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流感是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，由于流感病毒(主要是甲型流感病毒)的易變性和不可預(yù)知性，常造成流感的暴發(fā)流行，甚至造成全球范圍的大流行。每年有5%～10%的成年人、20%～30%的兒童罹患流感，有300萬(wàn)～500萬(wàn)重癥患者，造成25萬(wàn)～50萬(wàn)人死亡。而兒童是流感的高發(fā)人群及重癥病例的高危人群，為進(jìn)一步提高兒童流感的診斷及治療水平，國(guó)內(nèi)外均制定了流感診斷和治療推薦方案和專(zhuān)家共識(shí)，以期為流感患兒的治療提供方向和提高患兒的治愈率，減輕并發(fā)癥。

2011年我國(guó)衛(wèi)生部刊發(fā)了流感診斷與治療指南，但其中涉及兒童流感的內(nèi)容較少。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組組織我國(guó)流感防治研究領(lǐng)域的病原學(xué)、流行病學(xué)、實(shí)驗(yàn)室診斷、臨床、疾病預(yù)防控制等方面專(zhuān)家，在總結(jié)既往流感診療方案和臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上，參考國(guó)內(nèi)外最新研究成果，制定了適合我國(guó)兒科臨床使用的《兒童流感診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)(2015年版)》。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention)和美國(guó)兒科學(xué)會(huì)(American Academy of Pedia－trics，AAP)2016年提出了《2016－2017年控制和預(yù)防兒童流感的推薦方案》。本文主要介紹流感的治療。流感的臨床分型及重癥病例的治療見(jiàn)《中華實(shí)用兒科臨床雜志》2017,32( 18 ).

流感的治療

臨床評(píng)估患兒的一般狀況、疾病的嚴(yán)重程度、癥狀起始時(shí)間及當(dāng)?shù)亓鞲辛餍袪顩r等，以確定治療方案。在發(fā)病48 h內(nèi)盡早開(kāi)始抗流感病毒藥物治療，合理使用對(duì)癥治療藥物，避免盲目或不恰當(dāng)?shù)厥褂每股亍?/span>

目前臨床使用的抗流感病毒藥物主要包括神經(jīng)氨酸酶抑制劑和M2離子通道阻滯劑，此外，前蘇聯(lián)研制的阿比朵爾也在當(dāng)?shù)貜V泛用于流感預(yù)防和治療。

1. 神經(jīng)氨酸酶抑制劑

神經(jīng)氨酸酶抑制劑通過(guò)抑制病毒包膜上的神經(jīng)氨酸酶，阻斷病毒顆粒從感染的宿主細(xì)胞表面脫落，從而阻止子代病毒顆粒在人體細(xì)胞的復(fù)制和釋放。神經(jīng)氨酸酶抑制劑用于治療甲型和乙型流感，對(duì)目前流行的甲型H1N1流感(2009)、甲型H3N2流感和乙型流感有很高的敏感性，對(duì)禽流感甲型H5N1和甲型H7N9也有抑制作用，是目前抗流感病毒的主要藥物。目前我國(guó)批準(zhǔn)上市并在臨床上主要使用的是口服奧司他韋、吸入扎那米韋和帕拉米韋氯化鈉注射液。拉尼米韋于2010年在日本上市，目前在我國(guó)尚未獲批用于流感的治療。

(1) 奧司他韋

奧司他韋是口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑，口服給藥后在胃腸道迅速吸收，經(jīng)肝臟和/或腸壁酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸，3～4 h達(dá)到峰濃度，成人清除半衰期約為7.7 h。奧司他韋具有較高的口服生物利用度，至少75%經(jīng)首過(guò)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)閵W司他韋羧酸，<5%在尿液中以?shī)W司他韋羧酸的形式被重吸收。奧司他韋有2種劑型：顆粒劑(規(guī)格有15 mg和25 mg)和膠囊型(75 mg)。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)奧司他韋用于1歲及1歲以上兒童的治療和預(yù)防，>14 d新生兒僅用于治療。最佳給藥時(shí)間是流感癥狀出現(xiàn)48 h內(nèi)，癥狀出現(xiàn)96 h后給藥也有療效，兒童使用奧司他韋是安全的。奧司他韋不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀、咳嗽、支氣管炎、頭暈、疲勞及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭痛、失眠、眩暈)，曾有抽搐和精神障礙的報(bào)道，但不能確定與藥物的因果關(guān)系 。

(2) 扎那米韋

扎那米韋是粉霧吸入劑，無(wú)口服劑型，扎那米韋可與流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性部位緊密結(jié)合，高選擇性地抑制神經(jīng)氨酸酶。扎那米韋鼻內(nèi)或經(jīng)口吸入給藥后有10%～20%被吸收，1～2 h達(dá)最大血漿濃度，其生物利用度平均為2%，約90%以原型經(jīng)尿液排泄，清除半衰期約為3 h。扎那米韋用于>5歲(英國(guó))或>7歲(美國(guó))的兒童，對(duì)照研究結(jié)果證明，其與奧司他韋療效無(wú)差別。扎那米韋不良反應(yīng)較少，主要為鼻部癥狀，偶可引起支氣管痙攣和過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)有支氣管哮喘等基礎(chǔ)疾病的患兒要慎重使用。

(3) 帕拉米韋

帕拉米韋是一種與磷酸奧司他韋和扎那米韋結(jié)構(gòu)完全不同的環(huán)戊烷化合物，是一種新型高效低毒的神經(jīng)氨酸酶抑制劑。帕拉米韋氯化鈉注射液已在我國(guó)批準(zhǔn)上市，規(guī)格是300 mg/100 mL，主要用于甲型和乙型流感的治療。有研究顯示，帕拉米韋單劑治療的療效與磷酸奧司他韋5 d治療療效相當(dāng)，且300 mg/d治療的不良反應(yīng)顯著少于磷酸奧司他韋。國(guó)內(nèi)Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)比帕拉米韋與磷酸奧司他韋抗流感病毒的療效顯示，帕拉米韋組和磷酸奧司他韋組治療重癥甲型流感的主要療效指標(biāo)、5 d體溫恢復(fù)率和中位疾病持續(xù)時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；疾病嚴(yán)重度、單項(xiàng)臨床癥狀緩解時(shí)間、每日發(fā)熱患者比例及病毒核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰時(shí)間，2組間差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通常情況下兒童可以采用帕拉米韋100 mg/kg，1次/d，30 min以上單次靜脈滴注，也可以根據(jù)病情，采用連日重復(fù)給藥，不超過(guò)5 d，單次給藥量的上限為600 mg。帕拉米韋和磷酸奧司他韋的臨床療效相當(dāng)，因?yàn)槭庆o脈給藥，所以更適合用于重癥流感患者及幼兒的抗病毒治療。帕拉米韋常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、腹瀉和嘔吐。

2. M2離子通道阻滯劑

這類(lèi)藥物有2個(gè)品種：金剛烷胺和金剛乙胺，通過(guò)阻斷流感病毒M2蛋白的離子通道抑制病毒復(fù)制，但僅對(duì)甲型流感病毒有抑制作用，對(duì)乙型流感病毒無(wú)效。近年來(lái)由于流感病毒的敏感性降低，其在經(jīng)驗(yàn)性抗病毒治療中的作用日益減弱。不建議單獨(dú)應(yīng)用金剛烷胺和金剛乙胺治療及預(yù)防甲型流感病毒感染。不良反應(yīng)主要見(jiàn)于神經(jīng)系統(tǒng)，有神經(jīng)質(zhì)、焦慮、注意力不集中和輕度頭痛等。

3. 非核苷類(lèi)抗病毒藥物

非核苷類(lèi)抗病毒藥物阿比朵爾是一種廣譜抗病毒藥物，通過(guò)激活2，5－寡聚腺苷酸合成酶特異性抑制病毒囊膜和宿主細(xì)胞膜的融合，阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，從而阻斷病毒的復(fù)制，另外可以誘生干擾素，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，縮短疾病的進(jìn)程。阿比朵爾主要經(jīng)肝臟和小腸代謝，細(xì)胞色素3A4是其主要的代謝酶，因此阿比朵爾與細(xì)胞色素3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑存在相互作用。體外研究表明，阿比朵爾對(duì)包括甲型流感病毒在內(nèi)的多種病毒有抑制作用。臨床試驗(yàn)表明，阿比朵爾200 mg，3次/d，療程5～10 d，可以減少流感病程1.70～2.65 d。世界衛(wèi)生組織(WHO)新甲型H1N1流感藥物治療指南認(rèn)為其尚無(wú)充分的療效和安全性證據(jù)，因而并未推薦使用。我國(guó)早期的研究顯示，在流感早期使用鹽酸阿比朵爾可縮短疾病的持續(xù)時(shí)間，減輕癥狀的嚴(yán)重程度，且其安全性和耐受性較好。主要不良反應(yīng)為消化系統(tǒng)癥狀和血清轉(zhuǎn)氨酶升高。然而該藥的臨床研究資料較少，目前主要在俄羅斯用于流感的預(yù)防和治療。

4. 利巴韋林

利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物，對(duì)RNA和DNA病毒均有一定的抑制作用，體外試驗(yàn)顯示其具有抗流感病毒作用，但由于利巴韋林的嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床關(guān)于利巴韋林治療流感的研究資料較少，且多數(shù)研究顯示利巴韋林治療流感療效不確切。

1. 推薦使用

(1)凡實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)確認(rèn)或高度懷疑流感、且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的患兒，不論基礎(chǔ)疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)及流感病情嚴(yán)重程度，均應(yīng)在發(fā)病48 h內(nèi)給予治療。

(2)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)或高度懷疑流感的住院患兒，不論基礎(chǔ)疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)，如果發(fā)病48 h后標(biāo)本流感病毒檢測(cè)陽(yáng)性，亦推薦應(yīng)用抗病毒藥物治療。

2. 考慮使用

(1)臨床懷疑流感存在并發(fā)癥高危因素、發(fā)病>48 h病情無(wú)改善和48 h后標(biāo)本檢測(cè)陽(yáng)性的流感門(mén)診患兒。

(2)臨床高度懷疑或?qū)嶒?yàn)室確診流感、無(wú)并發(fā)癥危險(xiǎn)因素、發(fā)病<48 h就診，但希望縮短病程并進(jìn)而減低可能出現(xiàn)并發(fā)癥的危險(xiǎn)性，或與流感高?；颊哂忻芮薪佑|史的門(mén)診患兒，可以考慮使用抗病毒藥物治療。其中癥狀顯著且持續(xù)>48 h的患兒也可以從抗病毒治療中獲益。

流感常用的抗病毒藥物為奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋。對(duì)于奧司他韋的用法和劑量，我國(guó)與美國(guó)疾病預(yù)防控制中心推薦的兒童用藥一致。2歲以下兒童是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群，并發(fā)喉炎、氣管炎、支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、肺炎及胃腸道癥狀較成人常見(jiàn)，確診或疑似流感時(shí)應(yīng)盡早開(kāi)始抗病毒治療。兒童用藥劑量與成人不同，但療程相同。奧司他韋對(duì)于流感兒童的治療，療程為5 d：≥12個(gè)月的兒童，不同體質(zhì)量有相應(yīng)的劑量，約為2.0 mg/kg，2次/d；9～11個(gè)月患兒3.5 mg/kg，2次/d；0～8個(gè)月患兒3.0 mg/(kg·次)，2次/d。早產(chǎn)兒由于腎功能不成熟，對(duì)口服奧司他韋的清除較慢，對(duì)足月兒推薦的劑量在早產(chǎn)兒中可能導(dǎo)致藥物濃度過(guò)高。在早產(chǎn)兒使用劑量要低于足月兒，胎齡<38周，劑量1.0 mg/(kg·次)，2次/d；胎齡38～40周，1.5 mg/(kg·次)，2次/d；>40周胎齡，3.0 mg/(kg·次)，2次/d。對(duì)于極早產(chǎn)兒(<28周胎齡)，應(yīng)當(dāng)咨詢(xún)兒科專(zhuān)業(yè)醫(yī)師，但其在早產(chǎn)兒中的安全性和療效尚無(wú)前瞻性研究評(píng)價(jià)。奧司他韋對(duì)于流感兒童的預(yù)防，療程為10 d。

1. 神經(jīng)氨酸酶抑制劑

流感病毒隨季節(jié)變換很容易產(chǎn)生耐藥毒株。季節(jié)性甲型流感病毒(H3N2)、2009年甲型H1N1流感病毒對(duì)奧司他韋和扎那米韋仍然敏感。WHO對(duì)2013年至2014年收集到的10 641株流感病毒進(jìn)行神經(jīng)氨酸酶抑制劑耐藥檢測(cè)，這些病毒所占比例分別為甲型H1N1(2009)48%，H3N2 24%，乙型流感B/Yamagata系22%，B/Victoria系6%，所有病毒對(duì)磷酸奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋和拉尼米韋的總耐藥率約為2%。提示神經(jīng)氨酸酶抑制劑仍適用于近期流感的治療和預(yù)防。對(duì)奧司他韋治療無(wú)反應(yīng)或者曾使用奧司他韋預(yù)防流感無(wú)效的患兒，可考慮使用扎那米韋、帕拉米韋替代奧司他韋抗病毒治療 。

2. M2離子通道阻滯劑

流感病毒M2離子通道蛋白第31位氨基酸突變是導(dǎo)致流感病毒對(duì)此類(lèi)藥物耐藥的原因。幾十年來(lái)，由于自然發(fā)生的耐藥突變，金剛烷胺和金剛乙胺失去了對(duì)流感病毒的有效抑制作用。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心指出，甲型流感病毒中，>99%的H3N2、季節(jié)性H1N1、新甲型H1N1流感病毒對(duì)金剛烷胺和金剛乙胺耐藥；我國(guó)國(guó)家流感中心的數(shù)據(jù)顯示，甲型H1N1(2009)、甲型H3N2對(duì)此類(lèi)藥物100%耐藥，2009年4月1日至9月20日季節(jié)性流感A(H1N1)的耐藥比例也達(dá)到43.8%。因此，不建議用于甲型流感的防治。