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撰文丨Murphy

編輯丨??Transparent

傳統(tǒng)疫苗致力于預(yù)防多種傳染性疾病，而近年來(lái)受人矚目的癌癥疫苗，其目標(biāo)是將人體免疫系統(tǒng)的力量集中在腫瘤細(xì)胞的消除上。癌癥疫苗治療能夠引起大腫瘤的全身性消退以及延長(zhǎng)患者的生存期。盡管現(xiàn)有的免疫療法（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及嵌合抗原受體T細(xì)胞等）在腫瘤治療領(lǐng)域已經(jīng)取得了顯著的成果，然而腫瘤疫苗有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，例如腫瘤疫苗可以靶向除腫瘤特異性表面抗原以外的細(xì)胞內(nèi)抗原，甚至可能引發(fā)新的腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)。但當(dāng)前已經(jīng)開(kāi)展的癌癥疫苗的臨床試驗(yàn)數(shù)量有限，其治療效果以及詳細(xì)且明確的原理需要研究者們的進(jìn)一步探索、確認(rèn)。

在此，文章將關(guān)注當(dāng)前出現(xiàn)的不同類型的腫瘤疫苗，以及腫瘤疫苗所包含的不同抗原類型，介紹多種腫瘤疫苗的特性及其臨床成就。

1、癌癥疫苗類型

圖1：四種疫苗類型示意圖

腫瘤抗原常常被分為腫瘤特異性抗原（TSA）和腫瘤相關(guān)抗原（TAA）（Table 1）。TSA包括病毒抗原和由非同義體細(xì)胞突變產(chǎn)生的新表位，TAA則包括組織特異性抗原和發(fā)育特異性抗原。癌癥疫苗發(fā)揮作用的方式為通過(guò)APC對(duì)腫瘤抗原進(jìn)行攝取并將其在HLA-Ⅰ上呈遞給CD8+ T細(xì)胞。通過(guò)激活載有腫瘤抗原的DC，癌癥疫苗可以誘導(dǎo)針對(duì)腫瘤抗原的免疫反應(yīng)。不同類型的癌癥疫苗有不同的將腫瘤抗原與交叉呈遞的DC共定位的方法（圖2）。

圖2：不同類型的癌癥疫苗與DC共定位

2、預(yù)定義抗原

預(yù)定義抗原在治療前即對(duì)腫瘤抗原有了較清楚的定義。而預(yù)定義抗原又可以通過(guò)跨患者群組的表達(dá)頻率進(jìn)一步分類。共享抗原為在足夠比例的患者中表達(dá)的抗原，免疫學(xué)家可以使用標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試針對(duì)腫瘤患者，并且由此發(fā)展的共享抗原疫苗可以同時(shí)靶向TSA和TAA。個(gè)性化抗原對(duì)接種疫苗的患者而言是獨(dú)一無(wú)二的，通常由TSA新表位組成，針對(duì)大群體患者而言不夠普遍。

預(yù)定義共享抗原疫苗

預(yù)定義共享抗原疫苗可以視為治療中的“現(xiàn)成”療法，大多數(shù)是根據(jù)早期試驗(yàn)中累計(jì)的臨床和免疫學(xué)數(shù)據(jù)得出的最佳共享抗原。Table 2 中列舉了這些預(yù)定義共享抗原的顯著免疫學(xué)或臨床成就。

表2：預(yù)定義共享抗原癌癥疫苗試驗(yàn)和結(jié)果

預(yù)定義個(gè)性化抗原疫苗

與共享抗原不同，個(gè)性化抗原僅針對(duì)一名患者，最常見(jiàn)的是新表位TSA。靶向個(gè)性化抗原的優(yōu)勢(shì)在于可以實(shí)現(xiàn)較高的特異性，并且能夠與檢查點(diǎn)阻斷治療相結(jié)合，對(duì)有治療響應(yīng)的患者增加其體內(nèi)T細(xì)胞的反應(yīng)性。新一代測(cè)序是的個(gè)體化抗原疫苗的設(shè)計(jì)更加可行和有效。通過(guò)從腫瘤和生殖系組織中提取DNA和RNA的變種，用于外顯子組和RNA測(cè)序以及HLA分型。選擇存在于腫瘤中但不存在于種系中、具有低“錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率”并導(dǎo)致非同義蛋白質(zhì)變化的體細(xì)胞突變。使用類似于 NetMHC 算法的方法，通過(guò)計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)它們與患者的 HLA 等位基因的結(jié)合，從體細(xì)胞突變中選擇潛在的免疫原性新表位。Table 為現(xiàn)有的預(yù)定義個(gè)性化抗原疫苗試驗(yàn)及其結(jié)果。預(yù)定義個(gè)性化抗原疫苗可以用最佳計(jì)算方法確定最特異性腫瘤誘變劑，以減少為每位患者生產(chǎn)個(gè)性化疫苗所需的資源量，避免異質(zhì)腫瘤的免疫逃逸，并且建立有效的抗腫瘤CD8+ T細(xì)胞免疫。

表3：預(yù)定義的個(gè)性化抗原癌癥疫苗試驗(yàn)和結(jié)果

03、離體或原位匿名抗原

匿名抗原在治療前未被定義，其進(jìn)一步的分類可以通過(guò)與APC的加載位置來(lái)分類，而不是根據(jù)抗原身份進(jìn)行分類。

離體匿名抗原疫苗，APC共定位

離體匿名抗原疫苗來(lái)自被切除的腫瘤細(xì)胞（切除活檢），這些細(xì)胞裂解后被加工成更具有抗原性的形式并與APC共定位。注射的腫瘤細(xì)胞可能被吸收后遞送至自體APC，或者腫瘤細(xì)胞本身會(huì)將其抗原呈遞給T細(xì)胞。（Table 4）研究表明，以自體腫瘤裂解物為基礎(chǔ)的疫苗制備方法比共享抗原更有效，并且匿名抗原離體疫苗具有更大的呈現(xiàn)全譜腫瘤抗原的潛力，在誘導(dǎo)全身性腫瘤消退方面已被證明有功效。

原位匿名抗原疫苗，APC共定位

原位匿名抗原疫苗類似體外疫苗，其發(fā)揮功能的方式在于誘導(dǎo)APC募集和腫瘤抗原負(fù)載以及激活，以便APC可以有效地交叉引發(fā)腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞。原為疫苗接種結(jié)合了全譜腫瘤抗原的免疫學(xué)益處和現(xiàn)成方法的實(shí)用性，可以進(jìn)行多種類型的腫瘤內(nèi)給藥，包括病毒、PRR 激動(dòng)劑和其他免疫刺激劑。（Table 5）

1.樹(shù)突細(xì)胞

腫瘤細(xì)胞既排除又滅活DC細(xì)胞，因此研究者試圖通過(guò)直接瘤內(nèi)給藥補(bǔ)給DC細(xì)胞，用于隨后攝取和呈遞腫瘤抗原。以這種方式注射體外成熟和活化的自體 DC，能夠增加與疾病穩(wěn)定和延長(zhǎng)生存期相關(guān)的腫瘤內(nèi)細(xì)胞因子水平（例如，IL-12p40、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)等）。

2.Flt3L

Flt3L 是主要的造血祖細(xì)胞生長(zhǎng)和分化因子，能夠負(fù)責(zé)動(dòng)員DC，尤其是交叉呈遞的亞群cDC1。因此，F(xiàn)lt3L 給藥可能是一種比直接注射補(bǔ)充瘤內(nèi)DC更實(shí)用的方法。目前已有Flt3L 制劑結(jié)合PD-1阻斷劑治療淋巴瘤等癌癥，以及其他Flt3L 制劑進(jìn)入臨床階段，盡管Flt3L 制劑進(jìn)展受到日常給藥和可用臨床試劑的限制的阻礙，但Flt3L 制劑給藥仍具有很大潛力。

3.TLR激動(dòng)劑

TLR 是單次跨膜 PRR 家族受體，在眾多白細(xì)胞亞群上表達(dá)，例如髓細(xì)胞和 DC，可識(shí)別結(jié)構(gòu)上保守的病原體相關(guān)分子模式。已鑒定出10種人和13種鼠類 TLR，每一種都具有不同的病原體相關(guān)分子模式識(shí)別。已開(kāi)發(fā)合成 TLR 激動(dòng)劑來(lái)激活幾種人類 TLR，并有望引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

4.瘤內(nèi)給藥的溶瘤病毒和細(xì)菌

溶瘤病毒在腫瘤細(xì)胞中的優(yōu)先復(fù)制和細(xì)胞溶解可以產(chǎn)生許多治療機(jī)制，其中的主要關(guān)注點(diǎn)是它們?cè)谀[瘤內(nèi)給藥后具有潛在的全身疫苗效應(yīng)。目前，唯一獲得美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的溶瘤病毒是 talimogene laherparepvec (TVEC)，這是一種改良的、產(chǎn)生GM-CSF的HSV1病毒，注射后可增加存活率并且能在與檢查點(diǎn)阻斷的新輔助和聯(lián)合試驗(yàn)中使病變中的腫瘤消退。類似地，減毒的諾氏梭菌瘤內(nèi)注射已證明能夠誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞和腫瘤消退并且現(xiàn)在正在與PD-1阻斷聯(lián)合使用。

表4：匿名離體工程癌癥疫苗試驗(yàn)和結(jié)果

表5：匿名原位裝載癌癥疫苗試驗(yàn)和結(jié)果

展望

癌癥疫苗的研究經(jīng)歷了許多失敗，當(dāng)前CAR-T以及雙特異性T細(xì)胞結(jié)合劑等產(chǎn)品的成功在一定程度上驗(yàn)證了癌癥疫苗原理的可行性。然而如何優(yōu)化cCD1交叉呈遞以及通過(guò)何種方式測(cè)量疫苗接種患者體內(nèi)交叉引發(fā)的腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞是有待解決的問(wèn)題。

在評(píng)估抗腫瘤療效前測(cè)量藥效是癌癥治療發(fā)展的黃金標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，抗腫瘤的T細(xì)胞反應(yīng)對(duì)疫苗的抗腫瘤效果至關(guān)重要。目前已有酶聯(lián)免疫吸收點(diǎn)（ELISPOT）或是流式細(xì)胞儀分析來(lái)評(píng)估使用T細(xì)胞-肽共培養(yǎng)的預(yù)定義抗原疫苗的腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞的功能。針對(duì)當(dāng)前新的治療方法——疫苗與檢查點(diǎn)阻斷聯(lián)合治療，研究者們也開(kāi)發(fā)了MANAFEST等檢測(cè)方法，將功能性T細(xì)胞反應(yīng)性檢測(cè)（針對(duì)新表位）與實(shí)用的描述性檢測(cè)（如TC測(cè)序）結(jié)合起來(lái)，允許在血液或腫瘤中連續(xù)檢測(cè)后者以測(cè)量抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。這種檢測(cè)方法超越新表位反應(yīng)性，并探測(cè)整個(gè)腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)性，以允許測(cè)量對(duì)匿名腫瘤抗原疫苗的免疫反應(yīng)。

數(shù)年研究進(jìn)展表明，癌癥疫苗確實(shí)能夠引起全身性腫瘤消退并得到持久的緩解和OS改善。但需要研究者們站在巨人的肩膀之上，運(yùn)用前人的研究成果合理開(kāi)發(fā)有效安全的癌癥疫苗，將免疫治療和腫瘤治療推入新的時(shí)代。

參考文獻(xiàn)：

1.Lin, M.J., Svensson-Arvelund, J., Lubitz, G.S. et al. Cancer vaccines: the next immunotherapy frontier. Nat Cancer 3, 911–926 (2022). https://doi.org/10.1038/s43018-022-00418-6

2.Sellars, M. C., Wu, C. J. & Fritsch, E. F. Cancer vaccines: Building a bridge over troubled waters. Cell 185, 2770–2788 (2022).

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