各位病友同學(xué)大家好，我是患者家屬——小白兔也有悲傷，相信很多卵巢癌家屬都認(rèn)識我。
但需要再次要申明的是，我從來沒有經(jīng)過系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)教培，唯一的醫(yī)學(xué)背景是家里有個(gè)學(xué)醫(yī)的老婆，因此難免存在用辭不夠嚴(yán)謹(jǐn)、敘述不夠客觀等問題，希望大家猛烈抨擊，共同提高。
以前咚咚的文章多為醫(yī)生采寫，那么今天，就讓我們從患者的角度來全面、系統(tǒng)的講一講卵巢癌的全過程診治以及卵巢癌角度的腫瘤免疫治療，展現(xiàn)獨(dú)屬于患者家屬的風(fēng)采。
卵巢癌患者必看！
鑒于婦科腫瘤患者和家屬的系統(tǒng)性腫瘤知識掌握的比較匱乏，“偏方”“發(fā)物”“麥苗汁”是婦科病友們孜孜以求的“老三樣”，因此，我覺得有必要首先對各種稀奇古怪、腦洞大開的治療方式集中科普。
1：偏方
我在學(xué)習(xí)交流的過程中，曾經(jīng)接觸到各種各樣、花樣繁多的偏方和食療，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，有麥苗汁、核桃皮、靈芝、孢子粉、楊桃根、蟲草、艾灸針灸拔罐、水果蔬菜泥、堿性食物、蝎子蜈蚣、無極限等各類保健品……等等你想得到的或者想不到的各種“治療”手段，如果逐一列舉，我能跟您促膝長談一整宿。
作為一名癌癥患者家屬，我對大家的恐懼與希翼有足夠的了解，誰不夢想著通過一種簡單快捷經(jīng)濟(jì)的手段，“另辟蹊徑”“出其不意”地戰(zhàn)勝癌癥呢？特別是“誰誰誰吃了什么治好癌癥了”這種別人家的“成功案例”，讓人聽了就熱血沸騰、激情澎湃?？墒乾F(xiàn)實(shí)總是殘酷的，據(jù)我長期觀察，以上這些“劍走偏鋒”的治療手段，從來沒有一例是對癌癥有效的（基數(shù)大于1000例）。
換個(gè)角度想一想，有些自愈的癌癥患者（確實(shí)存在一些自愈的情況），他們天天都吃大饅頭，難道就能說大饅頭治癌癥嗎？希望大家趕快警醒，不要再沉溺于這些夢想中了，如果以上這些東西真的能治癌癥，那么每年耗費(fèi)千萬乃至數(shù)億研制癌癥藥物的廠商，豈不都是大傻瓜？
尤其是卵巢癌患者中非常流行的小麥苗汁和艾灸，治不病了，反而有些腸胃不好的喝小麥苗汁喝的上吐下瀉；有些人照著網(wǎng)上的視頻或者書本就給患者胡亂針灸艾灸，結(jié)果導(dǎo)致復(fù)發(fā)或者病情加速進(jìn)展的（卵巢癌中這樣的情況不在少數(shù)，也可參考演員徐婷的案例：徐婷之死：一場偽科學(xué)的謀殺案）。因此，希望大家吸取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，摒棄這些歪門邪道。
2：中藥
實(shí)事求是地講，極少數(shù)中醫(yī)確實(shí)能讓極少數(shù)癌癥患者受益。
我家附近就有一個(gè)村醫(yī)，單靠中藥真的能讓少數(shù)被醫(yī)院“宣布死刑”的各類晚期癌癥患者實(shí)現(xiàn)長期生存，其中就包括我同事的妻子，她身患卵巢癌、3次復(fù)發(fā)、嚴(yán)重腹水，居然單靠那位村醫(yī)的中藥（患者拿回家熬制的傳統(tǒng)中草藥）就帶瘤生存了3年，除乏力外，迄今未見臨床癥狀。經(jīng)我個(gè)人數(shù)學(xué)模型統(tǒng)計(jì)，該村醫(yī)對各類癌癥患者總的有效率高達(dá)1/10，長期有效率高達(dá)1/20，堪稱國醫(yī)圣手，遠(yuǎn)超北京廣安門、上海群力。
但是，從廣大病友們的總體實(shí)踐上來講，中醫(yī)的有效率并不高于1%，而與之對應(yīng)的是，80%的卵巢癌患者對化療敏感，1%對比80%，相信人人都知道該如何選擇。另外，目前的中醫(yī)良莠不齊，多數(shù)情況下吃了中藥后病治不了，卻先吃成肝腎損傷，耽誤正規(guī)治療，因此我個(gè)人的看法是，如果非吃中藥不可，可以在治療結(jié)束后嘗試，但一定要定期檢查肝腎功能，如果有肝腎損傷，要果斷停服。
再多句嘴，如果中藥的月開銷大于3000元，其中必有貓膩。
3：吃飯
民以食為天，我們總是繞不過癌癥患者的食譜話題。
有一些患者受田間地頭、街頭巷尾的流言影響，成天研究一些“發(fā)物”，比如羊肉是發(fā)物、牛肉是發(fā)物、雞蛋是發(fā)物、牛奶是發(fā)物，甚至吃個(gè)雞鴨也要分個(gè)公母，說有什么激素的問題，會刺激癌細(xì)胞生長，簡直是太荒唐。
癌癥患者特別是治療期間的患者，一定要有充足的營養(yǎng)，只有吃得飽，身體才好，才能扛得住手術(shù)和化療的折騰。至于說吃什么——想吃什么就吃什么，遵守健康飲食的原則就可以。當(dāng)然，治療期間吃什么是要聽醫(yī)囑的，手術(shù)后開口大啖，吃了不好消化的東西導(dǎo)致便秘或腸梗阻，也很麻煩。
4：總結(jié)
最后，讓我們給上述這一段落做一個(gè)總結(jié)，癌癥的治療應(yīng)該遵循以下次序：
①西醫(yī)→②中醫(yī)→③氣功→④食療→⑤保健品→⑥巫醫(yī)→⑦跳大神。
切記，千萬不要搞亂了順序。
醫(yī)院診治的常見問題
盡管所有的醫(yī)生都愿意自己的病人獲得一個(gè)良好的治療效果，并且一直都在努力付諸于實(shí)踐，但偶爾也會存在這樣或那樣的問題，其中不乏一些知名醫(yī)院。
下面我從危害程度逐一闡述。為了避免爭論或糾紛，本節(jié)以2017版卵巢癌NCCN指南為參考標(biāo)準(zhǔn)（NCCN指南是癌癥治療的最高準(zhǔn)則），如有疑慮，請問責(zé)那21家世界級癌癥中心及其專家組。
1：腹腔鏡手術(shù)
卵巢癌與其他癌種不同的是，一方面，即便是晚期患者也應(yīng)該至少接受一次手術(shù)，即便是復(fù)發(fā)也支持多次手術(shù)；另一方面，卵巢癌手術(shù)比較復(fù)雜，打個(gè)形象的比喻，許多患者的病灶就如同在盆腹腔內(nèi)灑了一把沙子，即便是開腹手術(shù)，想要追求無肉眼殘留（R0）也是非常困難的，更何況腹腔鏡。
另外，腹腔鏡手術(shù)做淋巴清掃，技術(shù)難度高，手術(shù)難度大，很多醫(yī)院在給患者做腹腔鏡手術(shù)的往往不清掃淋巴，這樣就不是完整的分期手術(shù)；另外，腹腔鏡視野比較窄，再加上手術(shù)操作不便，可能會造成術(shù)中瘤體破裂，分期由1A期變成1C期。最可怕的是，個(gè)別醫(yī)生為了腹腔鏡而腹腔鏡，盲目擴(kuò)大適應(yīng)范圍，乃至給一些病灶廣泛種植的晚期患者做腹腔鏡手術(shù)，給患者預(yù)后帶來了極為不利的影響。此現(xiàn)象在四川、云南、廣西等西南地區(qū)高發(fā)。
2：新輔助化療
受美國治療策略影響和醫(yī)院床位緊張等因素，一些有美國留學(xué)背景的婦科專家不喜歡做新輔助化療，哪怕是四期患者也是直接手術(shù)，導(dǎo)致腫瘤難以完全減負(fù)，往往導(dǎo)致患者的生存期縮短。
我們要看到，醫(yī)學(xué)在進(jìn)步，指南在更新，如今新輔助化療的地位越來越高，即便是美國，采取新輔助化療的卵巢癌患者比例也在迅速攀升。無論是NCCN指南還是各種回顧性研究數(shù)據(jù)，均明確指出：新輔助化療與否不影響無進(jìn)展生存期和總生存期，但是減瘤程度對預(yù)后的影響卻是巨大的。因此，如果術(shù)前評估難以達(dá)到滿意的減瘤術(shù)，采取新輔助化療是必要的措施。此現(xiàn)象在上海和部分省醫(yī)院高發(fā)。
3：淋巴清掃
NCCN指南明確指出，應(yīng)對卵巢癌患者進(jìn)行系統(tǒng)的淋巴清掃，乃至最好達(dá)到腎血管水平。但是一些醫(yī)生并不喜歡給卵巢癌患者做系統(tǒng)的淋巴清掃。地市級三甲醫(yī)院受手術(shù)水平限制，只能做淋巴切除，做不了淋巴清掃，這一點(diǎn)可以理解；但是某些省醫(yī)院乃至少數(shù)業(yè)內(nèi)專家，認(rèn)為自己能夠憑借經(jīng)驗(yàn)，在術(shù)中判斷淋巴是否轉(zhuǎn)移，對淋巴結(jié)進(jìn)行選擇性切除，這一點(diǎn)是違背指南的行為，畢竟肉眼代替不了病理，一些術(shù)中看起來、摸起來正常的淋巴結(jié)，是無法排除轉(zhuǎn)移的可能。此現(xiàn)象在上海、河南、云南、四川、廣西等地區(qū)高發(fā)。
4：“自創(chuàng)”TC方案
什么是TC方案？是紫杉醇+卡鉑。
TC方案在卵巢癌中是“江湖霸主”的地位，是數(shù)十年來、經(jīng)過無數(shù)大數(shù)據(jù)反復(fù)驗(yàn)證過的最經(jīng)典的方案，無論是有效率，還是無進(jìn)展生存期、總生存期，都是其他化療方案所難以逾越的（最多持平，難以超越）。當(dāng)然，TP方案（紫杉醇+順鉑）也不錯(cuò)，GOG158等研究顯示，TC和TP療效無差異，但由于患者多難以耐受順鉑的副作用，因此TP只得將江湖地位拱手讓出。
但是在當(dāng)下，全國大大小小的醫(yī)院轟轟烈烈地拉開了“自創(chuàng)”TC方案的序幕，把卡鉑換成洛鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑，把傳統(tǒng)紫杉醇換成紫杉醇脂質(zhì)體、白蛋白紫杉醇，卻仍宣稱是“TC方案”。有些是醫(yī)生一廂情愿地認(rèn)為三代鉑“效果優(yōu)于”二代鉑，另外白蛋白、脂質(zhì)體在一些研究中顯示，有效率可能高一些、副作用可能小一些，但長期獲益情況并未明確，也并未納入指南一線方案。據(jù)我所知，像北京協(xié)和、北大人民這些卵巢癌診治處國內(nèi)領(lǐng)先水平的醫(yī)院，是嚴(yán)格遵循指南原則，絕不會給初診患者使用“自創(chuàng)TC方案”。在此我提醒廣大病友，對于初診的卵巢癌患者來說，除少數(shù)罕見病理外，沒有任何充分的證據(jù)顯示，有任何其他的化療方案優(yōu)于紫杉醇+卡鉑（TC方案耐藥了則另當(dāng)別論）。另外，TC方案在卵巢癌中是最經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的方案之一。
5：過度治療
過度治療主要集中在兩個(gè)方面。
化療打多了：自2016年起，NCCN指南已將晚期卵巢癌患者化療程數(shù)由原來的6-8療程改為6療程。相比較6個(gè)療程，8個(gè)周期化療并不能改善患者預(yù)后，但當(dāng)前多數(shù)省市醫(yī)院仍堅(jiān)持為晚期患者打8個(gè)周期的化療。
復(fù)發(fā)治早了：指南明確指出，對于CA125等敏感腫瘤標(biāo)記物升高的卵巢癌復(fù)發(fā)患者立即給予化療，較出現(xiàn)臨床癥狀或影像學(xué)復(fù)發(fā)再給予化療并沒有生存獲益，但會帶來生存質(zhì)量的下降。多個(gè)回顧性研究數(shù)據(jù)顯示：提前治療組的總生存期反而會縮短大約2個(gè)月。但目前為單純CA125升高的患者立即給予化療的醫(yī)院不在少數(shù)，此現(xiàn)象在地市級和部分省級醫(yī)院高發(fā)。
6：靶向和藥敏
少數(shù)醫(yī)院給初次治療的卵巢癌患者推薦貝伐單抗、恩度、阿帕替尼等血管抑制類靶向藥聯(lián)合治療，需要提醒的是，這些血管抑制類藥物并不能減少復(fù)發(fā)概率或延長總生存期，初診患者完全沒有必要使用。
另外，少數(shù)醫(yī)院推薦患者進(jìn)行各種形式的化療藥敏測試，其中多數(shù)為基因檢測。NCCN指南明確指出：不建議卵巢癌患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)以外的體外藥敏測試。卵巢癌不同于肺癌腸癌，做藥敏檢測與街頭算命無異，沒有任何指導(dǎo)價(jià)值。曾經(jīng)有位患者做藥敏測試，顯示紫杉醇不敏感，結(jié)果醫(yī)生仍然為患者選擇TC方案，效果很好。此現(xiàn)象在部隊(duì)醫(yī)院以及陜西、東北、河南等部分省級醫(yī)院高發(fā)。
7：信賴和溝通
最后要向眾位病友說明的是，雖然一些醫(yī)院在卵巢癌的診治中確實(shí)存在一些問題，但我仍然希望廣大病友相信并且依賴自己的醫(yī)生，因?yàn)樗械尼t(yī)生都希望自己的病人取得一個(gè)良好的治療效果。我從來沒有遇見過或者聽說過哪個(gè)醫(yī)院故意把患者往壞了治。希望我們的病友們多理解、多支持醫(yī)生們的工作，遇到問題及時(shí)溝通，共同維護(hù)良好的醫(yī)患氛圍。
病友問題的集中解答
1：我到底有沒有復(fù)發(fā)
很多時(shí)候，病友拿到一張剛出爐的腫瘤標(biāo)記物報(bào)告單，看到某某標(biāo)記物升高了，立馬害怕起來——我是不是復(fù)發(fā)了？
其實(shí)是不是復(fù)發(fā)，要首先看自己的敏感腫瘤標(biāo)記物，就是你在確診時(shí)超出正常范圍的那幾項(xiàng)，并且在有效治療后，降幅較好的（卵巢癌多數(shù)為CA125、HE4，但是有人對125也不敏感，不過對HE4仍不敏感的患者就比較少了）。其他的比如CA724、CA199等，很多時(shí)候并不能反應(yīng)病情，除非是連續(xù)幾次檢查，超過正常范圍后，還有成倍的上漲，才需要特別關(guān)注。
這一點(diǎn)在治療期間也是一樣的，明明看到CA125敏感，并且化療后降得很好，結(jié)果發(fā)現(xiàn)724或者199等卻高了起來，這時(shí)候別急，除非漲的很離譜了，否則并不需要過度緊張。
另外我特別說明一下CA125和HE4。不要說患者，就連多數(shù)醫(yī)生就兩者的區(qū)別與應(yīng)用都存在很多疑惑：
CA125的靈敏度優(yōu)于HE4，因此，CA125更適合作為隨訪和病情變化的參考；
而HE4的特異性高于CA125，HE4更適用于卵巢癌與其他疾病的甄別。
雖然CA125更容易反應(yīng)治療效果，但容易受到良性腫瘤，腹膜炎、腹水、腸炎、肺炎等各類炎癥，甚至心衰、糖尿病、月經(jīng)來潮等多重因素影響，從而導(dǎo)致出現(xiàn)的假陽性。但HE4就很難受到除年齡和絕經(jīng)情況以外的其他因素影響，一旦HE4超過140，診斷為卵巢癌的準(zhǔn)確率非常高。
在漿液性、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌中，CA125和HE4是較為敏感的腫瘤標(biāo)記物；在粘液性癌中，較為敏感是CA199。
2：我到底有沒有耐藥
一些患者初次化療，CA125沒降下來，患者急了，家屬也急了，以為耐藥了，病人對化療藥物不敏感，急忙吼著要換藥，可是，第一次化療后的腫標(biāo)不總是準(zhǔn)確的，很容易存在大量腫瘤細(xì)胞壞死，進(jìn)入血液，暫時(shí)推高了CA125的現(xiàn)象，很多人第二次化療就能降下去；可是少數(shù)患者，在手術(shù)后的第二次化療后CA125還沒能降下去，患者和家屬真的急了，有些醫(yī)生也有點(diǎn)坐不住了，以為這下沒跑了，真的是耐藥了，別急，再加測個(gè)HE4，看看HE4的情況再說。因?yàn)橛行┗颊呤中g(shù)后可能會存在上文所提到的炎癥等情況，造成CA125的假陽性，這時(shí)候再測個(gè)HE4，結(jié)合CA125聯(lián)合判斷，對治療效果評價(jià)往往會更加準(zhǔn)確。
3：明明治療效果挺好，可我怎么出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移了？
有些患者，特別是復(fù)發(fā)的患者，去醫(yī)院打化療，本來影像（CT、核磁等）沒有淋巴結(jié)腫大，結(jié)果化療后CA125明明降的很好，復(fù)查影像卻出現(xiàn)了腹股溝、腹膜后等淋巴結(jié)節(jié)或腫大，再加上有的醫(yī)生說：“雖然腫標(biāo)降了，但是出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移，說明病情進(jìn)展了，國際上都是以影像為準(zhǔn)的?！苯Y(jié)果萬念俱灰，終日惶恐不安。
其實(shí)大可不必，因?yàn)榱馨瓦@個(gè)器官比較特殊，發(fā)炎或者遭遇免疫攻擊（其實(shí)也是一種“發(fā)炎”）后經(jīng)常會變大，導(dǎo)致臨床上所見到的假進(jìn)展，所以很多時(shí)候并不是出現(xiàn)新的淋巴轉(zhuǎn)移了，而是之前就有淋巴轉(zhuǎn)移，但是影像沒看出來，化療后淋巴病灶受到了有效攻擊，從而導(dǎo)致的變大。比如在使用PD-1的時(shí)候，一些患者用藥后別的地方病灶都小了，敏感腫標(biāo)也降了，淋巴轉(zhuǎn)移灶卻變大了，有些時(shí)候是假進(jìn)展。話說回來，有些地區(qū)的醫(yī)院在手術(shù)時(shí)不喜歡給病人做淋巴清掃，不是一臺完整的分期手術(shù)，這個(gè)時(shí)候我們就要額外關(guān)注一下，看看化療后有沒有淋巴的異常變大，如果有，我們就要找經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生判斷是不是病灶，評估要不要追加二次手術(shù)。
4：剛手術(shù)完，我怎么又長了個(gè)包塊？
很多患者在術(shù)后沒多久，復(fù)查超聲時(shí)發(fā)現(xiàn)盆腔里又長了個(gè)包塊，少數(shù)人還長的特別快，最快的我見過2個(gè)月就長到10厘米的，患者拿到復(fù)查結(jié)果時(shí)大驚失色。別急，有些人手術(shù)后會出現(xiàn)包裹性積液，這很正常，請?jiān)僮鲆粋€(gè)彩超，并結(jié)合敏感腫瘤標(biāo)記物來判斷。如果出現(xiàn)復(fù)發(fā)，包塊多顯示血流信號，且敏感腫標(biāo)會先上升。如果敏感的腫標(biāo)化療后降的很好，沒有明顯的血流信號，即便出現(xiàn)了新的包塊（盡管長的快），也并不支持復(fù)發(fā)、未控這一結(jié)論。
5：醫(yī)生讓我拍很貴的PET CT，到底有沒有必要？
PET CT是影像學(xué)的一項(xiàng)革命性技術(shù)，這一點(diǎn)毋庸置疑，盡管很貴，但是術(shù)前拍PET CT很有必要，一方面是看轉(zhuǎn)移情況，確定手術(shù)范圍；另一方面看SUV值，輔助判斷腫瘤活躍度和腫瘤免疫識別情況（第二個(gè)方面一些醫(yī)生不太關(guān)注）。因此術(shù)前拍PET CT很有意義。但是術(shù)后完全緩解的時(shí)候（瘤子沒了，腫標(biāo)正常）拍PET CT就完全沒有必要了，也根本查不出異常；另外，如果生化復(fù)發(fā)（腫標(biāo)連續(xù)幾個(gè)月攀升，卻未出現(xiàn)異常占位），拍PET CT拍的早了，也往往發(fā)現(xiàn)不了什么。
有些人認(rèn)為做這些檢查，又不治病，一點(diǎn)用都沒有，實(shí)則不然，如果把抗癌當(dāng)做一場戰(zhàn)斗，那么這些檢查就是戰(zhàn)前的偵查，我們總說不打無準(zhǔn)備之仗，只有做好偵查，把各種情況爛熟于心，才能更好的打贏這場生命保衛(wèi)戰(zhàn)。
化療耐藥后怎么辦？
上面我們談到，卵巢癌一旦復(fù)發(fā)，只要是常規(guī)治療，早晚都會走到耐藥這一步。那么，化療耐藥了，被醫(yī)院宣告死刑了，我們該怎么辦？就我目前掌握的知識看起來，有三種自救途徑。
1：更換化療方案
TC方案耐藥后，如果選擇化療，個(gè)人認(rèn)為應(yīng)首先考慮脂質(zhì)體阿霉素+奧沙利鉑+異環(huán)磷酰胺的化療方案。
紫杉醇和脂質(zhì)體阿霉素的藥理不同，在2017版NCCN指南中，脂質(zhì)體阿霉素已躋身一線方案；
奧沙利鉑與卡鉑、順鉑無交叉耐藥，是一代鉑、二代鉑耐藥后的首選鉑類藥物；
異環(huán)磷酰胺能夠在一定程度上抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（treg），促進(jìn)特異性腫瘤免疫發(fā)揮作用。
透露一下，此方案是某婦瘤科大咖的得意之作，是目前我所了解的，一線方案耐藥后，有效率最高的二線方案。如果經(jīng)濟(jì)條件不佳，也可以考慮吉西他濱+奧沙利鉑或紫杉醇周療等。
但如果連續(xù)兩個(gè)化療方案無效，就應(yīng)果斷放棄化療——NCCN指南明確指出，連續(xù)兩個(gè)化療方案無效，再次治療的有效率就很低了，因此，病友們千萬不要跟化療死磕。
2：方興未艾的靶向治療
可能對卵巢癌有效的靶向藥有：尼拉帕尼、奧拉帕尼、雷卡帕尼、AZD1775、西地尼布、帕唑帕尼、阿帕替尼、貝伐單抗等。
其實(shí)靶點(diǎn)只有三個(gè)：BRCA1/2、P53、和V靶點(diǎn)。
如果有BRCA胚系突變的話，就直接吃奧拉帕尼（BRCA突變的中位PFS為30個(gè)月）；如果屬于漿液型且沒有BRCA突變的話，可以聯(lián)合吃奧拉帕尼+西地尼布（有無突變中位PFS均為17.7個(gè)月），或者尼拉帕尼（有突變的中位PFS為21個(gè)月，無突變則為9.3個(gè)月）。
但值得注意的是，鉑耐藥的情況下，服用靶向藥很難達(dá)到上述這種理想的無進(jìn)展生存期，特別是奧拉帕尼和尼拉帕尼的靶點(diǎn)一致，是否存在交叉耐藥的情況，目前沒有相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，無法預(yù)測。
因此，個(gè)人建議，如果服用靶向藥的時(shí)間超過了1年，可以再次嘗試化療（無鉑期越長，再次化療的有效率越高），通過靶向藥和化療輪換使用的方式，盡量延長患者的生存期。有研究顯示，部分PARP抑制劑耐藥后，不影響后續(xù)化療效果。
另外，AZD1775（針對P53突變，大多數(shù)卵巢癌患者有此突變）聯(lián)合化療的效果也令人鼓舞，在某專門針對卵巢癌的二期臨床試驗(yàn)中，招募了24名對鉑類藥物完全耐藥、且P53突變的卵巢癌晚期患者，讓他們接受3周一療程的AZD1775聯(lián)合卡鉑治療，結(jié)果顯示，總的有效率為43%，其中包括6%的病人腫瘤完全消失（CR），有1人已經(jīng)維持了42個(gè)月，迄今未見復(fù)發(fā)。
最后，我提供一個(gè)鉑耐藥后最經(jīng)濟(jì)的靶向方案：帕唑帕尼+環(huán)磷酰胺。某多中心1期臨床試驗(yàn)（n=16）顯示，在復(fù)發(fā)的、鉑耐藥的上皮性（絕大多數(shù)卵巢癌患者為上皮性）卵巢、腹膜或輸卵管癌中，每天口服50mg的環(huán)磷酰胺和400-800mg的帕唑帕尼（研究結(jié)論推薦600mg），中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為8.35個(gè)月和24.95個(gè)月，無論是數(shù)據(jù)、還是性價(jià)比，都遠(yuǎn)勝貝伐單抗聯(lián)合化療的6.8個(gè)月和16.6個(gè)月。但是這只是1期臨床，數(shù)據(jù)樣本較少，請慎重考慮。
特別提醒一下，以上這些靶向藥，雖然國內(nèi)均有原料藥，但一些原料藥的純度、雜質(zhì)可能存在問題，有使用風(fēng)險(xiǎn)，請謹(jǐn)慎考慮。
3：火爆全球的PD-1抑制劑
目前，關(guān)于卵巢癌使用PD-1抑制劑的臨床數(shù)據(jù)較少。以PD-1抗體（nivolumab）的二期臨床為例，共招募了20名鉑耐藥的卵巢癌患者，結(jié)果顯示，20人中，總的疾病控制率為45%（9/20），其中包括了2名患者完全緩解，中位總生存期為20個(gè)月。
值得注意的是，本次研究納入的80%患者存在PD-L1的高表達(dá)，但是這些高表達(dá)的患者中，卻有87.5%的人對治療無應(yīng)答，這說明，與其它癌種不同，卵巢癌的PD-L1表達(dá)與PD-1抑制劑療效并非正向關(guān)系（T細(xì)胞分泌的伽馬干擾素影響PD-L1表達(dá)？），而我所接觸過的卵巢癌病友的實(shí)際使用情況也支持這一結(jié)論。
那么，什么類型的卵巢癌患者適合使用PD-1抑制劑呢？根據(jù)現(xiàn)有的線索，如果患者經(jīng)濟(jì)條件一般，那就做一個(gè)MSI或MMR；如果經(jīng)濟(jì)條件好，那就干脆做一個(gè)TMB（MSI可視為TMB的亞組）。
如果屬于微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或高腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H），可能使用PD-1更容易受益。FDA已批準(zhǔn)PD-1抑制劑可用于所有MSI-H的實(shí)體瘤患者。
另外，在ASCO2015報(bào)道的一項(xiàng)1b期研究中，篩選出了75名難治型或復(fù)發(fā)型卵巢癌患者，接受了Avelumab治療（10mg/kg，2周/次），總的疾病控制率為54.7%，有效率為14.7%，包括2名完全緩解。
治療亞組的研究顯示，低腫瘤負(fù)荷（不大于58mm）、既往治療次數(shù)少（不大于1次）、鉑敏感的患者有效率高。那么，根據(jù)這個(gè)研究，我們在什么情況下使用PD-1抑制劑最可能受益呢？
答案顯而易見，在不考慮經(jīng)濟(jì)因素的前提下，第一次手術(shù)后（低腫瘤負(fù)荷），一旦化療有效（既往治療次數(shù)少、鉑敏感），可能就是卵巢癌使用PD-1抑制劑的最佳時(shí)期。如果經(jīng)多線化療耐藥，且屬于MSS，這個(gè)時(shí)候再使用PD-1抑制劑進(jìn)行挽救性治療，有效的可能性就微乎其微了。
4：不要等耐藥才計(jì)劃下一步
雖然這一節(jié)談的是化療耐藥該如何另辟生路，但是我希望廣大病友要盡量拖延鉑耐藥來臨的時(shí)間，千萬不要一個(gè)勁兒的跟化療死磕，直到走投無路了才考慮靶向藥或免疫治療。
很多患者，包括一些婦瘤科醫(yī)生都說：“既然化療有效干嘛用靶向藥呢？”“靶向藥是治無可治后才考慮的?！?/p>
但要特別強(qiáng)調(diào)的是，靶向藥并非多線化療失敗后的救命稻草，而應(yīng)在鉑敏感期用于維持治療。
復(fù)發(fā)性卵巢癌，從數(shù)據(jù)上來看，無論是奧拉帕尼的30個(gè)月的中位無進(jìn)展生存期（鉑敏感、BRCA突變型），或者是奧拉帕尼+西地尼布的17.7個(gè)月的中位無進(jìn)展生存期（鉑敏感、BRCA野生型），都是化療所難以企及的。
從病友的實(shí)際使用情況來看，許多BRCA胚系突變豐度頗高的卵巢癌病友，經(jīng)多線化療耐藥后，再使用奧拉帕尼或者奧拉帕尼+西地尼布進(jìn)行挽救性治療，中位無進(jìn)展生存期往往只有短短的三四個(gè)月。
因此，從總生存期來講，復(fù)發(fā)性卵巢癌【化療+（鉑敏感期）靶向藥+化療……】＞【化療、化療……+（鉑耐藥期）靶向藥】。說明化療敏感期合理選擇靶向藥進(jìn)行維持治療，比多個(gè)化療方案耐藥后再用靶向藥進(jìn)行挽救性治療，要活得長、活得好。
上面這一段可能有點(diǎn)繞腦子，那么我簡單的總結(jié)一下，再振聾發(fā)聵的喊一聲：
不要再固執(zhí)地認(rèn)為“靶向藥是化療耐藥后再用”的鬼話了，好藥要先用！
腫瘤免疫簡述
其實(shí)，與一些醫(yī)生交流的過程中，每次談到免疫的時(shí)候，經(jīng)常會有人會告訴我：“腫瘤免疫如今還是一種猜想，尚未得到證實(shí)。”這是委婉的說法。不委婉的時(shí)候，人家會直截了當(dāng)?shù)恼f：“來來來，你指給我看，免疫在哪呢？”或者“我這有個(gè)惡病質(zhì)的患者，請你借助免疫的力量，讓他起死回生吧?！?/p>
然而，在很多臨床現(xiàn)象中，我們經(jīng)常都能發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫的存在。
1：放療
舉個(gè)最簡單的例子：放療的遠(yuǎn)端效應(yīng)（或異位效應(yīng)）。少數(shù)肝轉(zhuǎn)移的卵巢癌患者，如果我們用放療或者射頻去攻擊射肝上的病灶（不管其他的地方），過一段時(shí)間我們會發(fā)現(xiàn)，一些患者不僅肝臟上的病灶消失了，連帶著沒有被照射到的腫瘤也跟著縮小，神奇嗎？
如今的理論為這一現(xiàn)象做出了說明：如果有免疫識別腫瘤的前提下，放療在殺傷肝轉(zhuǎn)病灶的同時(shí)，會釋放大量腫瘤抗原，經(jīng)過一系列的抗原遞呈后，免疫對腫瘤的特異性識別將被進(jìn)一步激活，人體其他部位的病灶自然會受到免疫的同步攻擊。
對于卵巢癌來說，一旦放療產(chǎn)生了明顯的遠(yuǎn)端效應(yīng)，經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生就會意識到，手術(shù)時(shí)機(jī)來臨了。
特別提醒：卵巢癌患者慎用放療！特別是盆腹腔病灶經(jīng)放療照射后，很可能會出現(xiàn)放射性腸炎等副作用，而且會造成腸道等器官粘連，增加手術(shù)難度，影響術(shù)后愈后。因此，醫(yī)生往往拒絕給盆腹腔放療后的卵巢癌患者手術(shù)，從此之后患者就失去了手術(shù)機(jī)會，就失去了長期緩解的可能。
2：手術(shù)
腫瘤免疫在手術(shù)中也有體現(xiàn)，盡管卵巢癌免疫原性較強(qiáng)，哪怕是中晚期有轉(zhuǎn)移，也首選手術(shù)，哪怕有復(fù)發(fā)，只要鉑敏感就支持多次手術(shù)，但僅僅靠手術(shù)肯定不能解決問題。
很多對醫(yī)學(xué)不太了解的患者和家屬，思想都是直線性的——復(fù)發(fā)了就切了瘤子唄，長了腫瘤就切、又長了再切，如此往復(fù)循環(huán)，反正我有的是錢，這樣不就能長期生存了嗎？
但是經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生都知道，短期復(fù)發(fā)的（半年內(nèi)）卵巢癌患者的手術(shù)是不能隨便做的，非得先化療，化療后有良好應(yīng)答才能手術(shù)，如果貿(mào)然手術(shù)，沒選好時(shí)機(jī)，后果將是災(zāi)難性的：遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移——惡病質(zhì)——持續(xù)消瘦或器官衰竭——死亡。因此，外科醫(yī)生往往是拒絕做這樣毫無意義的手術(shù)（造瘺等姑息手術(shù)除外）。
那么，盲目的多次手術(shù)縮短患者生存期的原因是什么呢？
是因?yàn)槊庖叩某掷m(xù)衰竭。
腫瘤免疫需要特異性抗原的維持，每次手術(shù)減負(fù)，切掉瘤子的同時(shí)，也掐斷了特異性抗原的來源，免疫自然也會隨之下調(diào)，于是殘存的免疫就無法控制新生的轉(zhuǎn)移灶，就像割韭菜似的，割了一茬又長一茬，病情的爆發(fā)性進(jìn)展就由此拉開帷幕。
所以說，卵巢癌短期復(fù)發(fā)后，醫(yī)院往往先選擇新輔助化療，當(dāng)看到有良好的化療應(yīng)答后，才果斷采取手術(shù)根除。如果多次化療，病情依然進(jìn)展，多數(shù)醫(yī)生一般情況下是不會考慮手術(shù)的——切了還不如不切，即便是硬著頭皮做了手術(shù)，患者的預(yù)后也不會好。于是就出現(xiàn)了幾乎各類癌種都存在的“開關(guān)術(shù)”現(xiàn)象——肚子打開又縫上，一丁點(diǎn)兒瘤子也不切。很多患者不理解，切一點(diǎn)少一點(diǎn)，一點(diǎn)都不切，不是白挨這一刀了嘛？如果事實(shí)真的像患者和家屬想的這樣，醫(yī)生怎么可能不做呢？
3：化療
在卵巢癌NCCN指南中，也有一個(gè)奇特的現(xiàn)象，相信很多人都難以理解：對于CA125等敏感腫瘤標(biāo)記物升高的卵巢癌復(fù)發(fā)患者，立即給予化療，較出現(xiàn)臨床癥狀或影像學(xué)復(fù)發(fā)再給予化療并沒有生存獲益。有數(shù)據(jù)顯示：提前治療組的總生存期反而會縮短2個(gè)月。
按照常理來推斷，任何疾病都應(yīng)該“早發(fā)現(xiàn)、早治療、早受益”的，怎么積極干預(yù)、提前治療反而對病情無益呢？
經(jīng)過上面的學(xué)習(xí)，答案顯而易見——出現(xiàn)臨床癥狀后，免疫或多或少會識別腫瘤（有可能是出現(xiàn)癥狀了，免疫會發(fā)現(xiàn)腫瘤，也有可能是因?yàn)槟[瘤被低效類型的免疫攻擊，導(dǎo)致出現(xiàn)了癥狀），這個(gè)時(shí)候再治療，就有機(jī)會借助免疫的力量。
但免疫不是萬能的，本來我們患了癌癥，就說明免疫識別比較弱，再加上癌細(xì)胞不像細(xì)菌、病毒一樣那么“外源”的，而是人體自身長出來的“內(nèi)源”，因此免疫對腫瘤的攻擊會有些猶豫（傷害自身怎么辦），而隨著多線治療和時(shí)間推移，免疫早晚會把腫瘤抗原當(dāng)作自身抗原保護(hù)起來，不再攻擊。比如說患者盆腔里長個(gè)大瘤子，一直化療也不手術(shù)，這樣的情況下，免疫早晚會把腫瘤的抗原當(dāng)作自身的抗原保護(hù)起來，從而導(dǎo)致出現(xiàn)耐藥。因此，當(dāng)絕大部分卵巢癌患者連續(xù)用了2個(gè)化療方案依然無效的情況下，哪怕我們換藥理完全不同的化療方案，也很難再有效了。
4：免疫治療
所以NCCN指南指出，曾接受連續(xù)兩種以上不同化療方案而無臨床獲益的患者，再次治療時(shí)獲益的可能性很小。這個(gè)時(shí)候，無論我們再采取什么樣的殺傷手段，都難以得到一個(gè)持續(xù)應(yīng)答的效果。比如姑息放療，放療肯定會讓受照射的腫瘤受到損傷，但是如果免疫抑制了，腫瘤還是會反彈的，就像人體的正常組織一樣，受到損傷后再長出來，如同我們胳膊上挨了一刀后傷口會重新愈合一樣，但腫瘤會長的更大、更快。
那么，我們有沒有什么辦法幫免疫一把呢？
有，我們可以嘗試欺騙免疫——在常規(guī)治療中配合Toll樣受體激動劑。
談到腫瘤免疫，不得不首先談及“樹突狀細(xì)胞”（以下簡稱DC細(xì)胞）——2011年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)成果。
DC細(xì)胞是人體功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞，它的作用是啟動、調(diào)控并維持免疫應(yīng)答中心，可表達(dá)Toll樣受體（以下簡稱TLR），借助TLR識別病原體相關(guān)分子模式（PAMP）。DC細(xì)胞會因此被活化而成熟，提供特異性免疫的報(bào)警信號，從而誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞特異性地攻擊腫瘤。
一個(gè)完整的免疫環(huán)路是這樣的：
①腫瘤細(xì)胞死亡釋放抗原（放化療或者是腫瘤細(xì)胞在生長中由于各種原因自發(fā)死亡）→②樹突細(xì)胞表達(dá)TLR識別PAMP→③定向活化抗原呈遞細(xì)胞和T細(xì)胞→④T細(xì)胞運(yùn)送至腫瘤→⑤T細(xì)胞浸潤腫瘤組織→⑥T細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞→⑦T細(xì)胞攻擊腫瘤。
這是一個(gè)完整的免疫環(huán)路，因此，我們的各種免疫治療都是在環(huán)路上的某個(gè)節(jié)點(diǎn)或者是某個(gè)節(jié)點(diǎn)的分支上做文章，比如說解除免疫屏蔽（免疫檢查點(diǎn)治療，PD-1、CTLA-4等），強(qiáng)化抗原呈遞細(xì)胞功能（治療中配合免疫佐劑，如白介素10、腫瘤壞死因子、γ干擾素等），體外擴(kuò)增改造后的特異性T細(xì)胞并回輸（如CAR-T和TCR-T），以及促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能（放化療聯(lián)合使用激動劑）……但是腫瘤在免疫逃逸的過程中往往不是只在一個(gè)節(jié)點(diǎn)或分支上出現(xiàn)了問題，因此，各大醫(yī)藥廠商都在探索聯(lián)合治療的策略。
5：Toll樣受體激動劑（TLRa）
在常規(guī)治療中配合Toll樣受體激動劑（以下簡稱TLRa）是目前最簡單廉價(jià)的免疫治療，目前世界上很多大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)在對此進(jìn)行深入研究，比如說咚咚APP前些日子提到的TLR9（PD1無效怎么辦？試試天然免疫激動劑！），梅奧診所的TLR8，甚至今年的美國婦科腫瘤學(xué)年會（SGO）也把一項(xiàng)失敗的某TLRa聯(lián)合化療的臨床試驗(yàn)列入會議的5項(xiàng)重點(diǎn)摘要之一，重點(diǎn)研究討論，在試驗(yàn)的亞組的分析中發(fā)現(xiàn)，使用了某TLRa的患者總體生存期呈顯著差異。
TLR已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)的家族成員共有12個(gè)，有花樣繁多的TLRa可以與之對應(yīng)。
“簡單粗暴”地介紹一下我們應(yīng)用TLRa的原理：放化療殺傷腫瘤后，會造成局部炎癥并釋放抗原，有了炎癥，T細(xì)胞就會過來看看情況，但是由于腫瘤細(xì)胞是人體自身長出來的，有點(diǎn)像正常細(xì)胞，可是與正常細(xì)胞又不完全相同，所以T細(xì)胞接下來的態(tài)度就比較曖昧了，會嘗試著打腫瘤，但又不敢竭盡全力，因?yàn)榕聜Φ阶陨恚@時(shí)候我們加入TLRa，就有可能激活DC細(xì)胞，起到了警報(bào)作用（相當(dāng)于警察盤問可疑分子的時(shí)候，“熱心群眾”大喊一聲：這是壞蛋！然后T細(xì)胞就會不再猶豫，對腫瘤細(xì)胞趕盡殺絕）。
TLRa有很多種，你想得到的、或者想不到的，甚至包括一些中藥，但是這些TLRa的安全性令人質(zhì)疑。那么，我們有沒有什么安全的TLRa可以使用呢？通過和病友的溝通交流，我發(fā)現(xiàn)國內(nèi)某頂級醫(yī)院采用香菇多糖來配合放化療誘導(dǎo)免疫，有良好的增敏效果。另外在追蹤卵巢癌病友治療效果的過程中，我發(fā)現(xiàn)了一些令人驚喜的案例，甚至包括在新輔助化療期間（≤3次的術(shù)前化療），2例三期患者完全緩解（CR）以及1例四期患者90%以上腫瘤退縮的個(gè)案（n＜15）。有意思的是，由于那位90%以上腫瘤退縮的四期患者向主治隱瞞了使用香菇多糖的情況（不推薦隱瞞），身為知名專家的主治，認(rèn)為化療效果很好，單靠化療就可以實(shí)現(xiàn)治愈，一度拒絕手術(shù)，逼得患者從廣州前往北京，更換醫(yī)院才順利完成手術(shù)。
其他的TLRa在新的臨床數(shù)據(jù)出現(xiàn)之前，不推薦病友盲目使用。
卵巢癌的腫瘤免疫治療
癌癥的免疫治療是未來的希望，也是許多癌種根治的唯一途徑。我們總說癌癥的精準(zhǔn)化治療、個(gè)體化治療，但是這種精準(zhǔn)和個(gè)體化體現(xiàn)在那里呢？
目前來看，卵巢癌的治療仍然停留在針對癌癥不同的分期、不同的分型、不同的基因突變來選擇不同的治療手段和不同的治療藥物的階段。在當(dāng)前已經(jīng)跨過了靶向、擁抱免疫的癌癥治療的新時(shí)代，我們是不是應(yīng)該考慮從免疫的強(qiáng)度（冷熱水平）和免疫的類型（TH1/TH2等）來選擇不同的應(yīng)對措施呢？個(gè)人認(rèn)為，當(dāng)我們決定下一步治療手段之前，無論是選擇手術(shù)、化療還是靶向，都應(yīng)當(dāng)把腫瘤免疫作為一項(xiàng)重要因素，納入我們的考慮范疇。
1：輔助化療
我相信許多婦瘤科醫(yī)生都遇到過術(shù)后的一種奇怪現(xiàn)象：晚期卵巢癌患者手術(shù)后由于各種原因拒絕化療（常規(guī)治療的思維中，術(shù)后化療要越快越好），當(dāng)時(shí)，她的一些腫瘤標(biāo)記物是敏感且超過正常范圍的，過一段時(shí)間來復(fù)查，腫標(biāo)居然下降了很多（甚至有個(gè)別術(shù)后不化療的中晚期患者多年后來復(fù)查，居然一直未復(fù)發(fā)）。從理論上來說，手術(shù)后不是會造成身體創(chuàng)傷，必然會促進(jìn)潛伏的癌細(xì)胞形成血供，導(dǎo)致病情進(jìn)展的嗎？怎么什么都沒干，一段時(shí)間后腫標(biāo)居然下降了呢？這完全不科學(xué)嘛。
在現(xiàn)實(shí)中，我們往往以“個(gè)體差異”這種模糊的說法來解釋這一現(xiàn)象，那么，究竟是什么樣的個(gè)體差異導(dǎo)致的呢？我們有沒有思考過？
我們都知道特異性抗原的數(shù)量是影響免疫的重要因素，那么我們通過手術(shù)拿掉了病灶，會導(dǎo)致病情出現(xiàn)兩種走向：
術(shù)前有良好的腫瘤免疫識別，手術(shù)拿掉了病灶，可以在術(shù)后短期形成以多（T細(xì)胞多）打少（腫瘤細(xì)胞少）的局面，最后形成免疫記憶，達(dá)到臨床治愈。
術(shù)前免疫識別很差，手術(shù)拿掉了病灶，本來就很少的特異性T細(xì)胞的數(shù)量進(jìn)一步減少，更加打不過殘余的腫瘤細(xì)胞，由于抗原數(shù)量減少而下調(diào)的腫瘤免疫無力阻止?jié)摲陌┘?xì)胞的生成，于是在術(shù)后三個(gè)月到半年內(nèi)的時(shí)間里，病情出現(xiàn)了反彈或爆發(fā)性進(jìn)展。
讓我們回到上面那個(gè)問題：為什么那位拒絕術(shù)后化療的患者，過一段時(shí)間來復(fù)查，腫標(biāo)卻降低了呢？答案顯而易見，她術(shù)前免疫對腫瘤識別的好，術(shù)后形成了以多打少的局面，而且免疫每殺死一個(gè)新生的潛伏病灶，都會得到一個(gè)刺激，以維持住這種特異性免疫的持續(xù)攻擊，因此，在沒有術(shù)后打化療的情況下，她的腫標(biāo)卻降低了。
聽了我上述的這些言論后，您會不會瞠目結(jié)舌，認(rèn)為上述文字是一派胡言呢？別急，我有大數(shù)據(jù)作為支撐。
一項(xiàng)回顧性、觀察性隊(duì)列研究根據(jù)美國國立癌癥數(shù)據(jù)1998-2011年間的資料，分析卵巢癌初次手術(shù)后開始化療的時(shí)間對預(yù)后的影響。
圖中第一個(gè)表格，是只考慮化療單因素的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（第二個(gè)是多因素），手術(shù)50天后再化療的，居然中位生存期和5年生存率最高！不是術(shù)后化療越快越好嗎？怎么拖了50天后再化療，生存期反而長了呢？
那么，我們究竟應(yīng)該在術(shù)后何時(shí)開始化療才最合適？
首先，我們可以肯定的說，如果上述那位拒絕化療的患者在術(shù)后第一時(shí)間化療，是弊大于利的，原因很簡單，化療藥物會殺傷活躍細(xì)胞，因此我們化療期間會脫發(fā)、會出現(xiàn)消化道反應(yīng)，但是淋巴細(xì)胞也是活躍的，也會遭受化療的無差別攻擊，在淋巴細(xì)胞占上風(fēng)的時(shí)候進(jìn)行無差別攻擊，自然是弊大于利。
那么我們免疫識別的很好，不化療行不行？絕大多數(shù)情況下肯定也不行，因?yàn)槊庖哌t早會衰竭，以經(jīng)驗(yàn)來推斷，術(shù)后化療最晚不宜超過3個(gè)月（交界性、1A期高分化等先天性腫瘤免疫識別極強(qiáng)的患者除外）。
2：免疫識別
那我們怎么判斷免疫識別的好壞呢？
《Nature》雜志曾發(fā)表過一篇綜述，提出了一種全新的腫瘤免疫分類：
免疫炎癥型（對應(yīng)的是之前的“熱腫瘤”）：在腫瘤實(shí)質(zhì)中存在表達(dá)CD4和CD8的T細(xì)胞，通常伴有髓樣細(xì)胞和單核細(xì)胞，免疫細(xì)胞定位在腫瘤細(xì)胞附近。腫瘤樣品可以在浸潤性免疫細(xì)胞上顯示PD-L1染色，少量樣本中可見腫瘤細(xì)胞PD-L1染色。
免疫豁免型：存在豐富的免疫細(xì)胞，免疫細(xì)胞不穿透這些腫瘤的實(shí)質(zhì)，而是保留在圍繞腫瘤細(xì)胞巢的基質(zhì)中。用PD-L1 / PD-1抑制劑治療后，基質(zhì)相關(guān)T細(xì)胞可以顯示活化和增殖的證據(jù)，但不能浸潤，臨床反應(yīng)不典型。
免疫沙漠型（對應(yīng)的是之前的“冷腫瘤”）：腫瘤的實(shí)質(zhì)和基質(zhì)中均未存在T細(xì)胞。對PD-L1/PD-1抑制劑治療無應(yīng)答。
讓我們探討一下，這三種免疫類型，分別表達(dá)的是何種免疫狀態(tài)：
免疫炎癥型：這是絕大多數(shù)卵巢癌患者在初診時(shí)的免疫狀態(tài)，免疫一般都有識別腫瘤，所以卵巢癌患者初次化療大多都能有良好的治療應(yīng)答，即便是有些化療耐藥的患者，也有機(jī)會恢復(fù)鉑敏感，或者可能通過PD-1藥物恰好解除了相應(yīng)的免疫抑制（PD-L1通路）而受益（約15%）。
免疫豁免型：這是我們一些卵巢癌患者在經(jīng)過各類治療而徹底耐藥后的免疫狀態(tài)，這個(gè)時(shí)候雖然有局部炎癥，T細(xì)胞會過來看看情況，但是并不能識別腫瘤了，已經(jīng)把腫瘤抗原當(dāng)作自身抗原保護(hù)起來了，因此T細(xì)胞不能浸潤，任何治療都無法得到一個(gè)持續(xù)應(yīng)答的效果。
免疫沙漠型：免疫壓根兒就沒識別腫瘤，這種免疫類型在卵巢癌中應(yīng)該是比較少見的。
其實(shí)，早在《Nature》的這篇綜述發(fā)表之前，國內(nèi)就已經(jīng)有一些患者通過特殊染色來判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療，與《Nature》的腫瘤免疫分類比較相似。其中，如果能看到腫瘤代謝不活躍，存在大量的T細(xì)胞浸潤腫瘤內(nèi)部，形成了明顯的占位拮抗，將腫瘤分割并蠶食，這樣的患者的預(yù)后是最好的（類似免疫炎癥型），如果手術(shù)干凈的話，T細(xì)胞絕大多數(shù)情況下能形成以多打少的局面，可以考慮適當(dāng)延長手術(shù)與化療的時(shí)間間隔。
但別高興的太早，現(xiàn)實(shí)是無奈的，目前國內(nèi)多數(shù)醫(yī)院都無法提供這種為腫瘤免疫分類的服務(wù)，即便是做了特殊染色，病理科也往往沒有充足的經(jīng)驗(yàn)來判斷腫瘤免疫究竟屬于哪個(gè)類型。
3：推斷類型
因此，我們只能根據(jù)一些臨床線索來推斷：
化療應(yīng)答好（敏感腫標(biāo)斷崖式下跌）；
PET-CT最大SUV值較低或者KI67低；
術(shù)前化療后一段時(shí)間后，淋巴百分比和絕對值均有明顯提升。滿足這三點(diǎn)的患者，有可能屬于強(qiáng)免疫的類型。
以上三點(diǎn)我來逐一解釋一下。
第一點(diǎn)，化療應(yīng)答好。應(yīng)該無需多言了，像一些多次復(fù)發(fā)的患者，免疫識別已經(jīng)很差了，化療應(yīng)答肯定不會好，自然不屬于強(qiáng)免疫。但是化療效果好也不一定代表免疫識別好，比如小細(xì)胞肺癌患者，初次化療效果一般都是很好的，但實(shí)際上免疫識別卻往往很差（甚至存在免疫沙漠型——壓根就沒有免疫識別）。這樣的問題同樣可能在卵巢癌患者中存在。
第二點(diǎn)，SUV和KI67較低。其實(shí)SUV和KI67二者是正向關(guān)系，SUV是癌細(xì)胞的糖代謝，KI67是癌細(xì)胞的增殖情況，糖代謝高會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，腫瘤細(xì)胞增殖也需要糖代謝支持——就好比“吃得越多、長得越胖，長得越胖、吃得越多”。腫瘤免疫中最佳的是TH1型免疫（細(xì)胞免疫），TH1細(xì)胞會分泌伽馬干擾素，伽瑪干擾素會抑制腫瘤代謝，自然會造成SUV和KI67的雙低。所以在臨床上我們看到，一些卵巢癌患者確診時(shí)拍了一次PET-CT，新輔助化療后又拍了一次PET，第二次的SUV值降低了。但凡事也不絕對，腫瘤免疫還有TH2/TH17型（或者更多），但這些免疫類型無法分泌伽馬干擾素，并不能抑制腫瘤代謝。
說到這里，我想把話題再延伸一些，談一談腫瘤的免疫過激，有人會問，腫瘤免疫過激不是很好嗎？殺癌細(xì)胞啊，如果是TH1型的話，確實(shí)很好，患者體感會迅速恢復(fù)，腫標(biāo)會大幅降低，但問題來了，倘若我們是TH2/TH17類型的呢？有時(shí)候就會很麻煩，盡管免疫對腫瘤進(jìn)行了有效殺傷，但是在沒有伽馬干擾素的參與下，腫瘤會分泌大量的細(xì)胞修復(fù)因子，腫標(biāo)和腫瘤大小可能會先下降、再反彈，產(chǎn)生局部炎癥，導(dǎo)致癥狀加重、體感變差（一些患者甚至?xí)杆龠M(jìn)入瀕死狀態(tài)）。當(dāng)在臨床上看到這種情況時(shí)，我們往往會認(rèn)為上一階段的治療失敗了，但有時(shí)候真相并不是這樣，如果我們對這樣的情況踩踩剎車，上點(diǎn)潑尼松、甲強(qiáng)龍等糖皮質(zhì)激素，抑制一下局部炎癥，增強(qiáng)凈殺傷效率，是有機(jī)會逆轉(zhuǎn)病情的（有真實(shí)案例存在）。但這種操作需要高水平的醫(yī)生來判斷和實(shí)施，常規(guī)使用激素，比如說甲強(qiáng)龍，一般最多也就是200毫克，但這種“剎車”很可能需要更大的劑量，因此，激素使用后的消化道出血、股骨頭壞死等可能出現(xiàn)的副作用也應(yīng)該在我們的考慮之中。
第三點(diǎn)，淋巴百分比和淋巴絕對值的提升。一個(gè)完整的免疫過程，從血常規(guī)來看，應(yīng)該先是中性粒高（發(fā)現(xiàn)敵人），再是單核高（抗原遞呈），最后是淋巴高（出來打仗）。但這一點(diǎn)也只能輔助判斷，畢竟存在太多的干擾因素和個(gè)體差異了，有人先天性淋巴細(xì)胞絕對值就高，而且我們身上的一丁點(diǎn)感染都可能造成淋巴細(xì)胞的增多，更何況化療還會對白細(xì)胞（包括中性粒、淋巴細(xì)胞等）造成打壓，因此只能作為輔助判斷的參考。不過一些患者在化療后，淋巴細(xì)胞和絕對值出現(xiàn)雙飆升，甚至接近或達(dá)到了超敏的水平，與此同時(shí)，CA125斷崖式下跌，從數(shù)百被直接壓到了個(gè)位數(shù)，在排除了病毒性感染等特殊情況外，這個(gè)時(shí)候再死板的按照指南的21-28天/次化療來操作，對免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞進(jìn)行無差別攻擊，會不會起到反作用？這一點(diǎn)需要我們特別注意。
學(xué)習(xí)不息生命不止
考慮到婦科病友群體的實(shí)際情況，相信把腫瘤免疫天真地理解為中藥“扶正”、氣功“凝陽”、宗教“辟邪”的朋友不在少數(shù)。癌癥的治療與玄幻小說不同，循證醫(yī)學(xué)需要理論支撐和數(shù)據(jù)驗(yàn)證的雙重保險(xiǎn)。當(dāng)前，理論推陳出新、新藥層出不窮，在我們舉棋不定的時(shí)候，應(yīng)當(dāng)把腫瘤免疫納入我們的思考范疇，有效優(yōu)化治療手段的選擇。
其實(shí)，講了這么多，我們可以看到，卵巢癌的治療手段有很多，即便是復(fù)發(fā)，我們也可以通過很多手段來延長患者的生存期。但在現(xiàn)實(shí)中，治療卵巢癌的兩大法寶就是手術(shù)和化療，而且往往是化療不息、生命不止。因此，我們要加強(qiáng)學(xué)習(xí)，多請教醫(yī)生，多請教經(jīng)驗(yàn)豐富的病友，多翻閱醫(yī)學(xué)論文，多觀看一些婦瘤科大咖的交流講座視頻，多關(guān)注點(diǎn)最前沿的治療進(jìn)展。
因?yàn)?，患者就是我們自己，或是我們的至親，我們沒有理由讓任何人，比自己還用心。
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