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骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一組以造血干細胞病態(tài)造血，導(dǎo)致外周血一系或多系難治性減少，從而出現(xiàn)貧血、出血和感染癥狀的血液病?？筛唢L(fēng)險向急性髓性白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化，任何年齡男、女均可發(fā)病，約80％患者大于60歲。
注：MDS和白血?。涸煅?、祖細胞異?？寺。惓？寺〖毎诠撬柚蟹只?、成熟障礙，不能進一步分
化成正常的血細胞（病態(tài)造血），在骨髓原位或釋放入血后不久被破壞，導(dǎo)致無效造血。進而導(dǎo)致外周血一系或多系難治性減少，從而出現(xiàn)貧血、出血和感染癥狀。
病態(tài)造血：
量異常：分為兩類： A、外周血和骨髓中的原始細胞增多（見分型）；B、細胞發(fā)育異常：典型的MDS患者，病態(tài)造血的細胞＞該系細胞的10%，有助于診斷MDS。
形態(tài)學(xué)未達到上述標(biāo)準(zhǔn)（發(fā)育異常細胞），但同時伴有持續(xù)性血細胞減少的并檢出具有MDS診斷價值的細胞遺傳學(xué)異常，應(yīng)診斷為MDS-不能分類（MDS-U）。
質(zhì)異常（形態(tài)學(xué)異常）：如下表
（一）病因和發(fā)病機制
原發(fā)性MDS的病因尚不明確，繼發(fā)性MDS見于烷化劑、放射線、有機毒物等密切接觸者。部分
MDS患者可發(fā)現(xiàn)有原癌基因突變（如N-ras基因突變）或染色體異常（以＋8、－5/5q－、－7/7q－、20q－最常見），這些基因的異?？赡芤矃⑴cMDS的發(fā)生和發(fā)展。MDS終末細胞的功能，如中性粒細胞超氧陰離子水平、堿性磷酸酶也較正常低下。
（二）分型
FAB協(xié)作組主要根據(jù)MDS患者外周血、骨髓中的原始細胞比例、形態(tài)學(xué)改變及單核細胞數(shù)量，將MDS分為如下5型：
MDS的FAB分型
FAB分型
原始細胞
外周血
骨髓
RA
＜1%
＜5%
RARS
＜1%
＜5%，環(huán)形鐵粒幼細胞＞骨髓有核紅細胞的15%
RAEB
＜5%
5%～20%
CMML
＜5%，單核細胞＞1×109 /L
5%～20%
RAEB-t
≥5%
20%～30%，或幼粒細胞出現(xiàn)Auer小體
注：1、RA：難治性貧血(refractory anemia)；
RARS：環(huán)形鐵粒幼細胞性難治性貧血(RA with ringed sideroblasts)。教材上有的地方將其簡寫為
RAS，在本講義中統(tǒng)一將其簡寫為RARS；
RAEB：難治性貧血伴原始細胞增多(RA with excess blasts)；
RAEB-t：難治性貧血伴原始細胞增多轉(zhuǎn)變型(RAEB in transformation)；
CMML：慢性粒-單核細胞性白血病(chronic myelomonocytic leukemia)。
2、白血?。篎AB將骨髓原始細胞≥30%定義為急性白血?。ˋL）。WHO認(rèn)為骨髓原始細胞≥20％
即為急性白血病。
WHO提出了新的MDS分型標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為骨髓原始細胞達20％即為急性白血病，故將RAEB-t歸為急性髓系白血病（AML），并將CMML歸為MDS/MPD（骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性疾?。Ａ袅薋AB的RA、RAS/RARS、RAEB；并且將RA或RAS中伴有2系或3系增生異常者單獨列為多系病態(tài)造血的難治性血細胞減少癥(refractory cytopenia with multilineage dysplasia，RCMD)，將僅有5號染色體長臂缺失的RA獨立為5q—綜合征；還新增加了MDS-未分類(MDS-U)。目前臨床MDS分型中平行使用著FAB和WHO標(biāo)準(zhǔn)。
FAB與WHO標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系
FAB分型 WHO分型
原始細胞
外周血
骨髓
RA RCUD-RA/RN/RT
RCMD
5q— 綜合征
＜1%
＜5%，單系病態(tài)造血，病態(tài)造血的細胞＞該系細胞的10%；
＜5%，多系病態(tài)造血，病態(tài)造血的細胞＞該系細胞的10%；
＜5%，5q—（遺傳學(xué)檢查）；
RARS RARS
RCMD-RS
＜1%
＜5%，環(huán)形鐵粒幼細胞≥骨髓有核紅細胞的15%，
紅系病態(tài)造血；
＜5%，環(huán)形鐵粒幼細胞≥骨髓有核紅細胞的15%，
多系病態(tài)造血，病態(tài)造血的細胞＞該系細胞的10%；
MDS-U
≤1%
＜5%，一/多系病態(tài)造血，病態(tài)造血細胞＜該系細胞的10%；
RAEB RAEB-1
RAEB-2
＜5%；
5%～19%
5%～10%，無Auer小體；
10%～20%，可有Auer小體；
CMML MDS/MPD
＜5%，
單核細胞＞1×109 /L
5%～20%；
RAEB-t AML
≥5%
20%～30%，或幼粒細胞出現(xiàn)Auer小體
注：RCUD：單系病態(tài)造血的難治性血細胞減少癥(refractory cytopenia with unilineage dysplasia)，可進
一步分為難治性貧血（RA）、難治性中性粒細胞減少（RN）、難治性血小板減少（RT）；
RCMD：多系病態(tài)造血的難治性血細胞減少癥(refractory cytopenia with multilineage dysplasia)；
（三）臨床表現(xiàn)
FAB分型
癥狀
白血病轉(zhuǎn)化率
RA
貧血（Anemia）
5%～15%
RAS
RAEB
貧血、出血及感染，脾大
40％
CMML
貧血、出血及感染，脾大
30％
RAEB-t
貧血、出血及感染，脾大
60％
① RA、RAS：患者多以貧血為主，臨
床進展緩慢，中位生存期3～6年，白血病轉(zhuǎn)化率約5％～15％。
②RAEB、RAEB-t：多以全血細胞減少為主，貧血、出血及感染易見，可伴有脾大，病情進展快，中位生存時間分別為12個月、5個月，白血病轉(zhuǎn)化率高達40％、60％。
③CMML：以貧血為主，可有出血和感染，脾大常見，中位生存期約20個月，約30％轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML。
注：總體而言：幾乎所有的MDS患者有貧血癥狀，如乏力、疲倦。60％的MDS患者有中性粒細胞減少，由于同時存在中性粒細胞功能低下，易發(fā)生感染，約有20％的MDS死于感染。40％～60％的MDS患者有血小板減少，隨著疾病進展可出現(xiàn)進行性血小板減少。
（四）實驗室檢查
1、血象和骨髓象
（1）血象常為全血細胞減少，亦可為一
系或多系血細胞減少。
（2）骨髓增生度多為活躍以上，少部分呈增生減低。
（3）血象和骨髓象有病態(tài)造血。
2、細胞遺傳學(xué)改變
40％～70％的MDS有克隆性染色體核型異常，多為缺失性改變，以＋8、－5/5q－、－7/7q－、20q－最常見。
1、 病理學(xué)改變——體內(nèi)
正常人原粒和早幼粒細胞沿骨小梁內(nèi)膜分布，MDS患者在骨小梁旁區(qū)和間區(qū)出現(xiàn)3～5個或更多的原粒和早幼粒細胞集簇，稱為不成熟前體細胞異常定位(abnormal localization of immature precursor，ALIP)。
4、造血祖細胞集落培養(yǎng)——體外
MDS患者的體外集落培養(yǎng)常出現(xiàn)集落“流產(chǎn)”，形成的集落少或不能形成集落。粒-單核祖細胞培養(yǎng)常出現(xiàn)集落減少而集簇增多，集簇/集落比值增高。
（五）診斷及鑒別診斷
MDS的診斷依賴于發(fā)現(xiàn)骨髓細胞的形態(tài)學(xué)異常、原始細胞比例升高和細胞遺傳學(xué)異常。
但是，病態(tài)造血≠MDS，MDS的診斷尚無“金標(biāo)準(zhǔn)”，是一個除外性診斷，常應(yīng)與以下疾病鑒別：
1、慢性再生障礙性貧血(CAA)
常須與RCMD（多系病態(tài)造血的難治性血細胞減少癥）鑒別。RCMD的網(wǎng)織紅細胞可正常或升高，外周血可見到有核紅細胞，骨髓病態(tài)造血明顯，早期細胞比例不低或增加，染色體異常。而CAA無上述異常。
2、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)
也可出現(xiàn)全血細胞減少和病態(tài)造血，但PNH檢測可出現(xiàn)CD55＋ 、CD59＋細胞減少，Ham試驗陽性及血管內(nèi)溶血的改變。
3、巨幼細胞性貧血
二者都可見巨幼樣變，易混淆。但后者是由于葉酸、維生素B12缺乏所致，補充后可糾正，而前者以葉酸、維生素B12治療無效。
4、慢性粒細胞性白血病(CML)
CML的Ph染色體、BCR-ABL融合基因檢測為陽性，而CMML則無。
（六）治療
MDS國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)是依據(jù)患者外周血中血細胞數(shù)量、骨髓中原始細胞比例及染色體核型評價預(yù)后，指導(dǎo)治療。
2012年提出了MDS國際預(yù)后評分系統(tǒng)修正版（IPSS-R），該系統(tǒng)根據(jù)預(yù)后分為5個小組：極低危、低危、中危、高危和極高危，其中位生存期分別為6.8、4.3、2.3、1.5及0.9年，發(fā)生AML轉(zhuǎn)化的中位時間分別為未達到、未達到、15.7、4.8及2.6年。
MDS患者可按預(yù)后分組系統(tǒng)歸納為兩個大組：
相對低危組：IPSS-R-極低危組、低危組和中危組，該組治療目標(biāo)是改善造血、提高生活質(zhì)量；
相對高危組：IPSS-R-中危組、高危組和極高危組，該組治療目標(biāo)是延緩疾病進展、延長生存期和治愈。
IPSS-R-中危組根據(jù)其預(yù)后因素，如發(fā)病年齡、體能狀況、血清鐵蛋內(nèi)水平和LDH水平，決定采取相對低危組或相對高危組方案，且對相對低危組方案療效不佳者亦可采用相對高危組治療方案。
1、支持治療：最主要目標(biāo)為提高患者生活質(zhì)量。包括輸血、祛鐵治療和造血生長因子治療。
（1）成分輸血：
一般在HGB或伴有明貧血癥狀時可給予紅細胞輸注?；颊邽槔夏辍C體代償能力受限、需氧量增加時，可放寬輸注指征。PLT9/L或有活動性出血時，應(yīng)給予血小板輸注。
祛鐵治療：接受輸血治療、特別是紅細胞輸注依賴患者，可出現(xiàn)鐵超負荷，并導(dǎo)致輸血依賴MDS患者
的生存期縮短。此外，鐵超負荷亦可導(dǎo)致接受異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）的MDS患者生存率下降。因此，對于紅細胞輸注依賴的患者應(yīng)定期監(jiān)測血清鐵蛋內(nèi)（SF）水平、累計輸血量和器官功能（心、肝、胰腺），評價鐵超負荷程度。祛鐵治療可有效降低SF水平及器官中的鐵含量。SF>1000μg/L的MDS患者可接受祛鐵治療。常用的祛鐵藥物有去鐵胺和地拉羅司等。
（2）促造血：造血生長因子：G-CSF/GM-CSF推薦用于中性粒細胞缺乏且伴有反復(fù)或持續(xù)性感染的MDS患者。輸血依賴的相對低危組MDS患者可采用EPO±G-CSF治療，治療前EPO水平和紅細胞輸注依賴較輕（每月）的MDS患者EPO治療反應(yīng)率更高。雄激素：如司坦唑醇、十一酸睪酮等。
2、免疫調(diào)節(jié)治療：常用的免疫調(diào)節(jié)藥物包括沙利度胺（thalidomide）和來那度胺（lenalidomide）等。部分患者接受沙利度胺治療后可改善紅系造血，減輕或脫離輸血依賴，然而患者常難以耐受長期應(yīng)用沙利度 胺治療后出現(xiàn)的神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。對于伴有5q-的IPSS-低?；蛑形?組MDS患者，如存在輸血依賴性貧血、且對細胞因子治療效果不佳，可應(yīng)用來那度胺治療，部分患者可減輕或脫離輸血依賴，并獲得細胞遺傳學(xué)緩解，生存期延長。來那度胺的常用劑量為10mg/dx21 d，28d為1個療程。伴有5q-的MDS患者，如出現(xiàn)下列情況不建議應(yīng)用來那度胺：骨髓原始細胞比例>5%；復(fù)雜染色體異常；IPSS-中危2或高危組；檢出p53基因突變。
免疫抑制治療（IST）：IST即抗胸腺細胞球蛋內(nèi)單藥或聯(lián)合環(huán)孢素治療，可考慮用于具備下列條件的患者：≤60歲的IPSS低危或中危-1、骨髓原始細胞比例或骨髓增生低下、正常核型或單純+8、存在輸血依賴、HLA-DR15或存在PNH克隆。
3、去甲基化藥物：常用的去甲基化藥物包括5-阿扎-2-脫氧胞苷（decitabine，地西他濱）和5-阿扎胞苷（azacitidine，AZA）。去甲基化藥物可應(yīng)用于相對高危組MDS患者，與支持治療組相比，去中基化藥物治療組可降低患者向AML進展的風(fēng)險、改善生存。相對低危組MDS患者如出現(xiàn)嚴(yán)重血細胞減少和（或）輸血依賴，也可應(yīng)用去甲基化藥物治療，以改善血細胞減少、減輕或脫離輸血依賴。
（1）地西他濱：推薦劑量為20 mg·m-2·d-1x5d，28d為一個療程。推薦MDS患者接受地西他濱治療4~6個療程后評價治療反應(yīng)，有效患者可持續(xù)使用。
（2）AZA：推薦用法為75 mg·m-2·d-1x7d，皮下注射或靜脈輸注，28d為1療程。接受AZA治療的MDS患者，首次獲得治療反應(yīng)的中位時間為3個療程，約90%治療有效的患者在6個療程內(nèi)獲得治療反應(yīng)。因此，推薦MDS患者接受AZA治療6個療程后評價治療反應(yīng)，有效患者可持續(xù)使用。
4、化療：相對高危組尤其是原始細胞比例增高的患者預(yù)后較差，化療是其治療方式之一，但標(biāo)準(zhǔn)AML誘導(dǎo)方案完全緩解率低、緩解時間短，且高齡患者常難以耐受，小劑量阿糖胞苷的緩解率亦僅有30%左右。預(yù)激方案為小劑量阿糖胞計（10mg/m2，每12 h 1次，皮下注射，x14d）基礎(chǔ)上加用 G-CSF，并聯(lián)合阿克拉霉素或高三尖杉酯堿或去甲氧柔紅霉素。預(yù)激方案在同內(nèi)廣泛應(yīng)用于相對高危組MDS患者，治療相對高危組MDS患者的完全緩解率可達40%~60%，且老年或身體機能較差的患者對頂激方案的耐受性優(yōu)于常規(guī) AML化療方案。
5、allo-HSCT：allo-HSCT是目前唯一能治愈MDS 的方法，造血干細胞來源包括同胞全相合供者、非血緣供者和單倍型相合血緣供者。allo-HSCT的適應(yīng)證：①年齡歲、相對高危組MDS患者；②年齡歲、伴有嚴(yán)重血細胞減少、經(jīng)其他治療無效的巾低危患者。擬行allo-HSCT的患者，如骨髓原始細胞>5%，在等待移植的過程中可應(yīng)用化療或聯(lián)合去甲基化藥物橋接allo-HSCT，但不應(yīng)該耽誤移植的進行。
