甲狀腺結(jié)節(jié)的B超檢出率已經(jīng)高達(dá)60%，大多數(shù)為良性，但惡性結(jié)節(jié)也偶有出現(xiàn)。如何鑒別良惡性結(jié)節(jié)？這里有5大鑒別方法~
報道專家 |上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院葉蕾教授
整理｜渝小蘇 孫東霞
來源｜醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道
在中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會大會議暨第十屆華夏內(nèi)分泌大會上，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、上海市內(nèi)分泌代謝病研究所的葉蕾教授就“甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的鑒別”話題進行了現(xiàn)場講解，讓我們一睹為快！
圖：葉蕾教授現(xiàn)場演講
鑒別方法1：臨床表現(xiàn)
部分惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的患者有一些高危的臨床表現(xiàn)，如：
分化型甲狀腺癌家族史；
青少年時期的放射線暴露史；
男性；
病灶高攝取18F-氟脫氧葡萄糖；
甲癌個人史；
個人或家族中有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型或甲狀腺髓樣癌病史；
血清降鈣素>50~100pg/ml；
核泄漏事件暴露病史。
鑒別方法2：彩超
對于甲狀腺的病變，彩超檢查是當(dāng)之無愧的最簡單經(jīng)濟的辦法。惡性甲狀腺結(jié)節(jié)可能的超聲下征象包括：低回聲、邊界不清、垂直生長、微鈣化。如果在檢查過程中發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)是這樣的情況，那么我們就需要警惕了。
超聲檢查疑似惡性結(jié)節(jié)，那么惡性程度大約是多少？是否需要活檢？美國甲狀腺協(xié)會（ATA）曾經(jīng)制訂了甲狀腺結(jié)節(jié)超聲征象分類表：
表1. 惡性甲狀腺結(jié)節(jié)超聲特點、惡性程度以及是否考慮活檢
除上表之外，目前普遍采用的還有TI-RADS分級方法。TI-RADS將甲狀腺結(jié)節(jié)分為6類，1類陰性，2類良性，3類可能良性，4類可疑惡性，5類高度懷疑惡性，6類為經(jīng)病理學(xué)確診的惡性病變。
鑒別方法3：細(xì)胞學(xué)檢測
B超發(fā)現(xiàn)懷疑惡性的結(jié)節(jié)，推薦進行B超引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查。臨床上常通過Bethesda分級對細(xì)針穿刺的細(xì)胞形態(tài)進行劃分，判斷其良惡性程度。如下圖所示：
對于甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)病理（TBSRTC）所提示的惡性風(fēng)險度和臨床處理意見，2017年進行了更新如下：
表2. 兩版TBSRTC中各類別細(xì)胞學(xué)結(jié)果的惡性風(fēng)險度和臨床處理
注：a 最終臨床處理策略需結(jié)合其他因素（如臨床表現(xiàn)、超聲特點）：b 有研究推薦使用分子標(biāo)記物檢測決策甲狀腺手術(shù)類型（腺葉切除、全切）；c 如果細(xì)胞學(xué)診斷為“可以轉(zhuǎn)移癌”和“惡性（轉(zhuǎn)移癌）”，則甲狀腺手術(shù)不適用（劉倩，關(guān)海霞.中華內(nèi)分泌雜志，2018第5期）。
鑒別方法4：血清標(biāo)記物
2017年，中國抗癌協(xié)會發(fā)布了《甲狀腺癌血清標(biāo)記物臨床應(yīng)用專家共識》。共識對常見的血清標(biāo)志物的意義進行了闡述，其中重點包括：
Tg不推薦用于甲狀腺腫瘤的良惡性的診斷鑒別。（推薦等級：E）
Tg與TgAb可作為甲狀腺癌術(shù)前常規(guī)檢測，且建議兩者同時檢測作為初始臨床狀態(tài)及血清學(xué)指標(biāo)基線的評估。（推薦等級：A）
懷疑甲狀腺惡性腫瘤的患者，術(shù)前應(yīng)常規(guī)檢測血清降鈣素（Ctn），以對甲狀腺髓樣癌（MTC）進行鑒別篩查。Ctn升高或考慮MTC的患者，應(yīng)同時檢測CEA。（推薦等級：B）
升高的血清Ctn值可以反映患者體內(nèi)MTC瘤負(fù)荷水平，作為指導(dǎo)MTC臨床評估的有力證據(jù)。（推薦等級：A）
對于HMTC家系突變基因攜帶者，從嬰兒期即可定期進行血清Ctn監(jiān)測，有利于早期發(fā)現(xiàn)病情變化并根據(jù)患者情況酌情考慮是否行手術(shù)治療。（推薦等級：B）
從共識中可以看出，血清降鈣素是診斷和評估MTC的重要方法。同時，臨床上面臨著這樣一個困境：細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)診斷甲狀腺髓樣癌的檢出率僅僅為50%左右。如果將二者結(jié)合，能否提高診斷率？
葉教授指出，根據(jù)瑞金醫(yī)院的研究顯示，如果對細(xì)針穿刺液中的降鈣素含量進行檢測，診斷髓樣癌的準(zhǔn)確率將有望達(dá)到100%。
注：2017.9~2018.7瑞金醫(yī)院對患者的共21個甲狀腺結(jié)節(jié)和20個頸部淋巴結(jié)共41個病灶進行穿刺灌洗液降鈣素檢測，最終11例患者確診MTC，行手術(shù)治療。與手術(shù)病理結(jié)果對比，結(jié)果顯示：單純細(xì)胞學(xué)檢測的敏感性僅為50.0%；而細(xì)針穿刺液降鈣素檢測的診斷敏感性、特異性均為100%。
鑒別方法5：基因?qū)W檢測
目前，＞90%的甲狀腺癌已經(jīng)能夠找到與之相關(guān)的基因異常。我們先來認(rèn)識幾個與甲狀腺癌相關(guān)的“明星分子”：
BRAF
據(jù)不同文獻報道，甲狀腺乳頭狀癌中，BRAF V600E突變的發(fā)生率為15%~80%。瑞金醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，該基因突變率為68.7%。BRAF突變與乳頭狀甲狀腺癌(PTC)復(fù)發(fā)、死亡相關(guān)：BRAF V600E突變陽性的患者，復(fù)發(fā)率和死亡率均高于陰性患者。
TERT（端粒逆轉(zhuǎn)錄酶）
TERT在甲狀腺癌中較為常見的突變位點是C228T。發(fā)生率在乳頭狀甲狀腺癌（PTC）中為11.3%，濾泡狀甲狀腺癌(FTC)17.1%，低分化甲狀腺癌(PDTC)43.2%，未分化甲狀腺癌（ATC）40.1%。它的突變情況也與甲癌的惡性程度、復(fù)發(fā)、死亡有關(guān)：發(fā)生突變的患者腫瘤復(fù)發(fā)率和死亡率均有上升。
RAS
有文獻對HRAS/NRAS/KRAS突變陽性的甲狀腺結(jié)節(jié)進行分析發(fā)現(xiàn)，76%結(jié)節(jié)為惡性，其中濾泡型甲狀腺乳頭狀癌（FVPTC）最為常見。HRAS突變陽性惡性風(fēng)險最高（92%），其次是NRAS（74%），KRAS（64%）。
胚系RET突變
RET基因型與髓樣癌患者的臨床表型具有很好的相關(guān)關(guān)系。瑞金醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)，50.8%的髓樣癌患者存在胚系RET基因突變，其中80.8%位于C643 F/G/R/S/W/Y位點。
腺瘤樣結(jié)節(jié)相關(guān)突變基因
除了甲狀腺癌外，良性腺瘤樣結(jié)節(jié)也存在頻發(fā)突變基因，包括SPOP（29, 11.2%）、EZH1（24, 9.3%）與ZNF148突變（14,5.4%）。
由于甲狀腺腫瘤的基因異常靶點眾多，人群中存在一定異質(zhì)性，因此多分子聯(lián)合檢測應(yīng)運而生，以提高診斷的敏感性和特異性。
1、Thyroseq V2檢測：該檢測方法包括14個基因-點突變，42種融合基因，8個基因的表達(dá)，以評估FNA樣本的突變情況與細(xì)胞組成。
有研究者自2014~2015年通過對不典型增生/濾泡狀腺瘤FNA樣本進行檢測發(fā)現(xiàn)，Thyroseq V2診斷甲狀腺癌的敏感性90.9%，特異性92.1%。
鑒于Thyroseq V2的高敏感性和特異性，2017年Nikiforov等人推薦，對于Bethesda III-IV期結(jié)節(jié)的良惡性鑒別，可以應(yīng)用Thyroseq V2來指導(dǎo)治療策略，如下圖所示：
圖：Thyroseq V2在Bethesda III-IV期結(jié)節(jié)的應(yīng)用
備注：圖中第一至第4行依次為檢測結(jié)果、惡變概率、腫瘤類型/復(fù)發(fā)風(fēng)險、管理措施。
2、Thyroseq V3：為V2版本的升級版，共112個基因，包括點突變，插入缺失、融合基因，拷貝數(shù)變異、表達(dá)異常；可以用于區(qū)分PTC、FTC、Hurthle cell病灶、MTC、甲狀旁腺結(jié)節(jié)的鑒別。在FNA的驗證樣本中發(fā)現(xiàn)，Thyroseq V3的敏感性98.0%、特異性81.8%、準(zhǔn)確性達(dá)90.9%。
3、Afirma基因表達(dá)分類（GEC）：該檢測方法包括167個差異表達(dá)基因。有研究對49個研究中心，265個無法判斷細(xì)胞性質(zhì)的結(jié)節(jié)進行前瞻性研究，證實GEC對不典型增生的陰性預(yù)測值達(dá)到95%，濾泡狀腺瘤達(dá)到94%，并且它可使得GEC良性的手術(shù)比例從74%下降到7.1%。
在演講最后，葉蕾教授提出，基于甲狀腺結(jié)節(jié)的生物學(xué)行為，或許可將結(jié)節(jié)分為以下3類：
1、良性結(jié)節(jié)：腺瘤樣結(jié)節(jié)/結(jié)節(jié)性甲狀腺腫；炎癥性結(jié)節(jié)；腺瘤。
2、惰性甲癌：非浸潤性濾泡型甲狀腺腫瘤（NIFTP）、低危分化型甲狀腺癌（DTC）。
3、進展性甲癌：未分化癌、低分化甲狀腺癌（PDTC）、甲狀腺髓樣癌（MTC）、高危分化型甲狀腺癌。
總結(jié)
在臨床工作中，我們需要結(jié)合患者的病史、臨床特征、甲狀腺結(jié)節(jié)的B超征象對良惡性結(jié)節(jié)做出基本判斷，必要時需進行細(xì)針穿刺活檢，同時可結(jié)合血清學(xué)標(biāo)記物、基因檢測等多種手段進行聯(lián)合檢測，仔細(xì)鑒別。
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