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浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 應(yīng)杰兒

治療時(shí)機(jī)對(duì)腫瘤患者而言尤為寶貴，因此一線治療方案的重要性不言而喻。選擇對(duì)特定mCRC患者療效最大且不影響后續(xù)持續(xù)治療的一線治療方案是臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)問題。在臨床實(shí)踐中，多個(gè)因素影響mCRC一線治療決策，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）結(jié)直腸癌診療指南將其歸納為患者特征、腫瘤特征和治療特征。

患者特征包括年齡、體力狀態(tài)、器官功能和合并癥情況，可反應(yīng)患者對(duì)治療的耐受性，因此是確定治療強(qiáng)度的重要依據(jù)。mCRC患者的腫瘤特征則包含患者的基因狀態(tài)、腫瘤部位等多種重要因素。從基因狀態(tài)來看，不同的分子分型指導(dǎo)不同靶向藥物的選擇，而目前臨床上已經(jīng)有條件形成常規(guī)檢測(cè)的，是RAS基因；Braf基因狀態(tài)在mCRC中的地位也逐漸被認(rèn)識(shí)到，大多數(shù)醫(yī)院也逐步將其納入mCRC常規(guī)檢測(cè)的行列。2014年發(fā)表的一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，約有47%的mCRC患者為RAS基因野生型，對(duì)于這部分患者，采用化療聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗均能顯著延長(zhǎng)患者的OS（31.2m VS 32m）；約有46%的mCRC患者為RAS突變型，這部分患者被認(rèn)為不能從表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）靶向治療中獲益，而以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）為靶點(diǎn)的貝伐珠單抗仍然是理想的靶向治療選擇；另外約有7%的患者為BRAF基因突變型，此類型患者疾病發(fā)展迅速、預(yù)后不理想，在患者身體可以耐受的前提下，目前推薦采用貝伐珠單抗聯(lián)合三藥化療的高強(qiáng)度治療方案。

作為對(duì)基因狀態(tài)指導(dǎo)患者預(yù)后和臨床用藥的補(bǔ)充，mCRC腫瘤原發(fā)部位得到越來越多的關(guān)注。在最近更新的2017年V1版美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）結(jié)直腸癌診療指南中，更是將右半作為mCRC抗EGFR單抗的負(fù)性預(yù)測(cè)指標(biāo)——RAS基因野生型的右半mCRC患者一線治療中不推薦抗EGFR單抗。這版指南改變的背后是臨床研究數(shù)據(jù)的支持。在PEAK、FIRE3、CALGB80405中，不管是帕尼單抗還是西妥昔單抗，左半化療聯(lián)合EGFR單抗優(yōu)于化療聯(lián)合貝伐珠單抗，而右半則化療聯(lián)合貝伐珠單抗優(yōu)于化療聯(lián)合西妥昔單抗。AVF2107g和NO16996研究的交互分析結(jié)果顯示，貝伐珠單抗帶來的獲益與腫瘤原發(fā)部位沒有相關(guān)性。

維持治療是mCRC的重要治療特征，得到了國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南的一致推薦；也使越來越多的專家開始關(guān)注維持治療。CAIRO 3、AIO 0207、STOPand GO、DREAM和MACRO研究結(jié)論一致證實(shí)維持治療在不影響患者療效的前提下，帶來患者更好的生存質(zhì)量。另外，腫瘤治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，因此患者耐受性、QOL和經(jīng)濟(jì)支出同樣是影響治療藥物選擇的重要因素。

ML18147、VELOUR和RAISE研究結(jié)果一致顯示，VEGF靶向治療跨線/二線應(yīng)用可給mCRC患者帶來顯著OS獲益。SPIRITT研究和Prodige 18結(jié)論顯示，一線使用抗血管生成治療的mCRC患者，二線治療換抗EGFR單抗的療效不優(yōu)于跨線使用抗血管生成治療。

而BOND研究結(jié)果證實(shí)，含伊立替康方案治療失敗的mCRC患者，采用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康的療效優(yōu)于西妥昔單抗單藥治療，提示了西妥昔單抗聯(lián)合化療用于mCRC三線治療的可行性。亦有研究數(shù)據(jù)顯示瑞戈非尼可用于mCRC三線或后線治療，帶給患者顯著獲益。dMMR的mCRC患者后線治療中可嘗試使用PD-1單抗治療。