肥胖導致的慢性組織炎癥是胰島素抵抗和2型糖尿病的根本原因。但是，到目前為止，發(fā)生這種情況的機制仍然隱藏著。
9月21日在加利福尼亞大學圣地亞哥分校醫(yī)學院發(fā)表的一篇論文中，研究人員確定了外來體 - 大多數(shù)細胞類型分泌的極小的囊泡或囊 - 作為缺失的環(huán)節(jié)。
加州圣地亞哥分校的內(nèi)分泌與代謝部醫(yī)學教授Jerrold Olefsky博士說：“外來體在組織間移動引起的作用可能是引起糖尿病代謝紊亂的細胞間通訊的根本原因?！巴ㄟ^熒光標記細胞，我們可以看到外來體和他們攜帶的microRNA從脂肪（脂肪）組織通過血液和浸潤肌肉和肝臟組織移動。
慢性炎癥發(fā)展期間，發(fā)炎的原發(fā)性組織是脂肪。肥胖中40％的脂肪組織由促進組織炎癥的巨噬細胞特異性免疫細胞組成。巨噬細胞又產(chǎn)生并分泌外來體。
當外來體進入其他組織時，他們使用它們攜帶的microRNA（miRNA）來誘導受體細胞的作用。巨噬細胞分泌的miRNA正在尋找信使RNA。當miRNA在RNA中發(fā)現(xiàn)靶標時，它與其結合，使信使RNA無效。將不再產(chǎn)生由信使RNA編碼的蛋白質(zhì)。因此，miRNA是抑制關鍵蛋白質(zhì)產(chǎn)生的一種方式。
由科學事務副院長Olefsky領導的一個小組，在肥胖小鼠的脂肪組織中發(fā)現(xiàn)巨噬細胞并獲取其外來體。瘦的健康的小鼠模型用這些“肥胖”外來體進行治療，曾經(jīng)正常的小鼠開始顯示肥胖誘導的胰島素抵抗，盡管它們還沒有超重。
當反轉該過程時，該團隊發(fā)現(xiàn)他們可以通過用瘦小鼠的外來體治療來恢復對肥胖小鼠的胰島素敏感性。雖然肥胖小鼠仍然超重，但是代謝健康。
類似地，在體外研究期間，當用“肥胖”外來體處理人肝和脂肪細胞時，這些細胞變得胰島素抵抗。相反，當他們用“瘦”巨噬細胞外來體治療時，它們對胰島素變得高度敏感。
“這是糖尿病工作的關鍵機制，”O(jiān)lefsky說。 “這是非常重要的，因為它引發(fā)了正在制造這些外來體的發(fā)炎脂肪組織巨噬細胞的疾病的病理生理學。如果我們可以發(fā)現(xiàn)那些外來體中的哪些microRNA引起糖尿病的表型，我們可以找到藥物靶點。
Olefsky估計，外來體可能有幾百種miRNA，但只有20到30種是關鍵。確定要靶向哪些miRNA將需要更多的研究，但是團隊已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一個可能的嫌疑者：microRNA-155，其抑制著名的代謝蛋白質(zhì)稱為PPARγ。研究人員指出，現(xiàn)有的臨床有效的抗糖尿病藥物是針對這種蛋白質(zhì)的，但它們引發(fā)臨床實踐中認為不可接受的副作用。
Olefsky說：“然而，我們希望有許多microRNA可以導致新的高度藥物靶點，從而產(chǎn)生新的胰島素敏化治療劑。 “我們可以從血液中獲得被稱為液體活組織檢查的外來體，以排列所有這些微小RNA。
通過測序外來體，研究人員可以獲得可能導致這種疾病生物標志物的遺傳標記，類似于使用液體活組織檢查法找到在癌癥治療中有效的藥物。 Olfesky希望糖尿病生物標志物有一天可以被用來確定一個人在未來一年是否患有糖尿病的高風險，或者永遠不會。生物標志物也可以預測哪些患者將對特定療法作出反應。
Olefsky表示：“如果我們對您的外來體進行排序，我們將獲得一個簽名來確定您的肝細胞，脂肪細胞，巨噬細胞和β細胞的代謝狀態(tài)。 “我們可以告訴你肝臟發(fā)生了什么，而不用進行組織活檢?！?/p>
當團隊專注于脂肪組織的外來體時，還有在肝臟和其他細胞中產(chǎn)生的外來體。 Olefsky有興趣研究這些外來體，以確定它們是否也移動到其他組織并引起代謝作用。
“這可能超過胰島素抵抗，”O(jiān)lefsky說。 “外來體可能會引起與代謝無關的肥胖的其他并發(fā)癥。”（sunshine2015 206859）
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