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眾所周知，α葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖已在我國(guó)2型糖尿病和糖尿病前期患者治療中得到了廣泛應(yīng)用。既往不少研究顯示，相比傳統(tǒng)的磺脲類藥物，阿卡波糖可以為糖尿病患者帶來(lái)更多代謝獲益，如體重下降、血脂譜改變等。那么，除了降糖以外是否還有其他機(jī)制可以解釋阿卡波糖為代表的口服降糖藥的代謝獲益？不同患者對(duì)于不同降糖藥的反應(yīng)為何各不相同？腸道共生菌群在其中是否發(fā)揮作用？

11月27日，國(guó)際著名雜志Nature旗下子刊《Nature Communications》（2016-2017影響因子12.124）發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科寧光院士、王衛(wèi)慶教授和深圳華大生命科學(xué)研究院團(tuán)隊(duì)所做的最新工作——Analyses of gut microbiota and plasma bile acids enable stratification of patients for antidiabetic treatement （腸道微生物和血漿膽汁酸分析可指導(dǎo)降糖治療分型）。

研究團(tuán)隊(duì)表示，這是全球首次有關(guān)降糖藥療效和腸道菌群特征關(guān)系的研究，這一發(fā)現(xiàn)不僅破解了阿卡波糖帶來(lái)降糖外代謝獲益的機(jī)制之謎，同時(shí)也為設(shè)計(jì)靶向腸道共生菌膽汁酸代謝的新型糖尿病藥物提供了新的研究思路。

圖：研究于2017年11月27日正式發(fā)表于《Nature Communications》

這篇研究的pdf版全文共12頁(yè)，小編看到一半時(shí)已經(jīng)云里霧里、暈頭轉(zhuǎn)向……不過(guò)沒(méi)關(guān)系，在當(dāng)日的瑞金醫(yī)院發(fā)布會(huì)上，通訊作者寧光院士、王衛(wèi)慶教授及第一作者顧燕云醫(yī)生向《醫(yī)學(xué)界》記者細(xì)致地講解了該研究的過(guò)程和意義，讓我們一一為您道來(lái)：

研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了為期3個(gè)月的隨機(jī)對(duì)照臨床隊(duì)列研究，將尚未接受藥物治療的106例初發(fā)2型糖尿病患者隨機(jī)分配至阿卡波糖組和格列吡嗪組，并進(jìn)行3個(gè)月的阿卡波糖300 mg/d和格列吡嗪5~10 mg/d治療。

研究主要從4個(gè)方向?qū)εR床獲益進(jìn)行了展示：

寧光院士對(duì)研究設(shè)計(jì)進(jìn)行了補(bǔ)充說(shuō)明：“這項(xiàng)研究的巧妙之處在于，我們使用格列吡嗪作為對(duì)照組。既往研究已經(jīng)證實(shí)格列吡嗪對(duì)腸道菌群沒(méi)有影響，因此它是一個(gè)非常好的對(duì)照藥物?！?/span>

阿卡波糖的降糖外獲益是如何做到的呢？研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用了2項(xiàng)重要的研究方法——宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)，力求尋找答案。

在腸道菌群方面，阿卡波糖組治療后能顯著降低腸道共生菌的基因豐度和生物多樣性，而格列吡嗪組治療前后無(wú)顯著變化。也就是說(shuō)，阿卡波糖的確可顯著改變腸道微生態(tài)。在物種層面進(jìn)行分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)很有趣的現(xiàn)象：阿卡波糖治療可顯著提高多種益生菌（如雙歧桿菌和乳酸菌）豐度，并大幅降低梭菌和擬桿菌豐度。

圖：比較兩種用藥對(duì)腸道宏基因組的影響，阿卡波糖用藥后變化顯著（縱軸為腸道基因數(shù)目，橫軸為樣本數(shù)，2張圖中2種顏色分別代表治療前和治療后的腸道基因數(shù)量；Acarbose：阿卡波糖；Glipizide：格列吡嗪）

“知其然還要知其所以然”，既然事實(shí)如此，那么阿卡波糖對(duì)腸道菌群和微環(huán)境的作用代謝靶點(diǎn)到底在哪兒？這是不少研究團(tuán)隊(duì)都困惑的問(wèn)題。研究團(tuán)隊(duì)給出了答案——膽汁酸。

研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)阿卡波糖的治療后，雙歧桿菌和乳酸菌替代擬桿菌成為膽鹽水解酶（BSH）基因的主要提供者；另一方面，合成次級(jí)膽汁酸的關(guān)鍵限速酶(7-α/β類固醇脫氫酶)的編碼基因豐度在治療后大幅度降低。

經(jīng)過(guò)阿卡波糖治療后，由腸道微生物合成的肝毒性的疏水性次級(jí)膽汁酸（脫氧膽酸和石膽酸）生成減少，血漿及糞便中的次級(jí)膽汁酸濃度降低。與此同時(shí)，有益的親水性次級(jí)膽汁酸和熊脫氧膽汁酸生成得到促進(jìn)，它們能夠作用在肝臟及小腸等器官的FXR受體（膽汁酸受體）上，從而調(diào)節(jié)糖脂代謝，達(dá)到降糖外的獲益。

圖：阿卡波糖增加血漿中初級(jí)膽汁酸，降低次級(jí)膽汁酸，而格列吡嗪組無(wú)顯著變化（Primary組為初級(jí)膽汁酸，Secondary組為次級(jí)膽汁酸；Acarbose：阿卡波糖；Glipizide：格列吡嗪）

因此，研究顯示，阿卡波糖很可能是通過(guò)改變腸道微生物的膽汁酸代謝，影響宿主膽汁酸信號(hào)，從而獲得了其降糖外的各種代謝改善獲益。

觀察至此，研究者又出現(xiàn)了新的疑問(wèn)：既然阿卡波糖會(huì)影響腸道菌群，那么反過(guò)來(lái)我們能不能利用腸道菌群來(lái)判斷藥物的療效呢？

研究人員通過(guò)基因二代測(cè)序技術(shù)，對(duì)受試者用藥前的腸道共生菌群進(jìn)行分型，得到兩大類不同類型：富含擬桿菌的B腸型以及富含普氏菌的P腸型?！癇腸型和P腸型是腸道菌群研究中的常見(jiàn)分法之一。每個(gè)腸型內(nèi)都有一個(gè)核心菌種，其他菌種為共生菌，他們就像部隊(duì)一樣，能夠在統(tǒng)帥的帶領(lǐng)下協(xié)同作戰(zhàn)?！?/span>

圖：受試者在治療前進(jìn)行腸型分組，分為B型和P型（左圖：每個(gè)受試者的腸道菌群宏基因組數(shù)據(jù)分布，紅色代表B型，綠色代表P型；右上圖：B腸型與P腸型的主要菌群分布圖，B腸型以擬桿菌為主（綠色箭頭），P腸型以普氏菌為主（黃色箭頭），其他圓形代表為共生菌；右下圖：B腸型與P腸型中擬桿菌和普氏菌的豐富度；ClusterB：擬桿菌為主的B腸型；ClusterP：普氏菌為主的P腸型；Bacteroides：擬桿菌；Prevotella：普氏菌）

前期研究發(fā)現(xiàn)，B腸型以雙歧桿菌為主，可以幫助碳水化合物分解，并且能夠產(chǎn)生膽汁酸水解酶，提高初級(jí)膽汁酸/次級(jí)膽汁酸比例，有利于糖脂代謝；P腸型以普氏桿菌為主，能夠產(chǎn)生丁酸鹽類物質(zhì)，增加腸道產(chǎn)氣。在此基礎(chǔ)上，研究發(fā)現(xiàn)了很有趣的現(xiàn)象：在兩組基線特征無(wú)明顯差異的前提下，阿卡波糖治療后B腸型共生菌患者的療效更為顯著：空腹血糖改善、胰島素抵抗的改善程度更加明顯。這一現(xiàn)象提示，腸道共生菌特征可能是決定人類對(duì)藥物療效反應(yīng)的重要因素。

研究發(fā)表當(dāng)天，寧院士撰文評(píng)述了該研究：“阿卡波糖改變腸道共生菌/膽汁酸的這一發(fā)現(xiàn)，不僅破解了阿卡波糖眾多降糖外代謝獲益的機(jī)制之謎，同時(shí)也為設(shè)計(jì)靶向膽汁酸信號(hào)的新型降糖藥物提供了新的思路。同時(shí)更有意義的是，研究發(fā)現(xiàn)不同的腸道菌群組合即腸型是決定藥物療效的重要因素，這是一個(gè)新的發(fā)現(xiàn)，也是一個(gè)新的領(lǐng)域，對(duì)未來(lái)降糖療效的判定有重要意義?！?/span>

圖：研究摘要部分（紅線部分為研究意義：“我們的工作增強(qiáng)了2型糖尿病患者在治療前依據(jù)腸道菌群進(jìn)行分型的可能性”）

在發(fā)布會(huì)上，寧光院士對(duì)未來(lái)的相關(guān)研究計(jì)劃也進(jìn)行了展望，他說(shuō)：“這個(gè)研究結(jié)果給我們帶來(lái)了新曙光，未來(lái)我們計(jì)劃根據(jù)腸道菌群的不同分型，研制不同的降糖藥物，讓糖尿病治療真正做到個(gè)體化?！?/strong>