抗生素是人類醫(yī)學(xué)史中的一項(xiàng)偉大發(fā)現(xiàn)，然而，隨之而來(lái)的耐藥性威脅卻與日俱增。在歐美國(guó)家，每年因耐藥菌感染導(dǎo)致的死亡人數(shù)約 23000 至 25000 例?？刮⑸锬退巻?wèn)題對(duì)人類健康的威脅由此可見(jiàn)一斑。
為此，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所 Marston 博士等，就抗微生物藥物耐藥問(wèn)題相關(guān)因素、可干預(yù)措施、發(fā)生機(jī)制、對(duì)臨床實(shí)踐的影響以及生物醫(yī)學(xué)研究等方面進(jìn)行綜述，旨在深入剖析目前耐藥問(wèn)題所面臨的嚴(yán)峻態(tài)勢(shì)，為臨床尋求可能的解決方案。該綜述于近期發(fā)表在 JAMA 雜志上。
耐藥問(wèn)題的相關(guān)因素與關(guān)鍵應(yīng)對(duì)策略耐藥性的產(chǎn)生與細(xì)菌復(fù)制周期當(dāng)中發(fā)生的突變有關(guān)，該過(guò)程可為耐藥特性遺傳提供便利。此外，人類活動(dòng)中抗生素的不當(dāng)使用對(duì)細(xì)菌耐藥性的發(fā)生具有不可推卸的責(zé)任。在美國(guó)，動(dòng)物飼養(yǎng)中所用的抗生素占總抗生素消耗的 80%，而其中 74% 是用于促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)而非治療或預(yù)防感染目的。盡管這種做法對(duì)人類健康的影響難以估量，但是耐藥菌通過(guò)動(dòng)物-人接觸及食用動(dòng)物制品進(jìn)行傳播的現(xiàn)象一直存在。可喜的是，這種農(nóng)業(yè)中抗生素的使用對(duì)人類健康的影響已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注。歐美各國(guó)紛紛對(duì)此制定了相應(yīng)的法規(guī)，如歐洲出臺(tái)法案禁止抗生素用于促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)目的；美國(guó) FDA 鼓勵(lì)食品供應(yīng)商銷售無(wú)抗生素用藥的肉類，并制定《抗生素動(dòng)物用藥銷售報(bào)告最終規(guī)則》，提高了動(dòng)物用藥使用信息的透明度。臨床診療中抗生素的使用也促使了耐藥性的發(fā)生。研究顯示，在美國(guó)門診患者中有 12.6% 會(huì)得到抗生素處方，而其中 30% 都是不合理的抗生素用藥。而這種不合理抗生素處方的問(wèn)題在世界范圍內(nèi)普遍存在。為了應(yīng)對(duì)不斷涌現(xiàn)的耐藥性問(wèn)題，人們投入大量精力研發(fā)新型抗生素。然而，我們不得不面對(duì)的現(xiàn)狀是，近年來(lái)新藥研發(fā)的速度大幅減慢。美國(guó) FDA 在 1983～1987 年期間批準(zhǔn)了 16 種新抗生素上市，而在 2008～2012 年期間卻批準(zhǔn)了 2 種新抗生素。為此，醫(yī)院之間相互協(xié)作并推出了一系列措施。其中之一就是「抗菌藥物的管理方案」，其內(nèi)容包括經(jīng)過(guò)用藥培訓(xùn)的感染病專家與藥劑師相互協(xié)作，并提供信息管理專家的幫助。該計(jì)劃旨在尋求優(yōu)化抗生素用藥、降低廣譜抗生素的不合理使用。此外，加強(qiáng)公眾宣教對(duì)改善不合理用藥現(xiàn)象也能起到積極影響。如比利時(shí)發(fā)起的一項(xiàng)全國(guó)性媒體宣教活動(dòng)，在 7 年內(nèi)降低了 36% 的抗生素處方量。其它方法如縮短用藥療程、維護(hù)公共衛(wèi)生、清潔水源、控制院內(nèi)感染等也是行之有效的措施。有研究顯示，肺炎鏈球菌疫苗的廣泛使用，對(duì)世界范圍內(nèi)年齡小于 5 歲的兒童，可避免每年 1140 萬(wàn)的抗生素用藥日。
耐藥性發(fā)生機(jī)制及對(duì)臨床實(shí)踐的影響β-內(nèi)酰胺酶可水解含有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的抗生素，如青霉素、頭孢菌素、氨曲南；碳青霉烯酶影響更大，因?yàn)樗瓤梢运猞?內(nèi)酰胺類抗生素，又可以破壞碳青霉烯類抗生素，而碳青霉烯類藥物是目前治療革蘭陰性菌感染抗菌譜最廣的抗生素。產(chǎn)碳青霉烯酶的細(xì)菌往往對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥，而產(chǎn)新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶 1（NDM-1）的細(xì)菌可能保留對(duì)氨曲南的敏感性。此外，這些細(xì)菌往往同時(shí)攜帶質(zhì)粒介導(dǎo)的其他耐藥特性，而替加環(huán)素、多粘菌素和氨基糖苷類抗生素通常為應(yīng)對(duì)這些微生物感染的唯一可用藥物。通常采用抗生素聯(lián)合用藥治療產(chǎn)碳青霉烯酶類高度耐藥菌感染，以獲取更有效的殺菌作用以及保存為數(shù)不多敏感藥物選擇。然而，反復(fù)暴露于次理想抗生素和給藥劑量不足，進(jìn)一步促使耐藥性問(wèn)題的發(fā)生，并導(dǎo)致超級(jí)耐藥菌的復(fù)發(fā)性感染。新型藥物如β-內(nèi)酰胺、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合制劑 ceftazidime-avibactam 與頭孢唑烷-他唑巴坦，為產(chǎn)碳青霉烯酶細(xì)菌感染帶來(lái)希望。2015 年，我國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種質(zhì)粒介導(dǎo)的、傳遞多粘菌素耐藥性的基因傳遞。在人類和動(dòng)物的腸桿菌科細(xì)菌分離株中已發(fā)現(xiàn)了這種基因（mcr-1），標(biāo)志著首次發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒介導(dǎo)多粘菌素耐藥性的傳遞，而這種抗生素是抗革蘭陰性菌感染最后可用藥物。另一方面，經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素用藥，如治療社區(qū)獲得性肺炎、尿路感染以及手術(shù)預(yù)防性用藥等，也促使了耐藥性問(wèn)題的發(fā)生，使得臨床應(yīng)對(duì)感染問(wèn)題愈加棘手，如艱難梭菌感染、淋病奈瑟菌、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染（MRSA）等多重耐藥菌日益增多。
應(yīng)對(duì)耐藥問(wèn)題的科學(xué)出路細(xì)菌耐藥問(wèn)題無(wú)法避免，研究者務(wù)必制定創(chuàng)新策略加以應(yīng)對(duì)，如研發(fā)新型藥物、疫苗以及其他預(yù)防性免疫干預(yù)制劑和實(shí)施新的治療方法。1. 研發(fā)新型藥物：（1）發(fā)現(xiàn)自然抗生素的新途徑，如 iChip 技術(shù)（反應(yīng)生理?xiàng)l件的藥物篩選）；（2）未開(kāi)發(fā)的天然產(chǎn)物來(lái)源，如生活在極端條件下的海洋微生物；（3）抗微生物肽類，如具有殺菌活性的細(xì)菌素（由細(xì)菌產(chǎn)生的肽）。2. 調(diào)理免疫功能：（1）疫苗，如針對(duì)主要影響健康護(hù)理相關(guān)的感染源（如葡萄球菌）；（2）研發(fā)單克隆抗體，如正在研發(fā)的用于假單胞菌和葡萄球菌導(dǎo)致嚴(yán)重感染的單抗；（3）固有免疫調(diào)節(jié)劑，如增強(qiáng)有益或抑制有害免疫應(yīng)答的產(chǎn)品（如調(diào)節(jié) toll 樣受體 4/脂多糖相互作用的分子）。3. 影響微生物群落：（1）糞便菌群移植，如用于艱難梭菌感染，用于其他指征仍在研究中；（2）活性生物治療，如由具體某種特征性活性微生物構(gòu)成的藥物制劑（如艱難梭菌）；（3）噬菌體，如在燒傷患者局部用于治療細(xì)菌感染。4. 抗病毒策略：（1）毒素類，如用于艱難梭菌感染治療的抗毒素抗體；（2）分泌系統(tǒng)，如分泌系統(tǒng)抑制劑，用于阻斷細(xì)菌毒性因子的分泌（如用于假單胞菌感染）；（3）生物膜，如設(shè)備涂層，通過(guò)阻斷細(xì)菌間的接觸聯(lián)系（群體感應(yīng)），用來(lái)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的化合物。5. 快速診斷：（1）床旁培養(yǎng)，如用于呼吸道疾病鑒別細(xì)菌和病毒病因，用于快速檢測(cè)藥物耐藥性（如用于淋病檢測(cè)）；（2）非培養(yǎng)技術(shù)，如磁共振技術(shù)、轉(zhuǎn)錄譜技術(shù)；（3）生物標(biāo)志物，如提示細(xì)菌感染的血清降鈣素原。
雖然生物醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展有望用于預(yù)防與治療耐藥菌的感染，但是很多技術(shù)仍在研發(fā)的早期階段。同時(shí)，一些行之有效的措施可以減緩目前耐藥菌的傳播，并減少耐藥菌帶來(lái)的負(fù)面影響。醫(yī)療專業(yè)人員和醫(yī)療機(jī)構(gòu)在其中發(fā)揮著重要作用，可通過(guò)一系列措施協(xié)助解決這一難題，如抗菌藥物培訓(xùn)計(jì)劃、減少不合理抗生素處方量、針對(duì)細(xì)菌與病毒的疫苗免疫以及包括耐藥菌監(jiān)測(cè)在內(nèi)的大力度感染控制措施。此外，還需制定國(guó)家抗生素用藥控制計(jì)劃，并加強(qiáng)國(guó)際協(xié)作，共同應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)峻的抗菌藥耐藥問(wèn)題。
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編輯：李晴
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