2017 年 5 月 6 日，拜萬(wàn)戈（瑞戈非尼）中國(guó)上市會(huì)在杭州隆重召開(kāi)。
幾年前，基于國(guó)際多中心 CORRECT 研究的結(jié)果，瑞戈非尼已在歐美多國(guó)獲準(zhǔn)用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的治療；目前，包括中國(guó)在內(nèi)的亞洲地區(qū)開(kāi)展的 CONCUR 研究進(jìn)一步表明，對(duì)于化療失敗的 mCRC 患者，瑞戈非尼可延長(zhǎng)其總生存期（OS）達(dá) 9.7 個(gè)月。鑒于 2 項(xiàng)研究的充分證據(jù)，國(guó)家食品藥品管理總局于 2017 年 3 月 24 日正式批準(zhǔn)瑞戈非尼上市，可以用于標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的 mCRC 患者。
在 5 月 6 日上市會(huì)前的新聞發(fā)布會(huì)上，拜耳處方藥事業(yè)部中國(guó)市場(chǎng)部副總裁 Thorsten E Hein 先生表示：「瑞戈非尼以創(chuàng)新的治療選擇，為中國(guó) mCRC 患者帶來(lái)了新的希望，代表了 CRC 靶向治療的重大進(jìn)展。」
上市會(huì)上，在解放軍八一醫(yī)院秦叔逵教授、浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院張?zhí)K展教授以及北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授、顧晉教授的共同主持下，多位講者圍繞 mCRC 的治療現(xiàn)狀、瑞戈非尼臨床研究數(shù)據(jù)解讀等進(jìn)行了深入探討，為與會(huì)學(xué)者奉獻(xiàn)了一場(chǎng)精彩紛呈的學(xué)術(shù)盛典。
中國(guó) CRC 診治仍面臨巨大挑戰(zhàn)
中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授指出，我國(guó)的 CRC 診治依然面臨巨大的挑戰(zhàn)。盡管我國(guó)的 CRC 發(fā)病率整體上低于歐美國(guó)家，但據(jù) 2015 年的中國(guó)腫瘤年報(bào)，CRC 已躍升至我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率的前五位，年發(fā)病人數(shù)逾 37 萬(wàn)，接近全球新發(fā)病例數(shù)的 1/4，并呈持續(xù)上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì) 2035 年的新發(fā) CRC 患者將超過(guò) 48 萬(wàn)例。
快速增長(zhǎng)的 CRC 發(fā)病人數(shù)使我國(guó)面臨了巨大的診治壓力。而另一方面，我國(guó) CRC 患者的 5 年生存率為 47%，相比于美國(guó)的 65% 存在較大差距，每年因 CRC 死亡的人數(shù)接近美國(guó)的 3 倍，病例致死比也高于全球平均水平，整體診治效果仍有待提升。
大多數(shù) CRC 患者在初診或經(jīng)過(guò)治療后終將發(fā)展為 mCRC，故改善晚期患者的預(yù)后是提高我國(guó) CRC 人群整體生存率的關(guān)鍵。過(guò)去的 25 年，mCRC 的系統(tǒng)治療取得了巨大的進(jìn)展，患者的 OS 由 11 個(gè)月大幅延長(zhǎng)至 30 個(gè)月，但在 FOLFOX/FOLFIRI±抗 VEGF/抗 EGFR 的標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后，我國(guó)的 mCRC 患者仍將面臨無(wú)藥可用的局面。
瑞戈非尼從基礎(chǔ)到臨床的研究之路
瑞戈非尼的上市，填補(bǔ)了標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的 mCRC 患者未被滿足的治療需求。拜耳處方藥中國(guó)醫(yī)學(xué)部副總裁郎志慧博士在會(huì)上介紹了瑞戈非尼從基礎(chǔ)到臨床的研究之路。
CRC 發(fā)生發(fā)展的基因?qū)W基礎(chǔ)復(fù)雜，涉及多個(gè)基因的改變以及腫瘤形成、血管新生、腫瘤微環(huán)境等多條信號(hào)通路的激活。瑞戈非尼是從數(shù)百萬(wàn)分子中通過(guò)體外細(xì)胞研究、動(dòng)物模型研究而研發(fā)出的小分子多激酶抑制劑，可在細(xì)胞內(nèi)同時(shí)作用于多個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，包括與血管（淋巴管）生成相關(guān)的 VEGFR1-3、TIE2，與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的 PDGFR-β、FGFR 和腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的 KIT、RET、BRAF，從多個(gè)信號(hào)通路抑制腫瘤生長(zhǎng)和侵襲。
藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼平均半衰期為 28 h，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為 4 h；隨后的 I 期劑量爬坡研究顯示瑞戈非尼的最大耐受劑量（MTD）為 160 mg。正是基于這些研究數(shù)據(jù)，確定了后續(xù) II、III 期研究中瑞戈非尼的推薦用法為 160 mg/天、用藥 3 周停 1 周。
從全球到中國(guó)的臨床研究數(shù)據(jù)解讀
CORRECT 研究在美國(guó)及歐洲多國(guó)的 114 個(gè)中心進(jìn)行，篩選了 1052 例 mCRC 患者并最終入組了其中的 760 例。結(jié)果顯示，瑞戈非尼組患者的中位 OS 達(dá)到 6.4 個(gè)月，顯著長(zhǎng)于安慰劑對(duì)照組，并且在幾乎所有亞組中均表現(xiàn)出同等的 OS 獲益，包括野生型和突變型 KRAS 亞組，表明瑞戈非尼的有效性與 KRAS 狀態(tài)無(wú)關(guān)。
同濟(jì)大學(xué)附屬上海東方醫(yī)院李進(jìn)教授指出，CORRECT 研究中瑞戈非尼組的疾病控制率（DCR）達(dá) 41.0%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的 14.9%，這是生存期改善的基礎(chǔ)，而 OS 的延長(zhǎng)很大程度上源于無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的延長(zhǎng)。并且，瑞戈非尼的不良反應(yīng)可預(yù)測(cè)、可控——得益于更短的半衰期，在調(diào)整劑量后不良反應(yīng)即可快速改善，保障了患者的生活質(zhì)量。
隨后的 CONCUR 研究在亞洲的 25 個(gè)中心開(kāi)展，入組病例以中國(guó)患者為主。雖然總體方案與 CORRECT 一致，但考慮到中國(guó)國(guó)情，CONCUR 研究的入組病例中有大約 40% 未接受過(guò)既往靶向治療。相比之下，瑞戈非尼在亞洲人群中顯示了更好的療效，中位 OS 延長(zhǎng) 2.5 個(gè)月；而在既往未接受靶向治療的患者亞組，使用瑞戈非尼治療的 OS 長(zhǎng)達(dá) 9.7 個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 69%。并且，安全性數(shù)據(jù)顯示亞洲患者對(duì)瑞戈非尼的耐受性與歐美人群一致。
國(guó)外經(jīng)驗(yàn)助力優(yōu)化瑞戈非尼臨床應(yīng)用
在國(guó)內(nèi)上市之前，瑞戈非尼已經(jīng)在美國(guó)及歐盟即先期上市，來(lái)自瑞士圣加倫大學(xué)的 Roger von Moos 教授從臨床研究到真實(shí)世界應(yīng)用的數(shù)據(jù)分享了瑞戈非尼的臨床使用經(jīng)驗(yàn)。
單純對(duì)比生存數(shù)據(jù)，CONCUR 研究中使用瑞戈非尼的患者獲得了更長(zhǎng)的 PFS、OS，因?yàn)?CORRECT 研究納入的均為使用過(guò)靶向藥物的「重度」治療病例，而 CONCUR 中有 40% 的患者未接受過(guò)既往靶向治療；除此以外，REBECCA 研究通過(guò)真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析表明，體能狀態(tài)評(píng)分（PS）較好的患者有從瑞戈非尼治療中獲益更多的趨勢(shì)。
這些結(jié)果提示，在患者 PS 評(píng)分惡化以及接受「重度」治療之前及早應(yīng)用瑞戈非尼可能帶來(lái)更好的臨床療效。一項(xiàng)瑞戈非尼治療后研究表明，40% 的患者在瑞戈非尼治療后繼續(xù)接受了后線治療，瑞戈非尼可使部分患者對(duì)既往耐藥的標(biāo)準(zhǔn)化療方案重獲敏感并從中獲益。
另一方面，瑞戈非尼的不良反應(yīng)主要發(fā)生在治療的前 2 個(gè)周期，故建議治療的前 2 個(gè)月每周監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并根據(jù)個(gè)體反應(yīng)情況和耐受性調(diào)整用藥劑量，建議每次調(diào)整幅度 40 mg，最低日劑量應(yīng)不低于 80 mg。關(guān)于臨床應(yīng)用的最佳方案，正在進(jìn)行的全球非干預(yù)性試驗(yàn)——CORRELATE 研究有望提供更多數(shù)據(jù)。
總結(jié)
瑞戈非尼在國(guó)內(nèi)的上市，為中國(guó)的 mCRC 患者提供了一項(xiàng)創(chuàng)新的、安全有效的治療選擇，開(kāi)啟了一個(gè)新的時(shí)代。但正如秦叔逵教授在主席致辭中所談及的，瑞戈非尼上市后，中國(guó)的臨床醫(yī)生需充分理解臨床研究中的數(shù)據(jù)，在實(shí)踐中收集瑞戈非尼的有效性和安全性數(shù)據(jù)、積累臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，最大程度的改善我國(guó) CRC 患者的總體生存。
編輯：李志禮
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