編譯：阿文
來源：腫瘤資訊
自2011年以來黑色素瘤的治療發(fā)生了翻天覆地的變化，小分子靶向藥物BRAF抑制劑(vemurafenib于2011年被批準、dabrafenib于2013年被批準)、MEK抑制劑 (trametinib于2013年被批準)、免疫治療藥物CTLA-4單抗 (ipilimumab于2011年被批準)及PD-1單抗(nivolumab于2014年被批準、pembrolizumab于2014年被批準)等相繼通過美國食品藥品管理局 (Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)審批，用于晚期黑色素瘤治療[1] ； 逐漸取代了既往的標準化療藥物達卡巴嗪。本文全面介紹黑色素瘤靶向治療的歷史回顧及進展。
一、黑色素瘤疾病背景與流行病學
自從1804年Rene Laenneic第一次提出黑色素瘤是一種特殊的實體腫瘤，到1840年Samuel Cooper將晚期黑色素瘤稱為“不能治療的”疾病，時間已經(jīng)過去了200多年。在這兩個多世紀的摸索中，除了化療藥物達卡巴嗪幾乎沒有任何有效對付這一頑癥的武器；晚期黑色素瘤的治療裹步不前[2]。
直到21世紀初，美國FDA批準用于治療晚期黑色素瘤患者的藥物僅包括：高劑量白介素-2及達卡巴嗪， 但其客觀緩解率都比較低（大概為10-20%），且均未改善總生存。在達卡巴嗪的隨機臨床研究中，經(jīng)治患者中位總生存不足8個月。 黑色素瘤起源于色素細胞，其原發(fā)部位包括皮膚、眼睛以及不同部位的粘膜上皮組織如鼻腔、口腔、直腸、肛管、泌尿生殖道等。與皮膚黑色素瘤相比，粘膜等其他部位黑色素瘤相對少見。
2015年在美國大約有73,870例新發(fā)皮膚黑色素瘤病例，其中男性42,670例，居男性癌癥發(fā)病率第五位，女性31,200例，居女性癌癥發(fā)病率第七位；黑色素瘤導致死亡共9,940例，其中男性6,640例，女性3,300[3]。亞洲人群是黑色素瘤的低發(fā)人群，但據(jù)日本近年來的統(tǒng)計也呈上升趨勢。根據(jù)2016年在《CA Cancer J Clin》發(fā)表的中國大陸最新癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：在中國2015年大約有8000新發(fā)皮膚黑色素瘤病例，其中男性4300例，女性3700例；導致死亡共3200例[4]。
二、BRAF抑制劑 (兩個，包括：vemurafenib與dabrafenib)在晚期黑色素瘤的拓展：其中vemurafenib最早于2011年8月17日得到美國FDA批準，用于治療晚期黑色素瘤患者 [5]。
（一）、BRAF抑制劑 (vemurafenib)在晚期黑色素瘤的拓展：
1.I期劑量爬坡研究：由于該研究出色的結果，于2010年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》[6]
背景：轉移性黑色素瘤患者治療手段非常有限。大概40-60%的黑色素瘤患者有BRAF突變，其中90%為V600E突變。因此特異性BRAF抑制劑可能有積極的治療意義。
方法：該研究為一項探索BRAF抑制劑（化學代號：PLX4032）針對晚期實體瘤患者（主要為黑色素瘤）多中心、I期研究，由劑量爬坡階段與劑量擴展階段組成；劑量擴展階段患者接受最大耐受劑量（II期推薦劑量）?；颊呓邮苎芯恐委熤敝脸霈F(xiàn)疾病進展。對所有患者進行藥代動力學分析及腫瘤緩解分析。對于選擇性患者，開展了治療前及治療后的腫瘤活檢以驗證對于BRAF抑制的活性。
結果：本研究劑量爬坡階段共入組55例晚期實體瘤患者（其中49例為黑色素瘤），劑量擴展階段入組32例有BRAF V600E突變的轉移性黑色素瘤患者。II期推薦劑量為960 mg、每日兩次；劑量的增加受限于2或3級皮疹、疲勞及關節(jié)痛。在劑量爬坡階段，16例攜帶BRAF V600E突變的黑色素瘤患者接受研究治療（PLX4032）至少240 mg、每日兩次，10例患者出現(xiàn)部分緩解，1例患者出現(xiàn)完全緩解。在劑量擴展階段的32例患者，24例患者出現(xiàn)部分緩解，2例患者出現(xiàn)完全緩解。對于所有患者估計的中位PFS大于7個月。
結論：對于攜帶BRAF V600E突變的轉移性黑色素瘤患者，給予特異性BRAF抑制劑治療，能夠使絕大多數(shù)患者出現(xiàn)完全或部分緩解(該研究由Plexxikon及Roche公司資助)。
2.III期隨機對照研究BRIM-3：于2011年ASCO大會作為Late Breaking Abstract（LBA）發(fā)布研究結果，并于同年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》[7, 8]
背景：對于攜帶BRAF V600E突變的轉移性黑色素瘤患者BRAF抑制劑vemurafenib (代號PLX4032)I期、II期研究顯示了卓越的療效：超過50%的患者出現(xiàn)客觀緩解。
方法：該研究為一項III期隨機對照研究，共入組675例既往未經(jīng)治療的、攜帶BRAF V600E突變的轉移性黑色素瘤患者，比較vemurafenib與化療藥物達卡巴嗪的療效與安全性。患者被隨機分入vemurafenib組（960 mg口服、每日兩次）或達卡巴嗪組（每平方米1000 mg、每3周靜脈給藥）。協(xié)同主要終點為OS與PFS；次要終點包括：客觀緩解率、緩解持續(xù)時間及安全性。在出現(xiàn)98例死亡事件后進行中期分析，在出現(xiàn)196例死亡事件后進行最終分析。
結果：Vemurafenib組與達卡巴嗪組6個月總生存率分別為84%（95% CI, 78 to 89）與64%（95% CI, 56 to 73）。對于OS進行的中期分析提示，相比達卡巴嗪vemurafenib降低死亡風險63%；對于PFS進行的最終分析提示，相比達卡巴嗪vemurafenib降低死亡或疾病進展風險74%（兩次比較P值均<>
結論：對于既往未經(jīng)治療、攜帶BRAF V600E的轉移性黑色素例患者，相比達卡巴嗪，Vemurafenib能夠顯著改善OS及PFS (由Roche資助; BRIM-3研究 ClinicalTrials.gov登記號碼, NCT01006980)。
（二）、BRAF抑制劑 (dabrafenib)在晚期黑色素瘤的拓展：dabrafenib于2013年5月29日得到美國FDA批準，用于治療晚期黑色素瘤患者[9]
1.I期研究：于2012年發(fā)表于《柳葉刀雜志》[10]
背景： Dabrafenib是一個針對突變BRAF的特異性抑制劑。該I期研究的目的為對于晚期實體瘤患者，尤其是有未經(jīng)治療、無癥狀腦轉移的黑色素瘤患者，確定其II期推薦劑量。
方法：該研究于2009年5月27日至2012年3月20日期間于澳大利亞及美國的8家研究中心開展。合格的患者為不可治愈的實體瘤、至少18歲及有充分的器官功能。由于對于BRAF野生型患者該藥物沒有療效，因此在研究后期要求患者必須有BRAF突變。根據(jù)研究的初始數(shù)據(jù)選擇II期推薦劑量。針對有BRAF突變的3個隊列進行II期推薦劑量下療效評價：轉移性黑色素瘤、未經(jīng)治療腦轉移的黑色素瘤患者以及非黑色素瘤實體瘤患者。該研究登記號碼為NCT00880321。
結果：本研究共入組184例患者，其中156例為轉移性黑色素瘤。最常見治療相關不良事件（≥2級）為：皮膚鱗癌（20例患者，11%）、疲勞（14例，8%）、發(fā)熱（11例，6%）；13例患者（7%）需要減量。沒有因為不良事件導致的死亡或永久停藥。劑量最高到300 mg、每日兩次，未觀察到MDT。根據(jù)安全性、PK及腫瘤緩解的數(shù)據(jù)，150 mg、每日兩次被選為II期推薦劑量。對于接受II期推薦劑量的36例攜帶BRAF Val600突變的黑色素瘤患者，客觀緩解率為69%（95% CI 51.9–83.7）；確認的ORR為50%（32.9–67.1）。緩解是持久的，47%的患者治療持續(xù)時間超過6個月。對于有未經(jīng)治療腦轉移的黑色素瘤患者，9例患者有腦轉移病灶的縮小。對于28例BRAF突變的非黑色素瘤實體瘤患者，在GIST、乳頭狀甲狀腺癌、NSCLC、卵巢癌及結直腸癌均觀察到顯著的療效。
結論：Dabrafenib對于晚期實體瘤患者耐受性良好，對于攜帶BRAF Val600突變的黑色素瘤患者、有腦轉移的黑色素瘤患者及其他實體瘤患者，療效顯著。
2.III期隨機對照研究：于2012年發(fā)表于《柳葉刀雜志》[11]
背景：Dabrafenib是一個對于突變BRAF的抑制劑，既往I期、II期臨床研究提示對于攜帶BRAF V600突變的轉移性實體瘤患者療效顯著，安全性可管理。
方法：該研究為一項開放性III期研究，入組時間為2010年12月23日到2011年9月1日；本次報告截止時間為2011年12月19日。合格的患者為≥18歲、既往未經(jīng)治療的、IV期或不能手術切除的III期、BRAF V600E突變的黑色素瘤；隨機分配（3:1）至dabrafenib組(150 mg、每日兩次口服)或達卡巴嗪組（1000 mg/m2、每3周靜脈給藥）。主要終點為基于ITT人群、研究者評估的PFS；研究登記號碼為NCT01227889。
結果：本研究共篩選733例患者，隨機250例患者，其中187例分配至dabrafenib組，63例分配至達卡巴嗪組。兩組中位PFS分別為5.1個月與2.7個月，風險比為0.30（95% CI 0.18–0.51; p<>在數(shù)據(jù)截止時，兩組仍在接受隨機治療的患者比例分別為57%、22%。 兩組治療相關不良事件（≥2級）的發(fā)生比例為53%（100/187）與44%（26/59）。Dabrafenib組最常見不良事件為皮膚相關毒性、發(fā)熱、疲勞、關節(jié)痛以及頭痛；達卡巴嗪組最常見不良事件為惡心、嘔吐、中性粒細胞降低、疲勞及虛弱。兩組3或4級不良事件均不常見。
結論：對于轉移性黑色素瘤患者BRAF抑制劑相比達卡巴嗪顯著改善PFS。
（三）MEK抑制劑 (trametinib)在晚期黑色素瘤的拓展：trametinib于2013年5月29日被美國FDA批準用于晚期黑色素瘤患者 [12]
1.I期研究：于2012年發(fā)表于《柳葉刀腫瘤學雜志》[13]
背景： MEK是MAPK信號通路的組成部分，其激活常見于黑色素瘤患者。抑制MEK會抑制細胞增殖并誘導凋亡。該I期研究的目的為評價口服、小分子MEK抑制劑trametinib在黑色素瘤患者的安全性、療效。
方法：本研究為一項多中心、I期研究，包括三個部分：劑量爬坡、劑量擴展及藥效學評估部分。這次主要報道黑色素瘤患者的數(shù)據(jù)。該研究登記號為NCT00687622。
結果：本研究共入組97例黑色素瘤患者，包括81例皮膚或來源不明的黑色素瘤（另外16例為葡萄膜黑色素瘤）；36例為BRAF陽性、39例為BRAF野生型、6例為BRAF狀態(tài)不明。最常見治療相關不良事件為皮疹或痤瘡樣皮炎（n=80；82%）與腹瀉（44例患者；45%）；無皮膚鱗癌發(fā)生。 對于36例有BRAF突變的患者，30例既往未接受BRAF抑制劑；有2例完全緩解（均確認）、10例部分緩解（8例確認）；中位PFS為5.7個月；對于6例既往接受過BRAF抑制劑的患者，有1例未確認的PR。對于39例BRAF野生型黑色素瘤患者，有4例被確認的PR（確認的ORR為10%）。
結論：本研究提示對于黑色素瘤患者MEK抑制劑trametinib有顯著的臨床活性；BRAF突變狀態(tài)對于療效有重要的影響。
2.III期隨機對照研究METRIC：于2012年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》[14]
背景： 50%晚期黑色素瘤患者有BRAF突變；相比較化療，選擇性BRAF抑制劑改善了總生存，但緩解持續(xù)時間不長。既往研究提示了MEK抑制劑初步療效顯著。
方法：該研究為一項隨機III期開放性研究，共隨機322例有BRAF V600E或V600K突變的轉移性黑色素瘤患者；經(jīng)2:1隨機至trametinib組或化療組?；熃M患者在出現(xiàn)疾病進展時允許換為trametinib。主要終點為PFS，OS為次要終點。
結果：在trametinib組或化療組，中位PFS分別為4.8個月與1.5個月，風險比為0.45（95% CI, 0.33 to 0.63;P<0.001）。兩組6個月總生存率分別為81%與67%，風險比為0.54（95% ci,="" 0.32="" to="" 0.92;="" p="">
結論：對于有BRAF V600E或V600K的轉移性黑色素瘤患者，相比化療，trametinib顯著改善PFS及OS(由GlaxoSmithKline資助; METRIC 登記號, NCT01245062.)
三、BRAF抑制劑與MEK抑制劑的聯(lián)合在黑色素瘤的拓展：有三項大型III期隨機對照研究，均提示聯(lián)合治療療效更佳 ，毒性相似或有增加。
（一）、BRAF抑制劑dabrafenib聯(lián)合MEK抑制劑trametinib對比BRAF抑制劑dabrafenib
1. BRAF抑制劑dabrafenib聯(lián)合MEK抑制劑trametinib對比BRAF抑制劑dabrafenib
[15]
背景：對于有BRAF V600E或V600K突變的黑色素瘤，臨床前模型提示相比BRAF抑制劑單用，BRAF與MEK抑制劑聯(lián)合使用能夠延緩耐藥發(fā)生，并降低毒性反應。
方法：本研究為一項III期研究，共隨機423例既往未經(jīng)治療的不可切除IIIC或IV期有BRAF V600E或V600K突變的黑色素瘤患者；患者接受聯(lián)合治療：dabrafenib (150 mg口服、每日兩次)與trametinib（2 mg口服、每日一次）；或dabrafenib聯(lián)合安慰劑。主要終點為PFS，次要終點包括：OS、ORR、緩解持續(xù)時間及安全性。
結果：在聯(lián)合治療組與dabrafenib治療組，中位PFS分別為9.3個月與8.8個月，風險比為0.75（95% CI, 0.57 to 0.99; P = 0.03）；兩組ORR分別為67%與51%（P = 0.002）。中期分析提示：6個月OS率在兩組分別為93%與85%，風險比為0.63（95% CI, 0.42 to 0.94; P = 0.02)；但未跨越提前設定的療效界值。不良事件在兩組的發(fā)生率是相似的，盡管劑量調整在聯(lián)合治療組更多一些。皮膚鱗癌的發(fā)生率在聯(lián)合治療組更低一些，分別為2%與9%。
結論：對于既往未經(jīng)治療的、有BRAF V600E或V600K突變的轉移性黑色素瘤患者，相比dabrafenib單用，dabrafenib聯(lián)合trametinib顯著改善PFS (由GlaxoSmithKline資助;研究登記號, NCT01584648)。
2. BRAF抑制劑dabrafenib聯(lián)合MEK抑制劑trametinib對比BRAF抑制劑vemurafenib [16]
背景：對于既往未經(jīng)治療的、有BRAF突變的轉移性黑色素瘤患者，相比dabrafenib單用，dabrafenib聯(lián)合trametinib顯著改善了療效。
方法：該研究為一項開放性、III期研究，共隨機704例有BRAF突變的轉移性黑色素瘤患者；隨機分入聯(lián)合治療組（dabrafenib，150 mg、每日兩次）+trametinib 2 mg口服、每日一次）或vemurafenib單用 (960 mg、每日兩次)；作為一線治療。主要終點為OS。
結果：在預期事件數(shù)發(fā)生比例為77%時，進行了既定的中期分析；聯(lián)合治療組與vermurafenib組12個月總生存率分別為72%與65%，風險比為0.69（95% CI, 0.53 to 0.89; P = 0.005）。
兩組中位PFS分別為11.4個月與7.3個月，風險比為0.56（95% CI, 0.46 to 0.69; P<><>
結論： 對于既往未經(jīng)治療的、有BRAF V600E或V600K突變的轉移性黑色素瘤患者，相比vermurafenib單用，dabrafenib聯(lián)合trametinib 顯著改善總生存，且毒性并未增加(由GlaxoSmithKline資助; 臨床研究登記號, NCT01597908)。
（二）、BRAF抑制劑vemurafenib聯(lián)合MEK抑制劑Cobimetinib對比vemurafenib單用：該研究結果于2014年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》 [17]
背景：BRAF與MEK抑制劑聯(lián)合較BRAF抑制劑單用在理論上療效更佳。該隨機III期研究評價BRAF抑制劑vemurafenib聯(lián)合MEK抑制劑cobimetinib對比vemurafenib單用的療效。
方法：共隨機495例既往未經(jīng)治療的不可手術切除局部晚期或轉移性、有BRAF V600突變的黑色素瘤患者；隨機分配至聯(lián)合治療組（vemurafenib聯(lián)合cobimetinib）或vemurafenib聯(lián)合安慰劑。主要終點為研究者評估的PFS。
結果：在聯(lián)合治療組與單用組，中位PFS分別為9.9個月與6.2個月，風險比為0.51（95% CI, 0.39 to 0.68; P<><>
結論： 對于有BRAF V600突變的轉移性黑色素瘤患者，相比vermurafenib單用，vemurafenib聯(lián)合cobimetinib顯著改善PFS，部分毒性有增加 (由F. Hoffmann–La Roche/Genentech資助; coBRIM研究登記號，NCT01689519)。
四、Kit抑制劑Imatinib在部分黑色素瘤患者的探索：
肢端和黏膜黑色素瘤在白種人中極為罕見，約占5% ，而在亞洲人種更為常見，約占75%。肢端和黏膜黑色素瘤發(fā)生c-KIT基因突變的幾率明顯高于其他亞型，因此針對c-KIT為靶標的個體化靶向治療對于中國乃至亞洲黑色素瘤患者來說尤為重要。郭軍教授等于2011年6月在JCO雜志上發(fā)
表了c-KIT抑制劑伊馬替尼治療c-KIT變異患者的全國多中心研究，證明了伊馬替尼對于有c-KIT變異的黑色素瘤患者來說，無論是在有效率方面，還是在無進展生存時間方面都明顯獲益[18]。
方法：本研究為一項II期、單臂、開放性研究，納入43例有c-Kit突變的轉移性黑色素瘤患者。所有患者接受imatinib 400 mg/天持續(xù)治療，直至疾病進展或不可耐受的毒性。15例出現(xiàn)疾病進展的患者被允許劑量升高到800 mg/天。
結果：43例患者可評估療效與安全性，中位隨訪時間為12個月。中位PFS為3.5個月，6個月PFS率為36.6%。疾病控制率為53.5%：10例患者（30.2%）出現(xiàn)客觀緩解（PR），13例患者（23.3%）出現(xiàn)疾病穩(wěn)定。Imatinib 400 mg耐受性良好；而接受高劑量Imatinib（800 mg/天）的15個患者中僅僅有1例患者出現(xiàn)疾病穩(wěn)定。
結論：對于有c-Kit突變的轉移性黑色素瘤患者，imatinib療效顯著（ORR為23.3%）；但是增加劑量至800 mg/天無助于疾病控制。
五、抗血管生成治療在晚期黑色素瘤的探索 [19]
背景：轉移性黑色素瘤有較高的VEGF表達，預后較差。本研究為一項安慰劑對照、雙盲II期研究，對比了化療（卡鉑聯(lián)合紫杉醇）加或不加貝伐單抗對于既往未經(jīng)治療的轉移性黑色素瘤患者療效與安全性。
方法：患者經(jīng)2:1隨機分配至化療聯(lián)合貝伐單抗或安慰劑組；主要終點為PFS，次要終點為OS及安全性。
結果：共214例患者被隨機，中位隨訪時間為13個月，聯(lián)合治療組與化療單用組中位PFS分別為5.6個月與4.2個月，風險比為0.78（P = .1414）。ORR分別為25.5%與16.4%（P = .1577）。本研究未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。
結論：本研究未達到主要目的：未顯示化療的基礎上加用貝伐單抗可以改善療效；需要III期研究進行驗證。
責任編輯：腫瘤資訊—宋小編
參考文獻
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