阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD），通常也被稱為老年癡呆癥，是發(fā)生在老年前期與老年期的一種退行性腦病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能逐漸喪失，是最為常見的一種癡呆類型。隨著我國進(jìn)入老齡化社會，AD的患病率逐年上升，帶來沉重的社會與家庭負(fù)擔(dān)。
β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積被認(rèn)為是AD的一個(gè)重要致病原因。前期大量遺傳研究發(fā)現(xiàn)的AD相關(guān)基因也多與Aβ的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)移及清除有關(guān)。轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白TTR前期被報(bào)道參與到Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)和清除中，但TTR基因與AD遺傳相關(guān)性卻少有報(bào)道。近期，中國科學(xué)院昆明動物研究所碩士研究生向群等在研究員姚永剛和博士畢蕊的指導(dǎo)下，對我國漢族AD人群的TTR基因開展了外顯子測序分析，發(fā)現(xiàn)TTR基因在AD患者中富集稀有變異。進(jìn)一步分析，包括突變致病性預(yù)測、蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測、可變剪切預(yù)測、雙熒光素酶報(bào)道實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞水平過表達(dá)實(shí)驗(yàn)，最終在TTR基因中鑒別出4個(gè)潛在的AD致病變異：分別影響TTR基因的啟動子活性、影響TTR的可變剪切、影響TTR蛋白的結(jié)構(gòu)及其與Aβ的結(jié)合能力。這些結(jié)果提供了TTR基因在AD中發(fā)揮重要作用的遺傳學(xué)證據(jù)，近期在線發(fā)表于《分子神經(jīng)生物學(xué)》（Molecular Neurobiology）期刊。
AD的發(fā)生有一定的性別偏好，女性患者數(shù)量多于男性患者，但其中具體機(jī)制目前仍然不是很清楚。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF是一個(gè)受到雌激素調(diào)控的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在AD的致病通路中發(fā)揮重要作用，然而前期針對BDNF基因與AD遺傳相關(guān)性的研究并沒有得到一致的結(jié)果。昆明動物所碩士研究生李國棟等在姚永剛的指導(dǎo)下，對我國漢族AD人群的BDNF基因開展了遺傳關(guān)聯(lián)分析。病例對照分析發(fā)現(xiàn)，BDNF基因變異rs6265在女性中與AD遺傳易感相關(guān)，這一結(jié)果也在來自世界各地病例對照人群的薈萃分析中得到驗(yàn)證。并且，rs6265風(fēng)險(xiǎn)變異的女性攜帶者認(rèn)知能力下降速度顯著高于非攜帶者以及男性攜帶者；而在男性中沒有觀察到這種rs6265變異與認(rèn)知能力下降的關(guān)聯(lián)現(xiàn)象。以上研究結(jié)果進(jìn)一步揭示了AD發(fā)病性別偏好的潛在遺傳機(jī)制，近期發(fā)表于《老年神經(jīng)生物學(xué)》（Neurobiologyof Aging）期刊。
AD的一個(gè)主要癥狀是記憶丟失。神經(jīng)元內(nèi)有非常復(fù)雜的信號通路，調(diào)控記憶的形成和儲存，包括Arc基因在內(nèi)的即刻早期基因家族，是維持學(xué)習(xí)記憶通路正常功能和記憶鞏固的重要因素。然而，這些即刻早期基因與AD的遺傳相關(guān)性研究還比較少。昆明動物所博士畢蕊和碩士研究生孔莉莉等在姚永剛的指導(dǎo)下，對我國漢族人群Arc基因與AD的相關(guān)性開展了系列研究。發(fā)現(xiàn)位于Arc 3’UTR區(qū)的位點(diǎn)rs10097505-AA與AD遺傳易感相關(guān)，且該風(fēng)險(xiǎn)基因型與上調(diào)的Arc表達(dá)水平相關(guān)，這一結(jié)果也得到了雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。結(jié)合遺傳分析數(shù)據(jù)和AD生物標(biāo)記物數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，rs10097505-AA與Aβ水平上調(diào)相關(guān)。對表現(xiàn)高遺傳力，如有家族史或發(fā)病年齡早于55歲的AD患者Arc基因的外顯子區(qū)稀有變異進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，非同義變異c.20G>A（p.T7I）在AD患者中的頻率顯著高于對照人群，并且在包含2854例的我國普通人群以及4327例的東亞人群中均沒有發(fā)現(xiàn)該變異。該變異改變了Arc蛋白高度保守的第7位氨基酸，潛在影響蛋白結(jié)構(gòu)，致病性預(yù)測分析顯示具有高致病性。以上研究結(jié)果提示，Arc基因的常見變異和稀有變異可能通過影響Arc表達(dá)或蛋白結(jié)構(gòu)，進(jìn)而與AD遺傳易感相關(guān)。論文近期在線發(fā)表于《分子神經(jīng)生物學(xué)》（MolecularNeurobiology）期刊。
相關(guān)研究工作得到中科院先導(dǎo)專項(xiàng)項(xiàng)目的資助
內(nèi)容來源：中國科學(xué)院
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