背景：
鐵死亡已成為結(jié)直腸癌(CRC)治療的一個有前景的靶點。雖然干擾谷胱甘肽代謝是誘導(dǎo)鐵死亡的主要策略，但有其他關(guān)鍵通路將鐵死亡與CRC發(fā)病機制聯(lián)系起來。
簡介：
2022年11月，來自美國耶魯大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院環(huán)境健康科學(xué)系的Caroline H. Johnson教授課題組在Trends in Cell Biology（IF: 21.167）雜志上發(fā)表題為“Targeting ferroptosis to treat colorectal cancer”的文章[1]。在本文中，作者討論了花生四烯酸(AA)，能量代謝，AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)，磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B (Akt)-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和Hippo信號通路，總結(jié)了關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，并提出了結(jié)直腸癌治療的新思路。
主要結(jié)果：
CRC中的鐵死亡及其潛在易感性。
結(jié)直腸癌是結(jié)腸或直腸的惡性腫瘤，每年約有15萬新發(fā)病例。目前CRC的治療策略，如化療、放療、免疫治療和手術(shù)，面臨著從癌癥復(fù)發(fā)、耐藥到明顯毒性的挑戰(zhàn)。因此，迫切需要更有效的治療方法。調(diào)節(jié)鐵死亡的代謝和信號通路已被提出作為潛在的治療靶點;鐵死亡誘導(dǎo)劑已被證明可消除CRC或增強其他療法的效果。本文討論了鐵死亡在CRC中的新作用、誘導(dǎo)鐵死亡的新靶點，以及這些發(fā)現(xiàn)的臨床轉(zhuǎn)化可能面臨的挑戰(zhàn)。
能量代謝調(diào)節(jié)氧化還原狀態(tài)和鐵死亡。
糖酵解和氧化磷酸化是為結(jié)直腸癌細(xì)胞提供能量的兩種主要代謝途徑。在CRC中經(jīng)常發(fā)生突變的癌基因和抑癌基因(如KRAS、BRAF和p53)已被證明可通過驅(qū)動代謝底物的攝取和代謝來改變這些通路。由于丙酮酸激酶M2、己糖激酶II和血小板型磷酸果糖激酶的下調(diào)，發(fā)生鐵死亡的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出糖酵解活性降低。這一代謝轉(zhuǎn)變的細(xì)胞驅(qū)動因素和理由仍然未知。然而，抑制糖酵解可導(dǎo)致向磷酸戊糖途徑(PPP)的代謝重組，后者通過多種拮抗機制調(diào)節(jié)鐵死亡。首先，PPP產(chǎn)生還原型NADPH, NADPH是GPX4將氧化谷胱甘肽(GSSG)轉(zhuǎn)化為GSH的輔因子，以及鐵死亡抑制因子1 (FSP1)使用的輔酶Q10再生的輔因子。相反，NADPH可以作為NADPH氧化酶的電子供體，產(chǎn)生超氧自由基，促進(jìn)鐵死亡。NADPH對總體氧化還原狀態(tài)的相對貢獻(xiàn)可能與環(huán)境有關(guān)，需要進(jìn)一步研究。
AMPK介導(dǎo)能量穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)鐵死亡。
AMPK是細(xì)胞能量應(yīng)激的主要感受器，調(diào)節(jié)代謝途徑，以平衡營養(yǎng)供應(yīng)與能量需求。能量應(yīng)激通過AMPK依賴性磷酸化和抑制乙酰輔酶A羧化酶(ACC)來抑制鐵死亡，ACC是合成多不飽和脂肪酸(PUFA)底物進(jìn)行脂質(zhì)過氧化所必需的酶。5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸激活A(yù)MPK可阻斷脂質(zhì)過氧化物的形成和鐵死亡，而敲除AMPK可增強erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。肝激酶B1 (Liver kinase B1, LKB1)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，也是一種腫瘤抑制因子，也可協(xié)同并激活A(yù)MPK，減少PUFA合成，抑制鐵死亡。
抑制PI3K-Akt-mTOR通路可激活鐵死亡。
PI3K-Akt-mTOR通路也獨立于AMPK與鐵死亡相關(guān)。抑制PI3K、AKT或mTOR已被證明可通過減少固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1/硬脂酰輔酶A去飽和酶-1 (stearoyl-CoA desaturase-1)介導(dǎo)的抑制鐵死亡的單不飽和脂肪酸合成，從而使癌細(xì)胞對鐵死亡增敏。此外，一些小分子已被發(fā)現(xiàn)通過下調(diào)PI3K-AKT-mTOR通路來有效抑制CRC。單獨使用PI3K、AKT或mTOR抑制劑不太可能足以治療CRC，因為WNT/β-catenin和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路可驅(qū)動耐藥性。然而，確定繞開或克服這些耐藥機制的聯(lián)合治療方案可能會帶來突破。例如，PI3K/HDAC雙抑制劑BEBT-908可促進(jìn)免疫原性鐵死亡，并增強免疫治療的療效。
圖1：CRC中鐵死亡的關(guān)鍵分子貢獻(xiàn)者和選擇性鐵死亡信號通路
AA代謝將鐵死亡與抗腫瘤免疫聯(lián)系起來。
AA是一種多不飽和脂肪酸，可通過脂質(zhì)過氧化反應(yīng)觸發(fā)鐵死亡。AA被環(huán)氧化酶(COXs)、脂氧合酶(LOXs)和細(xì)胞色素P450酶代謝為一系列下游介質(zhì)，包括前列腺素、白三烯、環(huán)氧二十碳三烯酸、二羥二十碳四烯酸、二十碳四烯酸和脂氧素。尤其是前列腺素E2 (PGE2)與腫瘤免疫逃避和化療耐藥相關(guān)。非甾體抗炎藥(nsaid)可抑制COX2產(chǎn)生PGE2，數(shù)十年來一直被用于CRC的化學(xué)預(yù)防，最近的數(shù)據(jù)顯示了它們作為免疫調(diào)節(jié)劑的前景。然而，這些藥物對AA豐度、LOX和GPX4活性以及鐵死亡敏感性的影響尚未得到廣泛的測試。最近的一項研究報道，AA與CD8+ T細(xì)胞分泌的干擾素γ (IFNγ)協(xié)同誘導(dǎo)癌細(xì)胞的鐵死亡，使用AA治療可抑制腫瘤生長并增強對αPD-L1的應(yīng)答。這一發(fā)現(xiàn)建立在同一研究小組之前的工作之上，之前的工作表明，放療和免疫治療分別通過共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴張突變(ATM)和IFNγ抑制SLC7A11，從而獨立地誘導(dǎo)癌細(xì)胞的鐵死亡。
Hippo信號通路以細(xì)胞密度依賴性方式調(diào)控鐵死亡。
Hippo信號通路是一個進(jìn)化保守的通路，控制組織穩(wěn)態(tài)和器官大小。Hippo信號通路也通過其下游效應(yīng)分子Yes相關(guān)蛋白 (YAP)和帶有PDZ結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子(TAZ)與鐵死亡敏感性相關(guān)，但它們對鐵死亡的作用依賴于細(xì)胞密度。在低密度下，Hippo通路被關(guān)閉;YAP和TAZ被去磷酸化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，其下游作用于靶基因，如長鏈酰基輔酶A合成酶4 (ASCL4)和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TRFC)，使細(xì)胞易發(fā)生鐵死亡。在這種情況下，YAP驅(qū)動促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的基因表達(dá)。因此被認(rèn)為在CRC中具有致癌作用。在較高的細(xì)胞密度下，Hippo通路被開啟，YAP和TAZ被大腫瘤抑制因子1/2 (LATS1/2)磷酸化，限制在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。這也與鐵死亡抵抗有關(guān)。E-鈣黏蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)纖維瘤病2 (NF2)信號通路招募哺乳動物Ste20樣激酶1/2 (MST1/2)， MST1/2通過與薩爾瓦多家族WW結(jié)構(gòu)域蛋白1 (SAV1)復(fù)合來激活LATS1/2。在這些條件下，YAP的致癌活性被抑制。然而，YAP也被證明在結(jié)直腸癌中具有腫瘤抑制功能，在結(jié)直腸癌異種移植中YAP的表達(dá)限制了它們的生長，而LATS1的表達(dá)降低與人類結(jié)直腸癌患者腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展相關(guān)。最后，Hippo信號通路與其他在CRC中很重要的通路交叉，例如WNT信號通路。
CRC腫瘤微環(huán)境特別適合影響鐵死亡。
除了前面提到的代謝和信號通路，腫瘤的其他方面，如腫瘤微環(huán)境(TME)也需要考慮。CRC TME由宿主、免疫和微生物細(xì)胞組成的復(fù)雜環(huán)境組成。微生物組包括多種物種和基因組，其產(chǎn)生的代謝物可導(dǎo)致CRC中的DNA損傷、影響腫瘤代謝和改變抗腫瘤免疫應(yīng)答。宿主細(xì)胞、微生物群和免疫系統(tǒng)之間的代謝交互作用可影響CRC的進(jìn)展和對治療的應(yīng)答。當(dāng)TME處于壓力下，如腫瘤生長和缺氧時，營養(yǎng)供應(yīng)可能會受到限制，導(dǎo)致腫瘤代謝和信號傳導(dǎo)發(fā)生變化，從而使細(xì)胞存活。此外，低氧還能穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子1α (HIF-1α)， HIF-1α可激活許多參與能量代謝和保護(hù)鐵死亡的基因的轉(zhuǎn)錄。鑒于營養(yǎng)供應(yīng)對AMPK、PI3K-Akt-mTOR和能量/氧化還原通路等信號通路非常重要，并且缺氧可能保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡的影響，因此鐵死亡很可能取決于TME的營養(yǎng)狀態(tài)。此外，在鐵死亡與CRC發(fā)病機制相關(guān)的通路中，許多代謝物可被微生物組共代謝。因此，微生物組的作用將是未來靶向CRC鐵死亡的重要考慮因素。
結(jié)論和展望：
鐵死亡領(lǐng)域的發(fā)展為開發(fā)CRC新治療方法提供了前景。雖然鐵死亡明顯存在于代謝、腫瘤發(fā)生和抗腫瘤免疫之間，但我們對這一相互作用的理解仍存在一些空白，這些空白目前阻礙了我們利用這些通路誘導(dǎo)或增加CRC對鐵死亡的敏感性。其中一些空白涉及其他背景下的結(jié)果可否轉(zhuǎn)化為CRC，特別是考慮到鐵死亡嚴(yán)重依賴于背景的近期研究結(jié)果。填補其他空白將依賴于科學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，如代謝示蹤研究、磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)和體內(nèi)CRISPR篩選，而這些技術(shù)迄今在鐵死亡研究中仍基本缺失。最后，靶向CRC中的某些鐵死亡途徑可能需要整合藥物開發(fā)策略，如蛋白水解靶向嵌合體(proteolysis-targeting chimeras, PROTACs)，以靶向之前“不可藥”的蛋白。
原文鏈接：DOI:https://doi.org/10.1016/j.tcb.2022.11.003
參考文獻(xiàn)：
[1] Hong Yan , Ronan Talty, and Caroline H. Johnson. Targeting ferroptosis to treat colorectal cancer. Trends Mol Med, 2022.
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