[背景]肺癌目前是男性癌癥病人的首位病因,也在世界范圍有著較高的病死率。盡管近年來新的治療方式不斷出現(xiàn),肺癌患者的五年生存率依然較低。在過去的幾十年間,以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)為代表的分子靶向治療藥物不斷涌現(xiàn),在肺腺癌患者的臨床治療上取得了一定的效果。但在EGFR基因靶向治療藥物臨床應(yīng)用過程中,患者會出現(xiàn)耐藥的情況,使得此類藥物無法發(fā)揮效果,腫瘤難以控制。針對這部分耐藥病人的腫瘤組織進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),半數(shù)以上的患者腫瘤細(xì)胞中發(fā)生了繼發(fā)性EGFR T790M基因突變。在之前的研究中,我們發(fā)現(xiàn)一部分患者的腫瘤組織中存在原發(fā)性的EGFR T790M突變,本研究將這部分患者的臨床病理特征和基因突變情況進(jìn)行綜合分析,以期得出原發(fā)性EGFR T790M突變與臨床特征之間的關(guān)系。[目的]該研究目的在于揭示原發(fā)性EGFR T790M突變非小細(xì)胞肺癌患者的分子改變與臨床特征及預(yù)后之間的關(guān)系。[方法]本研究以復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院為單一研究單位,在診斷為原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤標(biāo)本中檢測EGFR, KRAS, BRAF, HER2, PIK3CA等基因突變及EML4-ALK基因融合。并采用熒光原位雜交(Fluorescence In Situ Hybridization, FISH)技術(shù)檢測EGFR和c-MET基因擴增。免疫組織化學(xué)技術(shù)被用來檢測PIK3CA, p-AKT及m-TOR蛋白的表達(dá)。并收集性別,年齡,病理分期,腫瘤分化,吸煙史,病理亞型,無進(jìn)展生存期及總生存期的臨床資料,并與分子分型做進(jìn)一步比較分析。[結(jié)果]我們在1903例非小細(xì)胞肺癌患者中共發(fā)現(xiàn)783例患者攜帶EGFR突變。在783例攜帶EGFR突變的患者中,有321例含有EGFR L858R突變,占所有非小細(xì)胞肺癌患者總數(shù)的41%,有337例患者攜帶19外顯子缺失突變,占所有非小細(xì)胞肺癌患者總數(shù)的43%;有39例患者攜帶20外顯子插入突變,占所有肺癌患者總數(shù)的5%;有16例患者同時攜帶T790M與L858R或其它EGFR突變雙突變,占所有肺癌患者總數(shù)的2%;有7例患者攜帶19外顯子插入突變,占所有肺癌患者總數(shù)的1%;18外顯子點突變患者有16例我們在16例病人的腫瘤組織中檢測到了原發(fā)性EGFR T790M突變;還有6%的患者攜帶罕見點突變。攜帶EGFR-T790M突變的這部分病人中沒有發(fā)現(xiàn)c-MET基因擴增的共存。相較于含有EGFR 19外顯子缺失和L858R突變的病人,EGFR擴增的病例數(shù)目在含有T790M突變的病人中也比較低。在16例標(biāo)本中,4例檢測到有PIK3CA蛋白的高表達(dá),8例檢測到有p-AKT蛋白高表達(dá),3例檢測到有mTOR蛋白高表達(dá)。相較于含有EGFR19外顯子缺失突變的病人,原發(fā)性EGFR T790M突變患者的總體生存期顯著縮短。[結(jié)論]本研究在1903例非小細(xì)胞肺癌患者中描述了含有原發(fā)性EGFR T790M突變患者的臨床病理及分子特征。揭示了該種突變作為不良預(yù)后預(yù)測因素的意義。盡管T790M突變可以誘導(dǎo)繼發(fā)性的EGFR-TKIs類藥物耐藥,但是它或許并不能成為誘發(fā)腫瘤的獨立因素,必須與19外顯子缺失及L858R突變共存才能誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。雖然原發(fā)性EGFR T790M在臨床上是一種少見的情況,但針對這部分患者的治療方案還需要進(jìn)一步深入研究。……
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