 版中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量建議，50 歲及以上人群每日鈣推薦攝入量為1000～1200 mg^[8]，盡可能通過(guò)飲食攝入充足的鈣[9]，飲食中鈣攝入不足時(shí)，可給予鈣劑補(bǔ)充。我國(guó)老年人平均每日從飲食中獲鈣約400 mg，故平均每日應(yīng)補(bǔ)充的元素鈣量為600 mg。

4.1.2　維生素D：維生素D 缺乏和作用不足在老年骨質(zhì)疏松癥發(fā)生中具有重要作用。老年骨質(zhì)疏松病人推薦戶(hù)外活動(dòng)，增加陽(yáng)光照射，亦可使用維生素D 及其類(lèi)似物防治骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松性骨折。2013 版中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量建議，65 歲及以上老年人因缺乏日照、以及攝入和吸收障礙常有維生素D 缺乏，推薦攝入量為600 IU(15 μg)/d；可耐受最高攝入量為2000 IU(50 μg)/d[10]；維生素D 用于骨質(zhì)疏松癥防治時(shí)，劑量可為800～1200 IU/d。對(duì)于日光暴露不足和老年人等維生素D 缺乏的高危人群，建議酌情檢測(cè)血清25-羥維生素D[25(OH)D]水平，以了解病人維生素D 的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，指導(dǎo)維生素D 的補(bǔ)充。有研究建議老年人血清25(OH)D 水平應(yīng)≥75 nmol(30 μg)/L，以降低跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)。活性維生素D 及其類(lèi)似物不需要腎臟1α羥化酶羥化就有活性，更適用于老年人、腎功能減退以及1α 羥化酶缺乏或減少的病人，具有提高骨密度，減少跌倒，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用。長(zhǎng)期使用時(shí)，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)病人血鈣和尿鈣水平。

4.1.3　體力活動(dòng)：運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)活動(dòng)能力、增加肌肉強(qiáng)度、提高應(yīng)急能力和協(xié)調(diào)性、改善平衡力和減少摔倒的危險(xiǎn)。老年人運(yùn)動(dòng)，如練習(xí)太極拳可以增加平衡能力和自信心，并有利于預(yù)防摔倒。

4.1.4　預(yù)防跌倒和骨骼保護(hù)：60 歲以上的老人大約有30%在1 年內(nèi)至少發(fā)生1 次摔倒，隨著年齡增大摔倒發(fā)生的次數(shù)逐漸增加。在老年人群預(yù)防跌倒十分重要。首先需要判斷老年人是否存在引起跌倒的危險(xiǎn)因素，并盡可能去除這些危險(xiǎn)因素。

4.2　抗骨質(zhì)疏松癥藥物　

抗骨質(zhì)疏松藥物按作用機(jī)制可分為骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、其他機(jī)制類(lèi)藥物及傳統(tǒng)中藥。老年人藥物使用原則基本同成年人，但是要注意由于老年人多病共存、多重用藥等情況，對(duì)于藥物敏感性更強(qiáng)，容易出現(xiàn)不良反應(yīng)且不良反應(yīng)常表現(xiàn)較重，故需要全面評(píng)估，權(quán)衡利弊，并注意個(gè)體化、安全性監(jiān)測(cè)、合適療程等原則。對(duì)口服不能耐受、禁忌、依從性欠佳及高骨折風(fēng)險(xiǎn)者(如多發(fā)椎體骨折或髖部骨折的老年病人、骨密度極低的病人)可考慮使用注射制劑(如唑來(lái)膦酸、特立帕肽或迪諾塞麥等)。

老年腎功能異常的病人，應(yīng)慎用雙膦酸鹽類(lèi)藥物或酌情減少藥物劑量。特別是靜脈輸注的雙磷酸鹽類(lèi)藥物，每次給藥前應(yīng)檢測(cè)腎功能，肌酐清除率＜35 ml/ min的病人禁用。臨床研究已證明絕經(jīng)激素治療(MHT)能減少骨丟失，降低骨質(zhì)疏松性椎體、非椎體及髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)，是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的有效措施。但是激素補(bǔ)充治療可能增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)及輕度增加血栓風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)于已有心血管損害、或60歲后再開(kāi)始激素治療者，無(wú)心血管保護(hù)作用。需絕經(jīng)早期開(kāi)始用(＜60 歲或絕經(jīng)10 年之內(nèi))，收益更大，風(fēng)險(xiǎn)更小，對(duì)于年齡較大者獲益較低。