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背景  

遺傳性消化道癌癥綜合征約占癌癥的5%－10%，表型多樣。該病的診斷對于患者及其家人具有重要影響。他們罹患結(jié)腸或結(jié)腸外癌癥的風(fēng)險增加，增加篩查，預(yù)防性的手術(shù)或治療可以避免癌癥的發(fā)生。

結(jié)直腸癌（CRC）在美國為第二致死性腫瘤。腺癌是主要的病理亞型。對于下消化道來說神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NENs）是非常罕見的病理類型（<5%）。nens根據(jù)分化程度分為低級別（g1、g2）的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（nets）和高級別的（g3）神經(jīng)內(nèi)分泌癌（nec s）。nec="">

息肉綜合征

病例1 男性，25歲，否認結(jié)腸息肉及結(jié)直腸癌家族史。因嚴重腹痛行CT檢查發(fā)現(xiàn)直腸壁不規(guī)則增厚及多發(fā)肺、肝轉(zhuǎn)移。腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)>100枚的息肉及直腸腫物并取活檢。病理結(jié)果：結(jié)腸多發(fā)息肉；直腸浸潤型腫物，有絲分裂數(shù)>100／高倍視野（HPF），Ki-67%>90%；免疫組化：低分化大細胞NEC，突觸素（Syn）陽性，CK7陽性，CK 20陽性，CgA陰性，粘蛋白陽性?；驒z測：該患者檢測到APC基因缺失性突變p. Q1406X (c.4216C>T)，明確的診斷為家族性腺瘤性息肉?。‵AP），沒有檢測到其他致病性突變，因此該患者的APC突變應(yīng)該是發(fā)病的主要因素，建議其家屬進行基因檢測。

病例2 女性，47歲。在42歲時因便血查腸鏡發(fā)現(xiàn)6個小絨毛狀腺瘤，直腸蕈狀腫塊，病理為大細胞NEC，腫瘤細胞侵及黏膜及黏膜下層，有絲分裂數(shù)2／HPF，Ki-67%約60%，免疫組化CgA、Syn均為陽性，PCR檢測微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）為穩(wěn)定型。該患者接受了放療、化療。腸鏡隨訪4年期間發(fā)現(xiàn)了另外7個小的管狀腺瘤?；驒z測：該患者存在純合型MUTYH缺失性突變c.1437_1439delGGA (p.Glu480del)，與MYH相關(guān)性息肉病的診斷相一致。

林奇綜合征

病例3 男性，62歲。因需明確貧血病因查結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)結(jié)腸肝曲3cm腫物。其祖父、父親患有CRC，其妹患有輸尿管癌。病理：黏膜下低分化大細胞NEC，有絲分裂數(shù)10-15／HPF，Ki-67%約50%，免疫組化CgA、Syn及Cam均為陽性，DNA錯配修復(fù)（MMR）蛋白(MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2)證實MSH6表達缺失。基因檢測：MSH-6基因缺失突變c.1634_1637delAAGA證實了其林奇綜合征的診斷。

病例4 男性，61歲。47歲時因I期乙狀結(jié)腸腺癌行結(jié)腸部分切除術(shù)。60歲結(jié)腸鏡隨訪復(fù)查時發(fā)現(xiàn)升結(jié)腸2cm腫物及直腸1.5cm腫物，結(jié)腸腫物病理為非典型腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，CgA、Syn均陽性，符合大細胞NEC, 有絲分裂數(shù)多見，Ki-67%約54%；直腸腫物病理為高分化腺癌，該患者接收全結(jié)直腸切除及回腸造瘺術(shù)?；驒z測：MLH1缺失性突變c.1456dupT符合林奇綜合征診斷。

病例5 男性，57歲。其兄患有小腸癌，其母親及妹妹患有CRC。9年前因II期雙原發(fā)盲腸與直腸腺癌行盲腸及腹會陰聯(lián)合切除術(shù)，術(shù)后輔助化療。腸鏡隨訪4年發(fā)現(xiàn)II期升結(jié)腸腺癌行右半結(jié)腸切除。1年后腸鏡隨訪時發(fā)現(xiàn)吻合口處息肉樣腺癌行全結(jié)腸切除回腸造口術(shù)（同時在切除的結(jié)腸旁軟組織中發(fā)現(xiàn)了分化程度較好的NET）。病理：手術(shù)標本為中等程度分化的浸潤性癌，淋巴結(jié)陰性。結(jié)腸旁軟組織結(jié)節(jié)為分化良好的良性NET，CgA、Syn均陽性，Ki-67<1%，免疫組化檢測mmr蛋白表達結(jié)果為mlh1>

CHEK2

病例6 女性，39歲。因腹痛行CT檢查發(fā)現(xiàn)急性闌尾炎，采用腹腔鏡行闌尾切除術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)闌尾穿孔。其母親在43歲時患乳腺癌，姨媽在50歲時患乳腺癌但確診之前檢測BRCA 1和 2基因突變?yōu)殛幮?。病理：杯狀細胞類癌（NEN的一種亞型，介于腺癌與NET之間），CDX-2、CK20、CgA、Syn均陽性?；驒z測：純合型CHECK2基因缺失突變c.1100delC (p.Thr367MetfsX15)，同時也發(fā)現(xiàn)了MSH6 基因c.74C>T (p.Ala25Val) 及 SMAD4 基因c.917A>G (p.Asn306Ser)。

點評：

文章報道了6例具有遺傳性消化道癌癥綜合征的下消化道NEN病例。這是目前該研究領(lǐng)域最大數(shù)量的病例系列報道。其中2例為低分化直腸NEC伴有結(jié)腸息肉病確認為家族性腺瘤型息肉病或MYH相關(guān)性息肉病。3例為結(jié)直腸NEN，包括1例高分化NET及2例NEC，這3例均經(jīng)免疫組化證實表達異常的錯配修復(fù)蛋白從而確診為林奇綜合征。1例為CHECH2突變的杯狀細胞類癌。值得注意的是，這6例患者中有4例為大細胞NEC，同時在同時采用免疫組化方法及NGS檢測MMR的病例中，兩種檢測方法結(jié)果的一致性很好。

隨著對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤了解的深入，其確診患者逐年增多。由于病例數(shù)量有限，人們對該病尚缺乏深入了解。該組病例提示NEN很可能與遺傳癌癥綜合征具有相關(guān)性。

二代測序技術(shù)彌補了一代測序靈敏度不高、ARMS-PCR僅能檢測已知突變的缺點，以其高靈敏度、高特異性及高通量的優(yōu)勢應(yīng)用越來越廣泛。但對于突變致病性的判讀尚需要大數(shù)據(jù)的支持。