全網(wǎng)發(fā)布：2011-06-23 19:34 發(fā)表者：
何廣勝 (訪問人次：4464)
1 疾病概論
定義
骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome, MDS）代表了一組異質(zhì)性的髓系腫瘤，特點是髓系細(xì)胞分化、成熟異常，造血功能衰竭，以及因遺傳不穩(wěn)定而導(dǎo)致的高風(fēng)險向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化。MDS是一組髓系腫瘤，以骨髓造血功能衰竭致外周血血細(xì)胞減少，和一系或多系形態(tài)學(xué)病態(tài)造血（發(fā)育異常）為特征，病態(tài)造血（發(fā)育異常）包括：①紅系細(xì)胞[（環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞>15%也是紅系病態(tài)造血（發(fā)育異常）]，②中性粒細(xì)胞及其前體細(xì)胞，③巨核細(xì)胞。
2 診斷流程
見下表1。
表1 MDS的診斷流程
病史
反復(fù)出現(xiàn)的感染、出血/瘀斑；化療或放射線接觸史；患有MDS/AML的家族史
體檢
皮膚粘膜蒼白、感染表現(xiàn)、瘀斑；脾臟腫大
外周血計數(shù)及涂片
網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)、大紅細(xì)胞、血細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少、單核細(xì)胞增多、血小板增多
血清鐵蛋白、VitB12、FA水平
Epo水平
骨髓檢查
含鐵染色、有核紅細(xì)胞PAS、髓系細(xì)胞POX
骨髓活檢
形態(tài)學(xué)及免疫病理
骨髓染色體分析
基因檢測
JAK2突變、PDGFR基因重組
排除反應(yīng)性病態(tài)造血（發(fā)育異常）等
巨幼貧；HIV感染；酒精中毒；化療；PNH；LGL（大顆粒淋巴細(xì)胞白血病）
3 診斷與鑒別診斷
3．1 MDS的病態(tài)造血（發(fā)育異常）
病態(tài)造血（發(fā)育異常）是MDS顯著的特點，但有病態(tài)造血（發(fā)育異常）不等于就是MDS。
外周血細(xì)胞分類計數(shù)需分類200個有核細(xì)胞。確定骨髓細(xì)胞病態(tài)造血（發(fā)育異常）需要骨髓細(xì)胞分類計數(shù)需分類500個骨髓有核細(xì)胞，骨髓涂片應(yīng)報告細(xì)胞增生程度、粒紅比例及原始細(xì)胞數(shù)。當(dāng)紅系與粒系之比為1：1或更高時，應(yīng)計數(shù)500個非紅系細(xì)胞（不包括淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和肥大細(xì)胞），原始細(xì)胞以非紅系比例計數(shù)。
原始細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ型為無嗜天青顆粒的原始細(xì)胞，Ⅱ型為含有嗜天青顆粒但未出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)的原始細(xì)胞。出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)則為早幼粒細(xì)胞。
病態(tài)造血（發(fā)育異常）的形態(tài)學(xué)改變的定量標(biāo)準(zhǔn)如下：粒系、紅系或巨核系形態(tài)異常細(xì)胞≥10%可認(rèn)為該系發(fā)育異常。環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞>15%。紅系和粒系要分別計數(shù)100個有核紅細(xì)胞或中性粒細(xì)胞，巨核系計數(shù)至少25個巨核細(xì)胞。
關(guān)于MDS的形態(tài)學(xué)病態(tài)造血（發(fā)育異常）相關(guān)指標(biāo)也一直在細(xì)化中。表1列出了MDS形態(tài)學(xué)病態(tài)造血（發(fā)育異常）的變化。新近成立的MDS形態(tài)學(xué)工作組提出了與MDS高度相關(guān)的形態(tài)學(xué)改變，許多以往被列為病態(tài)造血（發(fā)育異常）的形態(tài)學(xué)改變都未提及。
表2 MDS發(fā)育異常（病態(tài)造血）的細(xì)化
紅系
粒-單核系
巨核系
FAB
骨髓：
紅系比例過多（>60%）或過少（<15%）；多核紅細(xì)胞、奇數(shù)核、核碎裂、核凹陷及核分葉過多；核漿發(fā)育不平衡，巨幼樣變；成熟紅細(xì)胞大小、染色不均，有點彩和多嗜性；RAS環(huán)狀鐵幼粒細(xì)胞>15%。
外周血：
可出現(xiàn)有核紅細(xì)胞、巨大紅細(xì)胞。
骨髓：
原幼細(xì)胞比例增高；核分葉過多或過少，可見Pelger-Huet樣畸形；核漿發(fā)育不平衡；粒系細(xì)胞顆粒過多或過少。
外周血：
出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞及與骨髓中同樣異常改變。
骨髓：
小巨核細(xì)胞、大單圓核巨核細(xì)胞，多核巨核細(xì)胞；胞漿中顆粒加大或形狀異常。
外周血：
小巨核細(xì)胞、巨大血小板。
WHO*
核異常：
核出芽、核間橋、核碎裂、多核紅細(xì)胞、巨幼樣變。
胞漿：環(huán)狀鐵幼粒細(xì)胞、空泡、PAS陽性。
假性Pelger-Hu?t樣畸形，核分葉過多，胞漿顆粒過少或假性Chediak-Higashi顆粒。
低分葉小巨核、不分葉巨核細(xì)胞（無論細(xì)胞大小）、多核多分裂核巨核細(xì)胞。
MDS形態(tài)學(xué)工作組* #
多核、不對稱核、核間橋及環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞
假性Pelger-Huet異常及無顆粒的中性粒細(xì)胞
小巨核、單圓核、雙圓核及多圓核巨核細(xì)胞
*所有病例均需作血涂片檢查，報告粒細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征，如假性Pelger-Huet表現(xiàn)、少顆粒的中性粒細(xì)胞或其他，并作分類計數(shù)。
#與MDS高度相關(guān)的形態(tài)學(xué)改變
3．2 診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)
由于MDS極大的異質(zhì)性，MDS的診斷沒有“金標(biāo)準(zhǔn)”。先后出現(xiàn)FAB標(biāo)準(zhǔn)（見表3）、WHO標(biāo)準(zhǔn)（見表3）、英國血液學(xué)會指南和美國NCCN指南等。2006年底，NCCN、MDS國際工作組（IWG）、歐洲白血病網(wǎng)（ELN）等代表專家在維也納提出了MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)的新建議（見表4）。與維也納標(biāo)準(zhǔn)對照不難發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AB標(biāo)準(zhǔn)、WHO標(biāo)準(zhǔn)更側(cè)重于MDS的分型，它們并沒有完全解決MDS的診斷問題，也未能包括這些年關(guān)于MDS的免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)進(jìn)展。維也納標(biāo)準(zhǔn)著重于MDS的診斷，其中關(guān)于MDS分型采用的是WHO標(biāo)準(zhǔn)。
3．2．1 FAB標(biāo)準(zhǔn)和WHO標(biāo)準(zhǔn)
1982年FAB協(xié)作組提出以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的FAB標(biāo)準(zhǔn)（見表3），主要根據(jù)MDS患者外周血和骨髓細(xì)胞分化發(fā)育不良特征（病態(tài)造血）、特別是原始細(xì)胞比例、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞數(shù)、Auer小體及外周血單核細(xì)胞數(shù)量，將MDS分為5型：難治性貧血（refractory anemia，RA）、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血（RA with ringed sideroblasts，RAS）、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RA with excess blasts，RAEB）、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多向白血病轉(zhuǎn)變型（RAEB in transformation，RAEB-t）、慢性粒-單核細(xì)胞性白血?。╟hronic myelomonocytic leukemia，CMML）。FAB分型使國際上第一次有了統(tǒng)一的MDS分型標(biāo)準(zhǔn)，也能較好地吻合MDS預(yù)后生存曲線。
1997年WHO開始修訂FAB的分型方案（見表3），于2001年發(fā)表。WHO提出僅一系病態(tài)造血（發(fā)育異常）的形態(tài)學(xué)改變也可考慮MDS可能。WHO系統(tǒng)認(rèn)為造血系統(tǒng)腫瘤分類不僅依靠形態(tài)學(xué)，還要結(jié)合細(xì)胞遺傳學(xué)指標(biāo)來確定疾病本質(zhì)，認(rèn)為骨髓原始細(xì)胞達(dá)20%即為急性白血病，將RAEB-t歸為急性髓系白血?。ˋML），并將CMML歸為MDS/MPD（骨髓增殖性疾?。Ａ袅薋AB的RA、RAS、RAEB；并且將RA或RAS中伴有2系或3系增生異常者單獨列為難治性細(xì)胞減少伴多系異常（refractory cytopenia with multilineage dysplasia，RCMD），將僅有5號染色體長臂缺失的RA獨立為5q-綜合征；還新增加了MDS未能分類（u-MDS）。
2008年WHO的再次修訂了MDS的分型標(biāo)準(zhǔn)（見表4）。增加了1系血細(xì)胞減少的MDS：難治性中性粒細(xì)胞減少（RN）和難治性血小板減少（RT）。
表3 MDS的FAB、WHO分型
FAB類型
外周血
骨髓
WHO
RA
原始細(xì)胞<1%
原始細(xì)胞<5%
RA（僅紅系病態(tài)造血）
RCMD
5q-綜合征
RAS
原始細(xì)胞<1%
原始細(xì)胞<5%，環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞>全髓有核細(xì)胞15%
RAS（僅紅系病態(tài)造血）
RCMD-RS
RAEB
原始細(xì)胞<5%
原始細(xì)胞5%～20%
RAEB-Ⅰ（骨髓原始細(xì)胞5～9%）
RAEB-Ⅱ（骨髓原始細(xì)胞10～19%）
RAEB-t
原始細(xì)胞≥5%
原始細(xì)胞>20%而<30%；或幼粒細(xì)胞出現(xiàn)Auer小體
AML（（骨髓原始細(xì)胞≥20%）
CMML
原始細(xì)胞<5%，
單核細(xì)胞絕對值>1×109/L
原始細(xì)胞5%～20%
MDS/MPD
u-MDS
表4 2008年MDS的WHO分型
WHO類型
外周血
骨髓
難治性血細(xì)胞減少伴1系發(fā)育異常(RCUD)*
1系或兩系減少
原始細(xì)胞<1%
1系發(fā)育異常，達(dá)10%以上；
原始細(xì)胞<5%
環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞<全髓有核細(xì)胞15%
難治性貧血（RA）
難治性中性粒細(xì)胞減少（RN）
難治性血小板減少（RT）
RAS
原始細(xì)胞<1%
原始細(xì)胞<5%，環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞>全髓有核細(xì)胞15%
難治性血細(xì)胞減少伴多系發(fā)育異常（RCMD）
血細(xì)胞減少
原始細(xì)胞<1%
無Auer小體
單核細(xì)胞絕對值<1×109/L
2-3系發(fā)育異常，達(dá)10%以上；
原始細(xì)胞<5%
無Auer小體
環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞±15%
RAEB-1#
血細(xì)胞減少
原始細(xì)胞<5%
無Auer小體
單核細(xì)胞絕對值<1×109/L
1系多多系發(fā)育異常，
原始細(xì)胞5%～9%
無Auer小體
RAEB-2
血細(xì)胞減少
原始細(xì)胞5-19%
或幼稚粒細(xì)胞出現(xiàn)Auer小體
單核細(xì)胞絕對值<1×109/L
1系多多系發(fā)育異常，
原始細(xì)胞10%～19%
或幼稚粒細(xì)胞出現(xiàn)Auer小體
MDS-U
血細(xì)胞減少
原始細(xì)胞<1%
1系或多系發(fā)育異常，但不足10%；
原始細(xì)胞<5%
孤立5q-的MDS
貧血
血小板正常或增高
原始細(xì)胞<1%
少分葉巨核細(xì)胞正?；蛟龆?div style="height:15px;">
原始細(xì)胞<5%
孤立5q-
幼稚粒細(xì)胞無Auer小體
說明：*RCUD中有時可見兩系血細(xì)胞減少，全血減少者應(yīng)診斷為MDS-U；
#如果骨髓中原始細(xì)胞<5%，但血液中在2%到4%，診斷分型為RAEB-1；
#如果骨髓中原始細(xì)胞<5%，但血液中為1%，診斷分型為MDS-U；
§如果骨髓Auer小體陽性，血液中原始細(xì)胞<5%，骨髓原始細(xì)胞中<10%，則應(yīng)診斷分型為RAEB-2。
3．2．2 維也納標(biāo)準(zhǔn)
維也納標(biāo)準(zhǔn)（表5）提出了MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)。MDS首先滿足兩個必要條件：持續(xù)血細(xì)胞減少和排除其他疾患。MDS診斷滿足兩個必要條件和一個確定標(biāo)準(zhǔn)即可。
當(dāng)患者未達(dá)到確定標(biāo)準(zhǔn)，如：染色體核型異常不典型，發(fā)育異常（形態(tài)學(xué)病態(tài)造血）＜10%，原始細(xì)胞比例4%等，而臨床表現(xiàn)高度疑似MDS，如輸血依賴的大細(xì)胞性貧血，應(yīng)進(jìn)行MDS輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)的檢測（見表5），符合者基本判斷為伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系腫瘤，此類患者診斷為高度疑似MDS。若輔助檢測未能夠進(jìn)行，或結(jié)果呈陰性，則對患者進(jìn)行隨訪，定期檢查以明確診斷。
表5 MDS的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)
條件
一、必要標(biāo)準(zhǔn)
1 持續(xù)（≥6月）一系或多系血細(xì)胞減少：紅細(xì)胞（Hb<100g/L）；中性粒細(xì)胞（ANC<1.8×109/L）；巨核細(xì)胞（BPC<100×109/L）
2 排除其他可以導(dǎo)致血細(xì)胞減少或病態(tài)造血（發(fā)育異常）的造血及非造血系統(tǒng)疾患
二、MDS相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)
（確定標(biāo)準(zhǔn)）
1 病態(tài)造血（發(fā)育異常）：骨髓涂片紅細(xì)胞系、中性粒細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系中任一系至少達(dá)10%；環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞>15%
2 原始細(xì)胞：骨髓涂片中達(dá)5～19%
3 典型染色體異常（常規(guī)核型分析或FISH）
三、輔助標(biāo)準(zhǔn)
（用于符合必要標(biāo)準(zhǔn)，但未達(dá)到確定標(biāo)準(zhǔn)，但臨床呈典型MDS表現(xiàn)者，如輸血依賴的大細(xì)胞貧血）
1 流式細(xì)胞術(shù)顯示骨髓細(xì)胞表型異常，提示紅細(xì)胞系或/和髓系存在單克隆細(xì)胞群
2 單克隆細(xì)胞群存在明確的分子學(xué)標(biāo)志：HUMARA分析，基因芯片譜型或點突變（如RAS突變）
3 骨髓或/和循環(huán)中祖細(xì)胞的CFU集落（±集簇）形成顯著和持久減少
病理活檢有很大意義，是骨髓涂片的必要補充（表6）。要求在髂后上嵴取骨髓組織不得少于1.5cm長。是否為低增生性，由患者年齡校正的標(biāo)準(zhǔn)確定：骨髓組織切片中造血組織面積縮小，年齡60歲以下造血組織＜30%，60歲以上者＜20%。所有懷疑為MDS的患者均進(jìn)行免疫組化（immunohistochemical, IHC）標(biāo)志檢測，最少要包括：CD34 (造血祖細(xì)胞)，巨核細(xì)胞標(biāo)志(CD31、CD42、或CD61)，和類胰蛋白酶(肥大細(xì)胞相關(guān)抗原)。診斷有困難，或鑒別診斷需要還可以增加其他組化抗體（表7）。
鑒于原始細(xì)胞比例在MDS的分組和預(yù)后很重要，維也納標(biāo)準(zhǔn)中對于以CD34免疫組化確定活檢標(biāo)本CD34+祖細(xì)胞非常重視。由于血管內(nèi)皮細(xì)胞也表達(dá)CD34，所以CD34免疫組化還能顯示MDS的血管新生情況，也因為如此，在微血管密度很高時，這會影響到對CD34+祖細(xì)胞比例計數(shù)的準(zhǔn)確性。CD34免疫組化另一局限是少部分MDS的祖細(xì)胞是CD34陰性的，但以CD117代替檢測可能有用。總的來說，CD34免疫組化是一個可以直接計數(shù)造血祖細(xì)胞（原始細(xì)胞）的方法。CD34免疫組化亦能顯示出在骨髓涂片細(xì)胞學(xué)計數(shù)中常?？赡鼙缓鲆暤脑技?xì)胞，如呈彌散狀輕度增多的原始細(xì)胞，或緊湊一起小的原始細(xì)胞浸潤灶。因此，所有MDS患者均須進(jìn)行CD34免疫組化檢測，尤其骨髓涂片未能做出結(jié)論時。
未成熟祖細(xì)胞的異常定位（atypical localization of immature progenitor, ALIP）在MDS的診斷和預(yù)后中有一定作用。用CD34免疫組化也能確定之。但ALIP這一名稱目前看來并不準(zhǔn)確，因為最初ALIP描述的祖細(xì)胞不在血管或骨內(nèi)膜表面附近，但實際上，在血管或骨內(nèi)膜表面附近的祖細(xì)胞也未完全被排除在外，此種情況被稱為“CD34+祖細(xì)胞多灶性集聚（multifocal accumulation of CD34+ progenitor cells）”。因此，維也納標(biāo)準(zhǔn)建議將“CD34+祖細(xì)胞多灶性集聚”，與“CD34+祖細(xì)胞ALIP”合并為“CD34+祖細(xì)胞多灶性集聚”，而取消ALIP這一名稱。
巨核細(xì)胞的標(biāo)志(IHC: CD31、CD42，或CD62)能夠確定巨核細(xì)胞的不典型集聚（群落或簇狀）和形態(tài)學(xué)的異常。只要病理切片觀察得足夠多，幾乎所有MDS患者可以看到巨核細(xì)胞的分布和形態(tài)學(xué)的異常。
類胰蛋白酶能顯示出呈蜘蛛狀外形的肥大細(xì)胞，其散落在骨髓各處，在MDS中幾乎均增高。部分MDS患者有血清類胰蛋白酶水平升高。若骨髓中肥大細(xì)胞呈簇狀聚在一起和/或表達(dá)CD25，或血清中類胰蛋白酶水平非常高時，可能存在肥大細(xì)胞增多癥，應(yīng)進(jìn)行KIT基因突變檢測。
表6 MDS病理活檢的意義
意義
與AML鑒別[骨髓涂片被血液稀釋時(CD34-IHC)]
與低增生性AML鑒別(CD34-IHC)
與再生障礙性貧血鑒別
CD34+祖細(xì)胞多灶性集聚(CD34-IHC)
CD34+祖細(xì)胞的異常分布/定位（ALIP）(CD34-IHC)
巨核細(xì)胞的形態(tài)學(xué)和集聚異常(IHC: CD31、CD42，或CD62)
明確骨髓纖維化(G?m?ri氏銀染)
明確血管新生增加(CD34-IHC)
明確第二（伴發(fā)）的髓系腫瘤
診斷低增生性MDS
診斷MDS-U和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥伴MDS（SM-MDS）
FISH進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)檢測[常規(guī)染色體核型檢查失敗時]
表7 MDS病理活檢推薦組化抗體
標(biāo)志
細(xì)胞類型
最低組合
CD34*
原始細(xì)胞、祖細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞
CD31、CD42、或CD61
巨核細(xì)胞
類胰蛋白酶*
肥大細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、髓系祖細(xì)胞
附加組合
CD3
T細(xì)胞
CD15
單核細(xì)胞、粒細(xì)胞
CD20
B細(xì)胞
CD25
T和B細(xì)胞亞群，不典型肥大細(xì)胞
CD38
漿細(xì)胞
CD68、CD68R#
單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、髓系細(xì)胞
溶菌酶#
單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞
CD117*
祖細(xì)胞、肥大細(xì)胞
2D7，BB1
嗜堿細(xì)胞
*極少數(shù)MDS患者的原始細(xì)胞CD34陰性，但CD117陽性。原始細(xì)胞類胰蛋白酶反應(yīng)很弱或陰性。
#單核/巨噬細(xì)胞用于鑒別未成熟單核細(xì)胞和原始細(xì)胞(CMML vs. AML)。
維也納標(biāo)準(zhǔn)本質(zhì)上是結(jié)合MDS研究結(jié)果的一個多參數(shù)綜合診斷體系，而且是動態(tài)的，將MDS的診斷指標(biāo)分為必要標(biāo)準(zhǔn)、確定標(biāo)準(zhǔn)和輔助標(biāo)準(zhǔn)，對目前眾多的MDS診斷指標(biāo)進(jìn)行了一次分級處理，指出這些指標(biāo)在MDS診斷中的地位，并且將MDS診斷分為了確定MDS、疑似MDS。還提出了意義未明的特發(fā)性血細(xì)胞減少癥[Idiopathic cytopenia of uncertain (undetermined) significance, ICUS]。
ICUS這一概念是在2005年日本長崎第八屆MDS研討會上，由學(xué)者M(jìn)ufti G提出的，定義如下：①持續(xù)（≥6月）一系或多系血細(xì)胞減少：紅細(xì)胞（Hb<110g/L）；中性粒細(xì)胞（ANC<1.5×109/L）；巨核細(xì)胞（BPC<100×109/L）；②不能滿足MDS的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)；③不能由其他血液系統(tǒng)疾病或非血液系統(tǒng)疾病疾病。
有些ICUS可能是MDS或MDS前期，如輸血依賴的大細(xì)胞性貧血，需要對其進(jìn)行隨訪，定期檢測，以確定或排除MDS。ICUS診斷要點見表8。
表8 ICUS診斷要點
A、定義
1 持續(xù)（≥6月）一系或多系血細(xì)胞減少：紅細(xì)胞（Hb<100g/L）；中性粒細(xì)胞（ANC<1.8×109/L）；巨核細(xì)胞（BPC<100×109/L）
2 排除MDS（見B、C部分）
3 排除其他已知的導(dǎo)致血細(xì)胞減少的原因（見B、C部分）
B、建立ICUS診斷的初步檢查
1 詳細(xì)病史詢問（毒物、藥物及致突變劑等）
2 全面臨床檢查，包括脾X線和超聲檢查
3 白細(xì)胞分類和生化全套
4 骨髓病理學(xué)和免疫組化檢查
5 骨髓涂片（包括鐵染色）
6 流式細(xì)胞術(shù)檢測
7 染色體FISH檢測*
8 分子生物學(xué)分析（條件許可者進(jìn)行），如中性粒細(xì)胞減少者行T細(xì)胞受體重排測定
9 排除病毒感染（HCV、HIV、CMV、EBV等）
C、推薦隨診項目
1 每1～6月進(jìn)行血細(xì)胞計數(shù)和白細(xì)胞分類、生化檢查
2 隨訪中疑似者M(jìn)DS表現(xiàn)顯著時，再進(jìn)行骨髓檢查
*包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53
3．3 預(yù)后分期
MDS的預(yù)后評分方法很多，現(xiàn)在較公認(rèn)仍是1997年MDS國際工作組提出的MDS國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS），其根據(jù)800多名僅輸血支持的MDS患者自然轉(zhuǎn)歸分析，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常、骨髓中原始細(xì)胞數(shù)量及血細(xì)胞減少程度是影響MDS患者AML轉(zhuǎn)化和生存期的獨立預(yù)后因素，評分如下：低危 0分；中危-1（Int-1） 0.5-1分；中危-2（Int-2） 1.5-2分；高?！?.5分（見表9）。此預(yù)后積分系統(tǒng)提出有助于MDS治療研究的標(biāo)準(zhǔn)化，允許對發(fā)表的不同研究資料進(jìn)行比較，并對MDS患者選擇Allo-HSCT和其他治療提出建議。
表9 MDS的國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）
預(yù)后變量
標(biāo)準(zhǔn)
積分
骨髓原始細(xì)胞
<5%
0
5～10%
0.5
11～20%
1.5
21~30%
2.0
染色體核型
好[正常，-Y，del（5q），del（20q）]
0
中度（其余異常）
0.5
差[復(fù)雜（33個異常）或7號染色體異常]
1.0
血細(xì)胞減少＊
沒有或1系
0
2系或3系
0.5
＊中性粒細(xì)胞<1.5×109/L，血紅蛋白<100g/L，血小板<100×109/L。
低危、INT-1、INT-2、高危MDS的中位生存期分別為5.7、3.5、1.2和0.4年，且隨年齡增高縮短；25%AML轉(zhuǎn)化率則分別為9.4、3.3、1.1和0.2年，亦與年齡相關(guān)。IPSS表明MDS預(yù)后與血細(xì)胞減少程度、原始細(xì)胞數(shù)、染色體及年齡相關(guān)。目前對MDS的治療多依據(jù)IPSS預(yù)后分組。雖然IPSS被廣為接受，但還是有新的指標(biāo)對預(yù)后重要意義，比如依照LDH水平升高與否，可以將IPSS積分再分為兩組。
另外，IPSS是基于FAB分型標(biāo)準(zhǔn)而定的，是否適用于所有的WHO各組分型還不清楚。有人提出WPSS預(yù)后積分系統(tǒng)（表10），以WHO亞型代替IPSS中的原始細(xì)胞比例，輸血依賴（每8周最少輸注1單位的成分血）代替血細(xì)胞減少，染色體改變與IPSS相同。WPSS將輸血作為一個重要預(yù)后變量，目前看來是有一定意義，有研究明確低危組輸血依賴者預(yù)后不良。WPSS預(yù)后分為5組：極低危組（0分）、低危組（1分）、中危組（2分）、高危組（3-4分）、極高危組（5-6分）。初步資料顯示W(wǎng)PSS在預(yù)后判斷上也有很好的預(yù)示作用。
表10 MDS的WHO分型預(yù)后積分系統(tǒng)（WPSS）
預(yù)后變量
標(biāo)準(zhǔn)
積分
WHO分型
RA、RAS、5q-
0
RCMD、RCMD-RS
1.0
RAEBⅠ
2.0
RAEBⅡ
3.0
染色體核型
好[正常，-Y，del（5q），del（20q）]
0
中度（其余異常）
1.0
差[復(fù)雜（33個異常）或7號染色體異常]
2.0
輸血
無
0
依賴
1.0
4．4 鑒別診斷
MDS至RAEB階段診斷多無爭議，主要在低危組患者常存在誤診。低危MDS常應(yīng)與以下疾病鑒別：
一、慢性再生障礙性貧血（CAA） 常須與RA鑒別。RA的網(wǎng)織紅細(xì)胞可正?；蛏?，外周血可見到有核紅細(xì)胞，骨髓病態(tài)造血明顯，早期細(xì)胞比例不低或增加，染色體異常，而CAA無上述異常。
二、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH） 也可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和病態(tài)造血，但PNH檢測可發(fā)現(xiàn)CD55+、CD59+細(xì)胞減少，Ham試驗陽性及血管內(nèi)溶血的改變。
三、免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥（IRP） 由于自身抗體導(dǎo)致的全血細(xì)胞減少，也能見到病態(tài)造血，但I(xiàn)RP骨髓單個核細(xì)胞Coombs試驗陽性，行流式細(xì)胞儀檢測骨髓各系造血細(xì)胞能發(fā)現(xiàn)自身抗體，而且IRP對糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑有較好和較快的反應(yīng)。
四、巨幼細(xì)胞性貧血 MDS患者細(xì)胞病態(tài)造血可見巨幼樣變，易與巨幼細(xì)胞性貧血混淆，但后者是由于葉酸、維生素B12缺乏所致，補充后可糾正貧血，而MDS的葉酸、維生素B12不低，以葉酸、維生素B12治療無效。
4 治療規(guī)范
4．1治療原則及目的
MDS治療主要解決兩大問題：骨髓衰竭及并發(fā)癥、AML轉(zhuǎn)化。就患者群體而言，MDS患者自然病程和預(yù)后的差異性很大，治療必須做到個體化。根據(jù)MDS患者的IPSS積分，同時結(jié)合患者年齡、體能狀況等進(jìn)行綜合評定已成為共識。MDS低危組患者的轉(zhuǎn)白率很低，治療主要目的是防止血細(xì)胞減少所致的早期死亡而不是白血病轉(zhuǎn)化，治療主要是改善血細(xì)胞減少和提高生活質(zhì)量，以低強度治療為主，而對于高危組則爭取改變自然病程，以高強度治療（強烈化療和造血干細(xì)胞移植）為主，以獲得緩解或治愈的可能。
4．2治療方法
依照強度，MDS治療總的可分三大類：支持治療，低強度治療和高強度治療。
（一）支持治療 包括輸血、促紅細(xì)胞生成素（Epo）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-巨噬細(xì)胞細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。這是目前大多數(shù)高齡MDS、低危MDS所采用治療。支持治療的主要目的是控制MDS癥狀、預(yù)防感染出血和提高生活質(zhì)量。
（1）輸血
高達(dá)80%的MDS患者Hb<100g/L。雖然慢性貧血很少是致命性的危害，但它使機體處于慢性病狀態(tài)中，明顯影響患者生活質(zhì)量。除MDS自身疾病原因?qū)е仑氀酝?，其他多種因素可加重貧血，如營養(yǎng)不良、出血、溶血和感染等。在改善貧血中，這些因素均應(yīng)得到處理。
對Hb濃度低于何種程度時給予紅細(xì)胞輸注支持沒有一確定的答案。一般在Hb＜60g/L，伴有明顯貧血癥狀，如頭暈、心慌、食欲減退等難以耐受時輸注。老年（＞65歲）、代償反應(yīng)能力受限（如伴有心肺疾患）、需氧量增加（如感染、發(fā)熱、疼痛等）、氧氣供應(yīng)缺乏加重（如失血、
肺炎等），這些情況下，可放寬輸注閾值，不必Hb＜60g/L。輸血以能改善患者貧血癥狀，緩解缺氧狀態(tài)為宜，無需將血紅蛋白水平糾正至正常值。
盡量輸注輸紅細(xì)胞而不是全血，即使MDS患者白細(xì)胞或/及血小板數(shù)減少。具體量隨病情而定，不要輸注多于需要的紅細(xì)胞。有發(fā)生心力衰竭風(fēng)險者，控制輸注速度，2～4小時予以1個單位紅細(xì)胞（最好是濃縮紅細(xì)胞），可適當(dāng)予以利尿劑。擬行異基因造血干細(xì)胞移植者應(yīng)輸注經(jīng)輻照后的紅細(xì)胞。
一般輸注2U濃縮紅細(xì)胞，可以使得血紅蛋白濃度提高10～20g/L。每兩周輸注2個單位濃縮紅細(xì)胞可以滿足需要。輸注后進(jìn)行再評估，若重度貧血癥狀仍存在，再予以紅細(xì)胞1～2單位。
應(yīng)盡量減少輸血，延長輸血間期，避免發(fā)生輸血性血色病。但延遲輸注會導(dǎo)致許多患者雖然保持血紅蛋白水平于70g～90g/L，但仍感乏力等。多次輸血會導(dǎo)致同種免疫、鐵超負(fù)荷、經(jīng)血傳播感染等。
（2）鐵超負(fù)荷
每單位血中含鐵約200mg～250mg，長期輸血者平均每天約多出鐵0.4mg～0.5mg/kg/d，大概在10～20次輸注后患者出現(xiàn)鐵超負(fù)荷，一般1年后或輸注紅細(xì)胞50次后需要開始除鐵治療。長期輸血導(dǎo)致的鐵超負(fù)荷，出現(xiàn)實質(zhì)組織，如肝臟、心臟，纖維化和功能損害，則為血色病，若僅組織含鐵血黃素沉著，為含鐵血黃素沉著癥。發(fā)生輸血后血色病通常輸血量在10000ml以上，累及的組織有肝臟、心臟、皮膚、胰腺及其他內(nèi)分泌腺，導(dǎo)致肝硬化、肝纖維化、肝癌，心力衰竭，
糖尿病，不育及生長抑制。
評價：
① 血清鐵蛋白測定，檢測容易，能間接反應(yīng)機體鐵負(fù)荷，血清鐵蛋白水平＞2500μg/L與心力衰竭顯著相關(guān)。但血清鐵蛋白水平波動較大，易受感染、炎癥、腫瘤、肝病及酗酒等影響。
② 肝活檢，是診斷血色病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，能直接測定肝臟鐵含量，可以定量，特異性、敏感性好，提供肝組織學(xué)和病理學(xué)改變結(jié)果。但肝活檢有創(chuàng)傷，需要有經(jīng)驗臨床醫(yī)生進(jìn)行。
建議如下MDS患者除鐵：
① 預(yù)后良好的輸血依賴的MDS：IPSS低?；蛑形?1組，或WHO分型中的RA、RARS和5q－綜合征，并且：
a 血清鐵蛋白超過1 000 ng/ml
b 擬行allo-HSCT者
c 或生存預(yù)期超過1年者
② 預(yù)后不良的輸血依賴的高危組MDS（IPSS中危-2和高危組）：
a 血清鐵蛋白超過1 000 ng/ml，且擬行allo-HSCT者
b 血清鐵蛋白超過1 000 ng/ml，且生存預(yù)期超過1年者
③ 輸血依賴患者ICT開始于：
a 有鐵致器官損傷證據(jù)
b 或血清鐵蛋白超過1 000ng/ml，空腹轉(zhuǎn)鐵蛋白超過0.5，不計輸注的紅細(xì)胞量。
治療：鐵超負(fù)荷的評價主要應(yīng)用血清鐵蛋白測定，檢測容易，能間接反應(yīng)機體鐵負(fù)荷，血清鐵蛋白水平＞2500μg/L與心力衰竭顯著相關(guān)，在MDS鐵蛋白達(dá)到1000μg/L者總生存率下降，必須進(jìn)行除鐵治療，一般治療目標(biāo)也是將鐵蛋白降至1000μg/L以下。
①去鐵胺（deferrioxamine）劑量20mg～60mg/kg/d，由靜脈輸注，通過尿、便排泄鐵，能有效將鐵貯存量降至正?；蚪咏Ｋ?，去鐵胺是目前唯一有證據(jù)證明能逆轉(zhuǎn)鐵超負(fù)荷所致的心衰的藥物。每3月測定鐵蛋白水平，每年評價肝臟鐵含量。去鐵胺有眼、耳及骨毒性，每年應(yīng)進(jìn)行眼科檢查和聽力測試。10歲后每年評估心肌鐵含量。
②去鐵酮（deferiprone）劑量50mg～100mg/kg/d，口服，通過尿排泄鐵，去心肌鐵作用更強，而去鐵胺去肝臟鐵更優(yōu)，故可以聯(lián)合使用去鐵胺和去鐵酮。去鐵酮有致粒細(xì)胞缺乏癥風(fēng)險，建議每周檢測血象，進(jìn)行白細(xì)胞分類計數(shù)。去鐵酮還可能引起胃腸道反應(yīng)、關(guān)節(jié)癥狀和短暫的ALT升高。用藥后最初3～6月，每月測定ALT，之后每6月測定一次。每3月測定鐵蛋白水平，每年評價肝臟鐵含量。10歲后每年評估心肌鐵含量。
在75mg/kg/d的劑量以下，所有患者達(dá)不到負(fù)鐵平衡。
（3）血小板輸注
MDS常有血小板減少，25%～45%MDS的血小板減少需要治療，而且血小板功能異常很常見，表現(xiàn)為出血時間延長、血小板聚集異常及與血小板數(shù)量無關(guān)的出血等，這增加了MDS的出血風(fēng)險，血小板減少所致出血是MDS的主要死亡原因之一。
哪類MDS的血小板降到何種水平將引起出血，尚無標(biāo)準(zhǔn)；建議存在血小板消耗危險因素者（感染、出血、使用抗生素或抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白等）輸注點為20×109/L，而病情穩(wěn)定者輸注點為10×109/L?；顒有猿鲅赡馨l(fā)展為大出血，應(yīng)輸注濃縮血小板。已發(fā)生嚴(yán)重出血，內(nèi)臟如胃腸道出血、血尿，或伴有頭痛、嘔吐、顱壓增高的癥狀，顱內(nèi)出血時，應(yīng)即刻輸注濃縮血小板。盡量使血小板數(shù)上升至50×109/L，達(dá)到止血效果。應(yīng)每2天～3天輸一次，直至出血停止。
輸注濃縮血小板或單采血小板，擬行異基因造血干細(xì)胞移植者應(yīng)輸注經(jīng)輻照后的血小板。
尚無證據(jù)表明促血小板生成的細(xì)胞因子（如IL-11）能減少血小板的輸注量；反復(fù)多次輸注血小板效果將逐漸減退，甚至無效。最好能選擇HLA匹配的濃縮血小板輸注；采用單采血小板能明顯延遲血小板無效輸注情況發(fā)生。
（4）中性粒細(xì)胞減少
MDS中超過35%的患者存在中性粒細(xì)胞減少，但僅10%左右出現(xiàn)現(xiàn)癥感染或反復(fù)感染，故不推薦MDS常規(guī)使用抗生素預(yù)防治療。對于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的患者，可考慮給予小劑量G-CSF應(yīng)用，以使中性粒細(xì)胞>1×109/L。使用G-CSF或GM-CSF，能使超過75%的MDS中性粒細(xì)胞升高，但中性粒細(xì)胞絕對值<250/ul的患者對G-CSF或GM-CSF反應(yīng)較差。尚沒有證據(jù)表明常規(guī)使用G-CSF或GM-CSF能提高中性粒細(xì)胞減少MDS的生存期。
（5）促紅系生成治療（ESAs）
Epo是低危MDS、輸血依賴者主要的初始治療。非選擇性病例有效率在15%-30%，而選擇組在40%-70%，但經(jīng)Epo治療能脫離輸血的MDS很少。
可給予Epo 1萬U/天，加用G-CSF可以增加紅系反應(yīng)。聯(lián)合G-CSF治療(G-CSF劑量從75 μg/天開始，每周加倍，75-150-300 μg，并保持WBC維持在6-10×109/L)，持續(xù)6周。對無反應(yīng)者，可加量Epo應(yīng)用，繼續(xù)治療6周。對治療有反應(yīng)者，一旦取得最大療效，逐漸減量G-CSF、Epo的應(yīng)用，直至用最小的劑量維持原療效。
紅細(xì)胞生成刺激治療預(yù)示反應(yīng)指標(biāo)：低內(nèi)源性紅細(xì)胞生成素水平（<500U/L）、低輸注量（<2U/月）、骨髓原始細(xì)胞<10%。
MDS對紅細(xì)胞生成刺激治療中位治療反應(yīng)時間1～2年，反應(yīng)時間與低骨髓原始細(xì)胞比例、IPSS低危組或中危-1組、達(dá)到主要紅系反應(yīng)有關(guān)。
對于輸血需求低者，Epo治療使其存活受益，且無促進(jìn)轉(zhuǎn)白作用，較無反應(yīng)或近用支持治療者比較，白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險明顯降低。即低危者對ESAs有反應(yīng)，可以解除或減少其向白血病進(jìn)展風(fēng)險，改善生存。不過，這是ESAs對自然病程的直接影響，還是ESAs的反應(yīng)性作為了MDS患者疾病內(nèi)在生物學(xué)特征的一個表現(xiàn)，提示其是否更具進(jìn)展性，尚不清楚。
（二） 低強度治療 包括使用DNA甲基化抑制劑、組蛋白乙?；种苿?、免疫調(diào)節(jié)治療、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑、單克隆抗體和免疫抑制劑，基本是近年來新開發(fā)和探索的療法。
（1）表觀基因組修飾
AZA和5-氮雜-2-脫氧胞苷（5-aza-deoxycytidine，DAC）是通過DNA甲基化酶抑制DNA甲基化。目前認(rèn)為DNA過度甲基化是MDS的發(fā)病機制之一。包括p15、p16、降鈣素基因等在內(nèi)的一些抑癌基因在MDS患者由于過度甲基化而失活，并造成細(xì)胞周期失常、細(xì)胞增殖能力增強、凋亡和分化能力減弱，從而易于形成腫瘤克隆。
AZA具有劑量相關(guān)的雙重效應(yīng)，高濃度時具有細(xì)胞毒作用，低濃度時具有去甲基化作用。其用于治療MDS的作用機制被認(rèn)為有：解除抑癌基因的過度甲基化；直接對異常增生的造血干細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。
FDA已于2004年批準(zhǔn)以AZA 75mg/m2，皮下注射7天，每4周1療程，共4次，治療各型MDS，尤其是年齡<75歲，且不適合化療或干細(xì)胞移植的高危MDS患者。多變量預(yù)后分析表明，提示AZA對MDS療效的因素與患者年齡、輸血史、FAB亞型、IPSS積分無相關(guān)性，而與AZA第一療程后白細(xì)胞減低與否有關(guān)。75%-90%的有效患者在第4-6個療程后才顯效，提示該種治療應(yīng)至少維持4-6個周期為佳。有資料表明，5天的短療程較7長療程效果相似而骨髓抑制作用更小。隨機對低危組MDS對照研究AZA 4周6療程3組方案：AZA 5-2-2 (75 mg/m2/d 5d， 停2d再用2d)；或AZA 5-2-5 (50 mg/m2/d 5d, 停2d再5d)；或AZA 5 (75 mg/m2/d 5d)，血液學(xué)改善分別為44% (22/50)，45% (23/51)，和56% (28/50)，脫離輸血比例分別為50%(12/24)，55% (12/22)，和64%(16/25)，F(xiàn)AB低危組MDS輸血脫離比例為53% (9/17), 50% (6/12)，和61% (11/18)。3組間的不良反應(yīng)也相當(dāng)，AZA的新方案值得臨床進(jìn)一步探索。
DAC [也稱為地西他濱(Decitabine)]，高濃度時具有細(xì)胞毒作用，低濃度時具有去甲基化作用，抑制DNA甲基化的活性是5-氮雜胞苷的30倍。
DAC高濃度時具有細(xì)胞毒作用，低濃度時具有去甲基化作用，抑制DNA甲基化的活性是5-氮雜胞苷的30倍。2006年FDA批準(zhǔn)地西他濱用于MDS患者的治療，包括初治和治療過的MDS、所有FAB亞型的原發(fā)和繼發(fā)MDS及IPSS評分為中危以上的MDS患者。與支持治療比較，DAC組轉(zhuǎn)白和死亡時間延長。目前認(rèn)為減小劑量也能達(dá)到DNA全面去甲基化，比如20mg/m2/d，靜脈應(yīng)用5天，反應(yīng)率高于3天方案[45mg/m2/d，Q8h，靜脈滴注，時間在3h以上，連續(xù)治療3d(總劑量135mg/m2)]。Steensma等報道在門診以5天方案治療MDS，入組99例，17例CR，15例骨髓CR，總有效率51%。在33例評價了細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)患者中，17例（52%）有反應(yīng)（11例CR，6例PR），這說明DAC的5天方案是有效和安全的。
AZA常伴有嘔吐和皮疹，AZA與DAC均能引起骨髓抑制。去甲化治療可能致基因組穩(wěn)定性喪失而會引發(fā)第二腫瘤，但目前臨床試驗中未能發(fā)現(xiàn)去甲化藥物致繼發(fā)性細(xì)胞基因?qū)W改變和第二腫瘤發(fā)生，但長期隨訪仍然是必須的。
組蛋白乙?；种苿┲委烳DS研究最廣泛的是丙戊酸鈉，但需要達(dá)毫摩爾濃度才能起到抑制組蛋白乙?；饔?，療效尚不滿意。目前的組蛋白乙?；种苿┲饕且种朴散耦惡廷蝾惖鞍捉M成的酶，但尚沒有證據(jù)表明人類白血病中存在Ⅰ類和Ⅱ類HDAC異常。
（2）免疫調(diào)節(jié)治療
免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）治療的基礎(chǔ)是觀察到這類藥物有細(xì)胞因子調(diào)節(jié)和改變骨髓微環(huán)境的作用。另外，發(fā)現(xiàn)MDS骨髓中微血管密度高、新生血管形成增多，且MDS的早期髓系細(xì)胞可以見到血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體表達(dá)增高。
沙立度胺（thallidomide）是第一個可供評價的IMiDs，大宗的臨床研究以沙立度胺200mg/d初始，以后每周遞增50mg，每日劑量100-400mg，血液學(xué)改善以紅系為主（超過10%），療效持久，但中性粒細(xì)胞和血小板改善罕見。雖然沒能夠證實劑量與反應(yīng)率間的關(guān)系，長期應(yīng)用耐受性差，多數(shù)患者因不良反應(yīng)，如乏力、
便秘、神經(jīng)毒性和嗜睡，以及疾病進(jìn)展而退出應(yīng)用?，F(xiàn)沙立度胺已很少應(yīng)用于MDS治療。
沙立度胺衍生物CC5013——（Lenalidomide，來那度胺），避免沙立度胺的神經(jīng)毒性同時保留了很好的免疫調(diào)節(jié)作用，其抑制TNF-α等炎癥因子和血管新生作用，促T細(xì)胞、NK細(xì)胞活化較沙立度胺更強。
來那度胺治療MDS特別是伴5q-的輸血依賴性MDS患者有效。來那度胺療效與患者的年齡、病程、FAB分型、IPSS評分、既往治療無關(guān)，而與細(xì)胞遺傳學(xué)類型明顯相關(guān)。5q-組、核型正常組、其他染色體異常組紅系有效率分別為83%、57%、12%。
來那度胺主要不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，這也是其劑量限制性毒性，但治療早期對骨髓抑制是必要的，多變量分析顯示治療開始的8周內(nèi)血小板下降50%以上，或因骨髓抑制而需終止治療是脫離輸血的獨立變量。使用G-CSF在5q-患者存在增加7-或7q-改變風(fēng)險，值得關(guān)注。
總的來說，來那度胺致脫離輸血作用是持久的，5q-綜合征、紅細(xì)胞輸注量少于4U/8周、IPSS低危、年齡小于70歲、ECOG積分較低，這些提示較為良性疾病的特征與較長治療反應(yīng)時間有關(guān)。細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)對長期存活預(yù)見性更強，細(xì)胞遺傳學(xué)CR或PR者較NR或NE者生存明顯延長，白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險下降，來那度胺可能改變自然病程。
（3）免疫抑制治療（IST）
超過50%MDS發(fā)現(xiàn)有T細(xì)胞寡克隆增生，CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞可以抑制造血，但該克隆產(chǎn)生機制尚不清楚。使用抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（ATG）聯(lián)合CsA治療MDS的Ⅱ期報告顯示，1/3的MDS獲得造血改善，多數(shù)是低?；颊?。多變量分析顯示：年輕（≤60歲）、輸注周期短（<6月）和HLA-DR15陽性是獨立預(yù)后因素。單用CsA治療低危MDS的成功報道也有不少。
MDS是惡性血液腫瘤，故以免疫抑制治療MDS應(yīng)注意其向白血病轉(zhuǎn)化進(jìn)展的危險，已有報道MDS在使用IST后出現(xiàn)疾病進(jìn)展和白血病轉(zhuǎn)化，須謹(jǐn)慎行之。
（4）其他藥物
三氧化二砷（ATO）可以與蛋白質(zhì)中巰基共價結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抗血管新生。已完成的三個小樣本II期臨床試驗表明，主要反應(yīng)是紅系改善，有效率在20%～25%，基本沒有CR和PR者。ATO起效慢，有3～4級骨髓抑制毒性，且需頻繁檢測電解質(zhì)和心電圖，尚不清楚是否有特定亞型MDS可從中受益。
還有使用維甲酸類制劑、維生素D3等誘導(dǎo)分化劑和氨磷?。ˋmifostine）治療MDS，但效果不確切。
（5）新藥
約不到20%的MDS存在RAS基因突變，RAS基因編碼的GTPase是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和增殖的主要介導(dǎo)分子，法尼基轉(zhuǎn)移酶是RAS-GTPase翻譯修飾的限速酶，目前開發(fā)了針對法尼基轉(zhuǎn)移酶的單克隆抑制性抗體（Zarnestra、Sarasar）。已完成的Zarnestra對98例進(jìn)展期MDS和老年AML患者的II期臨床試驗有效率為44%，CR21%，治療相關(guān)死亡7%，主要不良反應(yīng)為腹瀉和低鉀。法尼基轉(zhuǎn)移酶單克隆抑制性抗體可能是進(jìn)展期MDS和老年AML的治療藥物。
格列衛(wèi)治療存在5q33易位伴嗜酸細(xì)胞增多的CMML有效，作用靶點可能是血小板衍生生長因子受體。
還有谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶抑制劑、VEGF拮抗劑、p38MAP激酶抑制劑等在探索中。
（三） 高強度治療
包括細(xì)胞毒性藥物（化療）及異基因造血干細(xì)胞移植，主要用于年輕MDS患者及高?；蜻M(jìn)展的MDS治療中。
1、化療
細(xì)胞毒化療藥物清除MDS惡性克隆，恢復(fù)正常多克隆造血，是高危組MDS較常用的治療方法。根據(jù)化療藥物劑量不同將化療分為標(biāo)準(zhǔn)劑量/大劑量強化療和小劑量化療兩種。
標(biāo)準(zhǔn)劑量/大劑量強化療方案通常由Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類抗生素、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或氟達(dá)拉濱中的一種或兩種以上組成。雖然不同化療方案誘導(dǎo)緩解率各家報道不同(15%-64%)，但總體講要低于初治AML患者的誘導(dǎo)緩解率。標(biāo)準(zhǔn)劑量與大劑量化療相比，雖然大劑量化療在誘導(dǎo)緩解率上有所提升，但治療相關(guān)死亡率亦較高(可高達(dá)20%以上)。在延長生存期上，有研究認(rèn)為高劑量IA、T(topotecan)A方案)更優(yōu)。
有研究根據(jù)患者年齡>60歲、機體狀況差、骨髓增生低下三種危險因素分別將化療劑量減低為標(biāo)準(zhǔn)量的80%(有一種危險因素)、60%(有兩種及以上危險因素)。結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)劑量化療組與80%劑量組和60%劑量組之間的CR率無統(tǒng)計學(xué)差異。雖然化療劑量不同，60歲以上組與60歲以下組總的生存期和無病生存期均無統(tǒng)計學(xué)差異，提示患者應(yīng)根據(jù)個體化原則采用合適劑量，以減低早期死亡率而不影響緩解率和生存率。
由于MDS多見于老年人群，機體狀況較差或常伴有諸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不適于強化療的因素，因此小劑量化療為這些患者延長生存期，改善生活質(zhì)量提供了一種治療方法。國際國內(nèi)研究顯示CAG[阿克拉霉素10mg/d×8d（d1-d8），Ara-C 10mg/m2 iH Q12h×14d, G-CSF300μg iH Qd d1起(WBC>20×109時停用)]。、HAG方案[高三尖杉酯堿 2mg×8d（d1-d8），Ara-C 10mg/m2 iH Q12h×14d, G-CSF300μg iH Qd d1起(WBC>20×109時停用)]對MDS緩解率高，患者耐受良好。
2、異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）
Allo-HSCT是目前唯一能治愈MDS的方法，HLA相合同胞HSCT的DFS在29%～40%，非復(fù)發(fā)死亡在37%～50%，復(fù)發(fā)率達(dá)23%～48%，由于移植相關(guān)死亡和復(fù)發(fā)，超過50%的MDS移植患者不能從中受益。降低預(yù)處理強度可以減少毒性，減少移植相關(guān)死亡，但對減少復(fù)發(fā)仍沒什么好辦法。目前研究著重關(guān)注如何減少MDS患者的移植相關(guān)死亡和降低復(fù)發(fā)率的方法。表11列出了常見的影響MDS的TRM、復(fù)發(fā)和無病生存的主要因素。
常用方案如下：
（1）清髓性（同胞供體）
預(yù)處理：CCNU 250mg/m2 -9，Hu 40mg/kg/次×2次 -9，AraC 2g/m2 -8，Bu 0.8/kg/6h×3d -7~-5，CTX 1.8g/m2×2d -4 -3。
GVHD預(yù)防：MTX 15mg/ m2 +1d，10mg/ m2 +3d，+6d；CsA 3mg/kg/d -1d起
（2）清髓性（無關(guān)供體）
預(yù)處理：CCNU 250mg/m2 -9，Hu 40mg/kg/次×2次 -9，AraC 2g/m2 -8，Bu 0.8/kg/6h×3d -7~-5 d，CTX 1.8g/m2×2d -4 -3d
GVHD預(yù)防：MTX 15mg/ m2 +1d，10mg/ m2 +3d，+6d，+11d；CsA 3mg/kg/d -9d起；MMF 0.75/12h -7d起；ATG 2.5mg/kg/d×4d -5~-2 d
（3）非清髓性（同胞/無關(guān)供體）
預(yù)處理：Flu 40mg/m2×4d -6~-3，Bu(針劑) 130mg/ m2/d×4d -6~-3。
GVHD預(yù)防：MTX 5mg/m2+1d，+3d，+6d；FK506 0.015mg/kg/d -2d起
非血緣移植者，加用ATG 5mg/ kg（總量） -3~-1d（1 mg/kg/d -3d， 1.5 mg/kg/d -2d，2.5 mg/kg/d -1d）
GVHD預(yù)防：MTX 5mg/m2 +1d，+3d，+6d，+11d；FK506 0.015mg/kg/d -2d起
EBMT回顧性比較了836例RIC和標(biāo)準(zhǔn)方案預(yù)處理同胞HLA相合移植結(jié)果，RIC組TRM低(P =0.015)，但復(fù)發(fā)率高 (P =0.001)，所以兩組的DFS相當(dāng)。目前，EBMT正在進(jìn)行兩個方案的隨機對照研究。
表11 影響MDS異基因造血干細(xì)胞移植結(jié)果的因素
移植相關(guān)死亡
復(fù)發(fā)
無病生存
干細(xì)胞：外周血vs骨髓
預(yù)處理方案：
Bu/Cy vs TBI/Cy
強烈方案vs標(biāo)準(zhǔn)方案
減低劑量vs 標(biāo)準(zhǔn)方案
供體：
HLA相合同胞vs無血緣供體
同基因vs HLA相合同胞
誘導(dǎo)化療：
完全緩解
未完全緩解
合并癥
高齡
不良染色體核型
EBMT和IBMTR資料證實年齡、原始細(xì)胞數(shù)和細(xì)胞遺傳學(xué)異常是導(dǎo)致患者生存率低下的獨立危險因素。影響TRM最主要的是年齡、共患病和預(yù)處理強度及供體選擇。改變預(yù)處理方案強度能顯著減少TRM，但是復(fù)發(fā)率可能上升。因此，必須改善移植前緩解狀態(tài)，或在移植后進(jìn)行維持治療或鞏固治療。
臨床觀察發(fā)現(xiàn)，原始細(xì)胞數(shù)較少的RA/RAS比RAEB患者生存期長，復(fù)發(fā)率低。移植前降低腫瘤負(fù)荷，獲獲得CR將顯著改善生存期。對高危組MDS移植前使用AML樣的強化療是比較常用的方法，但臨床療效仍有爭論。法國對繼發(fā)性MDS進(jìn)行移植前化療，發(fā)現(xiàn)緩解的患者移植效果更好，但化療未緩解者較移植前未行化療者的結(jié)果更差。目前，EBMT正進(jìn)行該項的前瞻性對照研究。
異基因移植前使用去甲化藥物經(jīng)驗尚少，還不能得出什么肯定結(jié)論。目前可以看到的是，與常規(guī)化療比較，去甲化藥物毒性低，使獲得緩解的患者在移植時有更好的機體狀態(tài)。移植前的藥物若能改善細(xì)胞遺傳學(xué)異常，對移植結(jié)果也可以有積極影響。5q-及復(fù)雜染色體改變伴5q-患者使用來那度胺已有病例報道，去甲化藥物對伴單體7患者也有幫助。
移植后復(fù)發(fā)策略
復(fù)發(fā)患者主要用DLI，經(jīng)驗并不多，常伴有嚴(yán)重的急慢性GVHD。建議DLI劑量逐步增加：1 x 106/kg、5 x 106/kg、1 x 107/kg。
有報道對6例移植后復(fù)發(fā)患者聯(lián)合使用azacitidine 和DLI，3例CR，2例PR。值得注意的是，無aGVHD發(fā)生，僅2例發(fā)生廣泛cGvHD。
MD Anderson 對40高危MDS或AML移植后使用azacitidine（8-24 mg/m2，5 days）維持治療，共1-4療程。無顯著不良反應(yīng)發(fā)生，azacitidine對GvHD和嵌合度無影響。目前推薦azacitidine使用 24 mg/m2 x 5 days，維持治療最少4療程。
5． 療效觀察和隨訪
MDS的IWG（International Working Group, IWG）于2000年首先提出了MDS國際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)，使不同臨床治療方案結(jié)果間具有可比性，2006年又做了進(jìn)一步修訂。根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)MDS的治療分為兩個目的：改變自然病程和改善生存質(zhì)量（表12、13）。
表12 改變自然病程MDS的IWG療效標(biāo)準(zhǔn)
類別
療效標(biāo)準(zhǔn)（療效必須維持≥4周）
完全緩解
骨髓：原始細(xì)胞≤5％且所有細(xì)胞系成熟正常#
應(yīng)注明持續(xù)存在的病態(tài)造血（發(fā)育異常）#
外周血：
血紅蛋白: ≥110g/L
中性粒細(xì)胞：≥1.0 X 109/L
血小板：≥100 X 109/L
原始細(xì)胞0%
部分緩解
外周血絕對值必須持續(xù)至少2個月
其它條件均達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)（凡治療前有異常者），但骨髓原始細(xì)胞僅較治療前減少≥50％，但仍＞5％
不考慮細(xì)胞增生程度和形態(tài)學(xué)
骨髓完全緩解
骨髓：原始細(xì)胞≤ 5％且較治療前減少≥50％
外周血：如果達(dá)到血液學(xué)改善（HI），應(yīng)同時注明
疾病穩(wěn)定
未達(dá)到部分緩解的最低標(biāo)準(zhǔn)但至少8周以上無疾病進(jìn)展證據(jù)
治療失敗
治療期間死亡或病情進(jìn)展，表現(xiàn)為血細(xì)胞減少加重、骨髓原始細(xì)胞百分比增高或較治療前發(fā)展為更進(jìn)展的FAB亞型
完全緩解或部分緩解后復(fù)發(fā)
至少有下列1項：
骨髓原始細(xì)胞比例回升至治療前水平
粒細(xì)胞或血小板數(shù)較達(dá)最佳療效時下降50％或以上
血紅蛋白下降≥15g/L或依賴輸血
細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)
完全緩解：
染色體異常消失且無新發(fā)異常
部分緩解：
染色體異常減少≥50％
疾病進(jìn)展
原始細(xì)胞＜5％者：原始細(xì)胞增加≥50％達(dá)到5％
原始細(xì)胞5％－10％者：原始細(xì)胞增加≥50％達(dá)到10％
原始細(xì)胞10％－20％者：原始細(xì)胞增加≥50％達(dá)到20％
原始細(xì)胞20％－30％者：原始細(xì)胞增加≥50％達(dá)到30％
下列任何一項：
粒細(xì)胞或血小板數(shù)較最佳緩解/療效時下降≥50％
血紅蛋白下降≥20g/L
依賴輸血
生存
結(jié)束時點：
總體生存：任何原因死亡
無變故生存：治療失敗或任何原因死亡
無進(jìn)展生存：病情進(jìn)展或死于MDS
無病生存：至復(fù)發(fā)時為止
特殊原因死亡：MDS相關(guān)死亡
#病態(tài)造血（發(fā)育異常）的改變應(yīng)考慮病態(tài)造血（發(fā)育異常）改變的正常范圍。
表13 MDS的IWG血液學(xué)改善的療效標(biāo)準(zhǔn)
血液學(xué)改善
療效標(biāo)準(zhǔn)（療效必須維持≥8周）
紅系反應(yīng)
（治療前＜110g/L）
血紅蛋白升高≥15g/L
紅細(xì)胞輸注減少，與治療前比較，每8周輸注量至少減少4個單位。僅治療前血紅蛋白≤90g/L且需紅細(xì)胞輸注者才納入紅細(xì)胞輸注療效評估。
血小板反應(yīng)
（治療前＜ 100 X 109/L）
治療前血小板計數(shù)＞20×109/L者，凈增值≥30×109/L；
或從＜20×109/L增高至＞20×109/L且至少增高100％
中性粒細(xì)胞反應(yīng)
（治療前＜1.0×109/L）
增高100％以上和絕對值增高＞0.5×109/L
血液學(xué)改善后進(jìn)展或復(fù)發(fā)#
有下列至少1項：
粒細(xì)胞或血小板數(shù)較最佳療效時下降≥50％
血紅蛋白下降≥15g/L
依賴輸血
#在沒有如感染、重復(fù)化療療程、胃腸出血、溶血等其它情況的解釋下
MDS的病程演變有三種形式：
①長期病情穩(wěn)定，骨髓中原始細(xì)胞不變，或僅輕度增加，可存活數(shù)年或十幾年。
②初期病情穩(wěn)定，與前述情況類似，突然發(fā)生疾病進(jìn)展，骨髓原始細(xì)胞迅速增加，轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML。
③骨髓原始細(xì)胞逐漸增多，病情呈緩慢但不可逆轉(zhuǎn)的方式向前進(jìn)展，直至轉(zhuǎn)化為AML。
我們對MDS這種造血干細(xì)胞疾病的病理生理學(xué)機制了解仍不清楚，希望通過基因表達(dá)、免疫表型、蛋白質(zhì)組學(xué)研究，從而為MDS的診斷、治療給出更完備方案，以緩解癥狀，最大程度延長患者生命。
發(fā)表于：2009-08-07 22:16
