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根據(jù)ESMO 2016年年會(huì)上發(fā)布的KEYNOTE-021結(jié)果的報(bào)告，在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，化療（卡鉑和培美曲塞）基礎(chǔ)上加用派姆單抗（pembrolizumab）可使總緩解率（ORR）從29%提高到55% (P=0.0016)，幾乎翻倍。無進(jìn)展生存期（PFS）也得到改善（中位PFS 13.0個(gè)月 vs. 8.9個(gè)月），而且雖然派姆單抗組的毒性發(fā)生率更高，但該藥未增加提前終止治療或治療相關(guān)死亡的患者數(shù)量。

一項(xiàng)CP-870,893（激活CD40 APC的抗體）聯(lián)合吉西他濱治療胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的I期研究表明，聯(lián)合治療的耐受性良好，而且具有抗腫瘤活性。在胃癌中，應(yīng)用派姆單抗單藥治療或聯(lián)合化療（順鉑和5-氟尿嘧啶）作為一線治療（NCT02494583）的III期KEYNOTE-062研究正在招募中。還有一項(xiàng)II期研究目前也在計(jì)劃中，其中應(yīng)用派姆單抗聯(lián)合化療作為胃癌的術(shù)前治療（NCT02918162）。

不過，在化療和免疫治療的聯(lián)合療法中，需要謹(jǐn)慎的考慮時(shí)間安排。誘導(dǎo)性化療可以激發(fā)腫瘤特異性抗原的釋放，觸發(fā)免疫系統(tǒng)，而且研究表明，鉑類可以下調(diào)PD-L2的表達(dá)，有可能增強(qiáng)樹突細(xì)胞的活動(dòng)，并減輕腫瘤細(xì)胞引起的免疫抑制。不過，化療還可影響PD-L1的表達(dá)，紫杉醇、依托泊苷和5-氟尿嘧啶都可誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)，導(dǎo)致PD-L1特異性的T細(xì)胞凋亡，并可能形成免疫耐藥性。

更麻煩的是，與化療同時(shí)給予的支持性治療對(duì)免疫系統(tǒng)也具有非預(yù)期的影響，研究表明地塞米松可增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，并減少CD4+和CD8+ T細(xì)胞。為了使聯(lián)合療法的獲益最大化，詳細(xì)的了解這些情況是最重要的。

近年來，研究已經(jīng)證明，化療有可能與免疫治療的“合作伙伴”，通過將被照射病灶轉(zhuǎn)變?yōu)椤霸灰呙纭?，可使照射野外的轉(zhuǎn)移病灶產(chǎn)生免疫力。目前有很多項(xiàng)胃腸道腫瘤研究都正在招募患者，例如派姆單抗聯(lián)合放療或消融用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的II期研究（mCRC; NCT02437071），或者在計(jì)劃當(dāng)中，例如派姆單抗聯(lián)合姑息性放療用于晚期胃食管癌的II期研究（NCT02830594）。

目前還在研究在標(biāo)準(zhǔn)療法的基礎(chǔ)上加用新型療法用于治療轉(zhuǎn)移性或原發(fā)性肝臟腫瘤。Tremelimumab是一種抗CTLA-4抗體，已經(jīng)證明它與經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)和射頻消融術(shù)聯(lián)合使用治療肝細(xì)胞癌（HCC）和膽管癌的臨床活性前景看好。目前還在考慮用Nivolumab（納武單抗）進(jìn)行這些聯(lián)合治療，已經(jīng)證明其作為HCC二線治療具有鼓舞人心的療效。一項(xiàng)納武單抗聯(lián)合釔90（Y-90）玻璃微球的劑量確定性研究目前正在招募患者（NCT02837029）。這些方法如果成功，可使不能手術(shù)的患者接受手術(shù)。

嵌合抗原受體（CAR）技術(shù)也可用相似的方法加以應(yīng)用。CAR-T細(xì)胞來源于患者，然后進(jìn)行分離和加工，使其表達(dá)特定的受體，可識(shí)別腫瘤細(xì)胞上存在的分子。目前正在開展一項(xiàng)Ib期研究，其中將CAR-T-肝動(dòng)脈輸注然后應(yīng)用Y-90微球選擇性內(nèi)放射治療用于表達(dá)癌胚抗原的肝臟轉(zhuǎn)移灶（NCT02416466）。不過，應(yīng)當(dāng)注意的是，應(yīng)用CAR-T細(xì)胞治療存在顯著的毒性風(fēng)險(xiǎn)，尤其是細(xì)胞因子釋放綜合征，在將來的任何試驗(yàn)設(shè)計(jì)中都必須慎重。

在胃腸道腫瘤中，腫瘤微環(huán)境起著關(guān)鍵的作用。尤其是在PDAC中，人們認(rèn)為腫瘤微環(huán)境在腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和治療耐藥，以及促進(jìn)形成低氧微環(huán)境中都發(fā)揮了重要作用。不過，在PDAC中腫瘤微環(huán)境相當(dāng)復(fù)雜，而且基質(zhì)（stroma）具有雙重作用——有時(shí)可抑制胰腺癌的進(jìn)展。

一項(xiàng)I/II期的晚期胃癌研究報(bào)告了鼓舞人心的結(jié)果。在CheckMate-032研究中，晚期胃食管癌患者應(yīng)用抗PD-1單克隆抗體納武單抗單藥或與依普利單抗（一種抗CTLA-4單克隆抗體）聯(lián)合治療，并采用兩種不同的劑量。毒性雖然不是較低水平，但與已知數(shù)據(jù)是一致的。報(bào)告的疾病控制率分別為43%（納武單抗1 mg/kg，依普利單抗3 mg/kg）、41%（納武單抗3 mg/kg，依普利單抗1 mg/kg）和32%（納武單抗3 mg/kg），1年總生存率分別為34%（納武單抗1 mg/kg，依普利單抗3 mg/kg）和36%（單用納武單抗），結(jié)果看來前景光明。

PD-L1陽性和PD-L1陰性的腫瘤患者對(duì)治療都有應(yīng)答，但在所有隊(duì)列中，PD-L1表達(dá)程度明顯與ORR具有相關(guān)性。

一項(xiàng)胃食管癌一線治療研究（NCT02872116）目前正在準(zhǔn)備階段，還有一項(xiàng)晚期肝癌研究（NCT01658878）目前正在招募患者。目前還在晚期CRC中研究納武單抗和依普利單抗聯(lián)合治療的作用（NCT02060188），其中中期結(jié)果顯示，在具有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的CRC患者中可見活性信號(hào)，但是完整的結(jié)果仍需等待。在晚期胰腺癌中，將就這兩藥或納武單抗單藥再與高劑量放療聯(lián)合治療的作用開展研究（NCT02866383）。

Ib期和II期研究證明，聚乙二醇化的重組人透明質(zhì)酸酶（PEGPH20）加吉西他濱具有前景良好的活性信號(hào)（PFS 9.2個(gè)月 vs. 6.0個(gè)月； HR 0.46，ORR = 50.0% vs. 33.3%），特別是在高HA表達(dá)的腫瘤患者中。一項(xiàng)III期試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中（NCT02715804）。臨床前體外和體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中存在高水平HA可形成屏障，抑制與單克隆抗體和自然殺傷（NK）細(xì)胞的接觸，而且PEGPH20治療聯(lián)合單克隆抗體可增強(qiáng)其抗腫瘤療效。值得注意的是，在高HA的PDAC小鼠模型中，PEGPH20可以增強(qiáng)抗PD-L1和抗PD-1藥物對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。目前正在開展一項(xiàng)PEGPH20聯(lián)合派姆單抗治療NSCLC和胃癌的Ib期研究（NCT02563548）。

通過一種小鼠PDAC模型已經(jīng)證明，應(yīng)用GW2580和PLX3397抑制CSF1R 信號(hào)通路可在功能上改變巨噬細(xì)胞的應(yīng)答，從而增強(qiáng)抗原遞呈細(xì)胞以及抗腫瘤T細(xì)胞的應(yīng)答。阻斷CSF1R還可下調(diào)許多檢查點(diǎn)分子，包括 PD-L1和CTLA-4。在這項(xiàng)體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，PD-1和CTLA-4拮抗劑作為單藥應(yīng)用時(shí)僅具有很有限的效力，但當(dāng)它們與CSF1R阻斷劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)則可強(qiáng)效縮小腫瘤，即使是用于已明確較大的腫瘤時(shí)也是如此?？笴SF1R治療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療多種類型腫瘤的研究目前仍處于早期階段，其中包括用于胃癌的研究（NCT02526017、NCT02452424和NCT02323191）。

除了調(diào)節(jié)腫瘤的微環(huán)境，研究還表明，調(diào)節(jié)腸道微生物菌群也可影響抗癌療法的療效，既包括化療也包括免疫治療。

在一種小鼠CRC模型中觀察到同時(shí)抑制VEGFR-2和PD-L1具有抗腫瘤的協(xié)同效應(yīng)，可增加CD8+和CD4+ T細(xì)胞向腫瘤組織的浸潤(rùn)。基于這些數(shù)據(jù)，雷莫蘆單抗（Ramucirumab）聯(lián)合派姆單抗用于治療胃癌、膽管癌、尿路上皮癌和肺癌的I期JVDF研究目前正在招募患者（NCT02443324）。

目前也在對(duì)其他抗血管生成的聯(lián)合療法開展研究，例如貝伐單抗聯(lián)合atezolizumab和cobimetinib用于治療消化道癌癥及其他癌癥的Ib期研究（NCT02876224），以及貝伐單抗和NK免疫治療用于復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的I/II期研究（NCT02857920）。

許多胃腸道腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法中都包含靶向藥物，目前人們對(duì)免疫治療很感興趣，因?yàn)樗锌赡茉鰪?qiáng)靶向藥物的療效。

Urelumab是一種抗CD137的激動(dòng)劑。目前正在開展Ib期研究，將它與西妥昔單抗聯(lián)合用于治療晚期CRC和頭頸癌患者（NCT02110082）。

目前，在HER-2陽性的胃癌和乳腺癌患者中，正在開展一項(xiàng)輸注自體活化NK細(xì)胞聯(lián)合曲妥珠單抗的I/II期研究（NCT02030561）。

應(yīng)用cobimetinib和atezolizumab治療CRC的Ib期研究的數(shù)據(jù)表明，微衛(wèi)星穩(wěn)定的CRC經(jīng)過PD-L1阻斷聯(lián)合MEK抑制治療可能有效，而且這種聯(lián)合治療的耐受性良好。由于微衛(wèi)星穩(wěn)定的CRC被認(rèn)為是對(duì)免疫治療不敏感的癌癥，所以這樣的結(jié)果尤其令人興奮，而且這種方法還可用于其他的胃腸道腫瘤。

在胃腸道腫瘤中，到目前為止研究最多的一種疫苗是GVAX，這是一種分泌GM-CSF的全細(xì)胞胰腺腫瘤疫苗。

已經(jīng)在一項(xiàng)Ib期研究中對(duì)GVAX聯(lián)合依普利單抗（lpilimumab）進(jìn)行過研究，其中30名晚期PDAC患者隨機(jī)分組，接受依普利單抗單藥或依普利單抗聯(lián)合GVAX治療。GVAX組有3名患者的病情穩(wěn)定時(shí)間延長(zhǎng)，有7名患者出現(xiàn)CA19-9降低，而依普利單抗單藥組兩種情況均未出現(xiàn)。GVAX組的1年總生存率也更優(yōu)（7% vs. 27%）。作者得出的結(jié)論是，需要開展進(jìn)一步的研究。目前正在進(jìn)行多項(xiàng)GVAX聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療胃腸道腫瘤的研究，包括GVAX聯(lián)合派姆單抗、環(huán)磷酰胺以及放療用于局部晚期PDAC（NCT02648282），新輔助或輔助GVAX聯(lián)合或不聯(lián)合納武單抗用于可切除的PDAC（NCT02451982），GVAX聯(lián)合guadecitabine (SGl-110)用于轉(zhuǎn)移性CRC（NCT01966289）。