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人類正在變得越來(lái)越胖！全球范圍內(nèi)，肥胖率在過(guò)去的四十年里增長(zhǎng)了三倍，達(dá)到13%，目前超重（BMI≥25）和肥胖（BMI≥30）的人數(shù)超過(guò)了20億[1]。肥胖給全身健康帶來(lái)負(fù)面影響，大大增加罹患糖尿病等代謝相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

減肥是個(gè)老生常談的話題，禁食、運(yùn)動(dòng)和藥物，各種減肥方法層出不窮，但多少瘦身男女依舊屢戰(zhàn)屢敗。行有不得，反求諸己。我們不妨低下頭，透過(guò)自己肚子上的“游泳圈”，把目光聚焦在身體的深處──腸道。

人體腸道內(nèi)寄生著約1000種微生物，這些微生物構(gòu)成的腸道菌群與人體的營(yíng)養(yǎng)、代謝和免疫息息相關(guān)。腸道菌群失調(diào)被認(rèn)為是促成肥胖和2型糖尿病的一個(gè)關(guān)鍵因素，有研究發(fā)現(xiàn)和正常體重人士相比，肥胖人士的腸道菌群構(gòu)成發(fā)生變化，提示某些腸道細(xì)菌與肥胖的關(guān)系非同一般[2]。

近日，日本國(guó)立生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新、健康與營(yíng)養(yǎng)研究所國(guó)澤純教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)，在人群隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌Bw（Blautia wexlerae），與肥胖和2型糖尿病呈負(fù)相關(guān)，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)Bw菌能減重、抗炎和減輕胰島素抵抗，機(jī)制探究發(fā)現(xiàn)Bw菌通過(guò)代謝產(chǎn)物重塑腸道環(huán)境。相關(guān)研究發(fā)表于《自然》子刊Nature communications上[3]。

論文截圖

研究人員首先在一項(xiàng)人群隊(duì)列研究，對(duì)217名成年受試者進(jìn)行腸道菌群檢測(cè)，并結(jié)合BMI和糖尿病患病情況，評(píng)估腸道菌群與肥胖或2型糖尿病的關(guān)系。多元回歸分析顯示，腸道菌群與BMI和2型糖尿病之間存在高度相關(guān)性。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，相比于體重正常的健康人士，肥胖人士和2型糖尿病患者的腸道內(nèi)有4屬腸菌發(fā)生變化。巨球型菌屬（Megasphaera）豐度增加，經(jīng)黏液真桿菌屬（Blautia）、丁酸球菌屬（Butyricoccus）和普拉梭菌屬（Faecalibacterium）豐度降低。

其中，Blautia是腸道核心菌屬，包括Bw菌、Bs菌和Bg菌等幾種腸道內(nèi)豐富的細(xì)菌。既往研究發(fā)現(xiàn)腸道Blautia越豐富，內(nèi)臟脂肪面積越小，而內(nèi)臟脂肪面積是代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)的肥胖標(biāo)志物[4]。因此，Blautia成為體重和糖尿病相關(guān)腸菌的研究重點(diǎn)。

研究人員又招募了195名來(lái)自不同地區(qū)的參與者作為驗(yàn)證隊(duì)列，檢驗(yàn)Blautia與肥胖的關(guān)系，證實(shí)了肥胖人士腸道內(nèi)Blautia豐度下降。

然后，研究人員分析了腸道中Blautia屬腸菌的豐度，發(fā)現(xiàn)Bw菌在Blautia中占據(jù)主導(dǎo)地位，其相對(duì)豐度幾乎等于Blautia的總體豐度。這些結(jié)果表明，Bw菌是體重相關(guān)腸菌，可能有效改善肥胖癥和2型糖尿病。

人群隊(duì)列中篩選肥胖和2型糖尿?。═2DM）相關(guān)腸菌獲得Bw菌

在人群隊(duì)列中篩選得到Bw菌后，研究人員隨后在動(dòng)物模型中進(jìn)行了探究，把小鼠分為正常飲食組、高脂飲食組和高脂飲食同時(shí)口服Bw菌組。

和正常組相比，高脂飲食小鼠體重增加，內(nèi)臟脂肪堆積，空腹血糖和胰島素水平升高，糖耐量試驗(yàn)異常，出現(xiàn)胰島素抵抗和內(nèi)臟脂肪炎癥，提示高脂飲食誘導(dǎo)肥胖和2型糖尿病。

而高脂喂養(yǎng)同時(shí)口服Bw菌，小鼠則體重增長(zhǎng)減緩，脂肪積累降低，空腹血糖和胰島素水平正常，對(duì)胰島素敏感，脂肪內(nèi)炎癥細(xì)胞和促炎因子減少。這些結(jié)果表明，Bw菌能改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和糖尿病。

接著，研究人員解剖小鼠，對(duì)小鼠口服Bw菌后的代謝變化進(jìn)行了探究，發(fā)現(xiàn)在脂肪、肌肉和肝臟組織中，琥珀酸鹽含量顯著升高。而琥珀酸鹽能通過(guò)調(diào)節(jié)食欲、能量攝入和消耗及脂質(zhì)氧化控制體重，是能量消耗的一個(gè)代謝標(biāo)志[5]，這提示Bw菌通過(guò)促進(jìn)機(jī)體消耗能量減輕體重。

肥胖能誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子S100A8，激活巨噬細(xì)胞，進(jìn)而誘發(fā)脂肪炎癥引起糖尿病[6]。小鼠口服Bw菌后脂肪細(xì)胞炎性因子表達(dá)減少，促使研究人員對(duì)其機(jī)制也進(jìn)行了研究。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Bw菌的上清液處理脂肪細(xì)胞，使脂肪細(xì)胞S100A8表達(dá)降低，提示Bw菌通過(guò)產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物降低脂肪細(xì)胞表達(dá)S100A8，從而抑制脂肪炎癥減輕糖尿病。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Bw菌能降低高脂飲食引起的肥胖和糖尿病

為了確定Bw菌控制肥胖和糖尿病的有效代謝產(chǎn)物，研究人員對(duì)Bw菌的代謝進(jìn)行了通路分析，發(fā)現(xiàn)相比于其他的腸道核心腸菌，Bw菌的氨基酸代謝和碳水化合物代謝具有獨(dú)特之處。

就氨基酸代謝而言，Bw菌大量產(chǎn)生S-腺苷蛋氨酸、乙酰膽堿和L-鳥氨酸。研究人員分別使用這三種物質(zhì)處理脂肪細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)它們能以劑量依賴的方式減少甘油三脂的積累，其中，S-腺苷蛋氨酸還抑制了S100A8的表達(dá)，表明這些化合物具有調(diào)節(jié)脂代謝和抗炎的作用，是Bw菌控制肥胖和糖尿病的效應(yīng)代謝物。

就碳水化合物代謝而言，Bw菌胞內(nèi)富含直鏈淀粉，并利用淀粉直接產(chǎn)生琥珀酸、乳酸和乙酸這三種短鏈脂肪酸。短鏈脂肪酸能經(jīng)腸肝軸減少脂肪堆積和炎癥反應(yīng)，減輕胰島素抵抗從而改善糖尿病[7]。

但研究人員注意到，小鼠在口服Bw菌后腸道內(nèi)丙酸和丁酸這兩種短鏈脂肪酸的濃度也增加了，而Bw菌并不能直接產(chǎn)生丙酸和丁酸，提示Bw菌促進(jìn)了產(chǎn)丙酸和丁酸腸菌的增殖。腸道菌群分析顯示，在添加Bw菌后，Akk菌（Akkermansia）、Rik菌（Rikenellaceae RC9）和But菌（Butyricoccus）等益生菌豐度增加，它們能以琥珀酸、乳酸或乙酸為底物，產(chǎn)生丙酸和丁酸。這些結(jié)果表明，Bw菌通過(guò)增加腸道內(nèi)的短鏈脂肪酸和益生菌，改善腸道環(huán)境，抑制肥胖和糖尿病。

機(jī)制探究發(fā)現(xiàn)Bw菌通過(guò)代謝產(chǎn)物重塑腸道環(huán)境

綜上所述，這項(xiàng)研究結(jié)合人群隊(duì)列、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，篩選并鑒定出一種新的與肥胖和2型糖尿病負(fù)相關(guān)的腸道益生菌──Bw菌。Bw菌憑借其獨(dú)特的氨基酸和碳水化合物代謝產(chǎn)物，重塑腸道環(huán)境，從而減重、抗炎和減輕胰島素抵抗，抑制肥胖和2型糖尿病。這些發(fā)現(xiàn)揭示了微生物代謝對(duì)宿主的獨(dú)特調(diào)節(jié)途徑，有望為代謝紊亂的防治提供新的策略。

踏破鐵鞋無(wú)覓處，得來(lái)全不費(fèi)功夫。隨著人類對(duì)腸道菌群認(rèn)知的不斷加深，也許會(huì)有一天，減肥和防治糖尿病的重任，不再僅僅依靠人類“管住嘴邁開(kāi)腿”，而是落在這些生活在腸道內(nèi)和我們朝夕相伴的小可愛(ài)們。

參考文獻(xiàn)：

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[3] Hosomi K, Saito M, Park J, et al. Oral administration of Blautia wexlerae ameliorates obesity and type 2 diabetes via metabolic remodeling of the gut microbiota. Nat Commun. 2022;13(1):4477. Published 2022 Aug 18. doi:10.1038/s41467-022-32015-7

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