微循環(huán)障礙在重癥新型冠狀病毒感染性疾病中的研究進展
葉星華 魏兵 楊軍 王軍宇 郭樹彬
【摘 要】 新型冠狀病毒感染性疾病是由新冠病毒感染導致的一種急性傳染性疾病，可引發(fā)膿毒癥甚至膿毒性休克，導致患者全身多個器官和系統(tǒng)功能障礙。微循環(huán)障礙被認為是膿毒癥病理生理學過程中的關鍵環(huán)節(jié)，在機體各器官氧供過程中發(fā)揮關鍵作用，因此在重癥新冠病毒感染患者中普遍出現了微循環(huán)障礙及多器官功能衰竭。改善患者微循環(huán)，保護患者臟器功能，是降低重癥新冠感染患者死亡率、改善預后的關鍵治療措施。
【關鍵詞】 微循環(huán)障礙；新型冠狀病毒感染性疾??；膿毒癥
The progress of microcirculation disorders in severe Corona Virus Disease 2019
Abstract：Novel coronavirus infectious diseases is an acute infectious disease caused by COVID-19 infection, which can cause sepsis or even septic shock, leading to multiple organ and system dysfunction in patients. Microcirculatory disorders are considered to be the key link in the pathophysiological process of sepsis and play a key role in the oxygen supply process of various organs of the body. Therefore, microcirculatory disorders and multiple organ failure are common in patients with severe COVID-19 infection. Improving microcirculation and protecting organ function of patients are key treatment measures to reduce mortality and improve prognosis of patients with severe COVID-19 infection.
Keywords：Microcirculation disorders；Corona Virus Disease 2019；sepsis
自新型冠狀病毒感染性疾?。–orona Virus Disease 2019，COVID-19）發(fā)生以來，疫情在全球范圍內迅速蔓延。有研究顯示，COVID-19是一種全身性疾病，主要損傷血管內皮，而血管內皮細胞具有抗血栓作用，在平衡抗血液凝固纖溶系統(tǒng)和抗血小板機能、維持血液的流動性中起到重要作用。持續(xù)性的炎癥反應可通過損傷血管內皮，導致血液中的白細胞和血小板等血細胞黏附在血管內皮表面，從而形成血栓，導致多臟器血管栓塞缺血和微循環(huán)障礙，從而導致相應臟器缺血缺氧，進一步導致臟器功能衰竭，最終導致患者死亡。因此，改善患者微循環(huán)，保護患者臟器功能，是降低重癥新冠感染患者死亡率、改善預后的關鍵。
1.微循環(huán)的基本組成及生理功能
微循環(huán)主要包括微動脈、毛細血管及微靜脈，其主要的生理功能是向全身各組織細胞運送氧氣及營養(yǎng)物質，并轉運細胞產生的代謝產物的作用[1]。毛細血管的主要功能是組織細胞和血液間的分子交換場所，微動脈及微靜脈的主要功能是維持組織器官的血液灌注的穩(wěn)定。
2.微循環(huán)障礙的發(fā)生及表現
微循環(huán)在維持機體各器官氧供的過程中起關鍵性作用，微循環(huán)障礙是組織灌流發(fā)生改變，將導致血流動力學改變和組織器官缺血缺氧的發(fā)生。在膿毒癥患者中微循環(huán)障礙更為嚴重，這也被認為是膿毒癥病理生理學過程中的關鍵環(huán)節(jié)。
有研究表明，對膿毒癥大鼠的微循環(huán)狀態(tài)進行觀察后發(fā)現多種微循環(huán)障礙表現，例如微血管舒縮反應異常、血管內皮細胞損傷、凝血功能異常及白細胞遷移障礙等。膿毒癥患者微循環(huán)障礙主要表現在以下幾個方面[2, 3]：（1）微動脈的低反應性；（2）微血管內皮障礙導致的毛細血管通透性增加；（3）內皮細胞粘附性增強；（4）凝血功能調節(jié)機制紊亂；（5）有效毛細血管血流減少，灌注不良血管比例增加。微循環(huán)功能已經作為判斷膿毒癥患者預后的重要指標，并已成為急診、ICU醫(yī)生的廣泛共識。
3.微循環(huán)障礙與內皮細胞損傷
微循環(huán)的細胞構成主要包括微血管內壁的血管內皮細胞、平滑肌細胞和血管內各種血細胞，其中內皮細胞是維持微循環(huán)功能的關鍵[4]。膿毒癥患者全身炎癥反應導致氧自由基、血管緊張素Ⅱ水平改變以及血流動力學變化均會導致內皮細胞損傷從而引發(fā)微循環(huán)障礙。糖萼（glycocalyx）是覆蓋于血管內皮細胞頂膜表面的多糖蛋白復合物的總稱，其在保護內皮功能穩(wěn)定中發(fā)揮重要的作用。有研究顯示，糖萼可影響血管內皮細胞功能，調節(jié)多種血細胞與內皮細胞的相互作用，抑制血液中白細胞和血小板等與內皮的黏附[5-8]。
COVID-19感染是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）引起的以肺部為主要靶器官的全身多臟器功能損傷性疾病[9, 10]。其病理生理機制涉及炎癥、缺血缺氧、水電解質失衡、休克等多個基本病理過程。免疫細胞過度活化、細胞因子風暴、過度氧化應激可能是COVID-19引起急性呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克及多臟器功能衰竭，導致患者死亡的病理生理基礎。
COVID-19的感染機制目前已基本明確。SARS-CoV-2主要由一種新型陽性單鏈RNA組成，其RNA基因組中含有刺突糖蛋白（spike glycoprotein），簡稱S蛋白，具有靶向性。SARS-CoV-2利用S蛋白與宿主受體血管緊張素轉換酶2（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）直接結合而附著于宿主細胞上。結合以后，跨膜絲氨酸蛋白酶2（transmembrane protease serine 2, TMPRSS2）通過蛋白水解、裂解及激活S蛋白，促使SARS-CoV-2病毒與細胞膜融合，病毒開始進行復制，導致細胞的凋亡和壞死。由于肺泡上皮細胞的ACE2和TMPRSS2的大量表達，使得肺部成為SARS-CoV-2感染的主要靶器官[11]。與此同時，ACE2在大小動靜脈血管內皮細胞上的表達水平也非常高，使得血管內皮成為感染SARS-CoV-2后的另一個主要靶點[12]。
有研究表明，當SARS-CoV-2入侵機體后，在重癥COVID-19患者體內可發(fā)現高濃度促炎細胞因子和趨化因子形成的細胞因子風暴，而細胞因子風暴對抵抗病毒復制的作用微乎其微，反而因過度表達所介導的免疫反應會造成嚴重的組織損傷。白細胞介素-6（interleukin 6，IL-6）是一種重要的細胞因子，其作用的靶細胞很多，包括巨噬細胞、肝細胞、靜止的T細胞、活化的B細胞和漿細胞等；其生物效應多樣，可由多種細胞合成，包括活化的T細胞和B細胞、單核－巨噬細胞、內皮細胞、上皮細胞以及成纖維細胞等。此外，IL-6還具有促進其他凝血因子合成的作用。研究發(fā)現，在COVID-19感染患者的血漿中IL-6水平顯著升高，并通過增加纖維蛋白原和血小板的生產起到促凝血作用，引起機體高凝狀態(tài)，甚至促使血栓形成。
血栓形成主要的因素有血管內皮損傷、血流動力學改變、高凝狀態(tài)等，其中血管內皮損傷是血栓形成的關鍵因素之一。研究顯示，SARS-CoV-2感染可直接或間接激活可能導致血管通透性增加和血管內皮屏障喪失的分子通路，并導致內皮細胞釋放超大分子量的血管性血友病因子（von Willebrand Factor, vWF）多聚體，過多的vWF多聚體會自發(fā)與血小板結合，導致微血栓形成，最終導致微循環(huán)障礙。
四、 COVID-19感染患者微循環(huán)障礙的治療
目前COVID-19的治療包括小分子藥物治療、免疫治療、細胞治療、抗病毒治療、抗凝治療以及中草藥治療等[13, 14]。其中，抗凝治療是防治微循環(huán)血栓形成、改善微循環(huán)、抗COVID-19治療的重要手段之一[15]。
COVID-19患者機體存在高凝狀態(tài)，微循環(huán)中微血栓形成增加，低分子肝素可用于COVID-19患者血栓形成的預防或治療，對于不能用低分子肝素的患者可以考慮應用普通肝素進行治療[15]。肝素除具有抗凝作用外，還擁有其他多種藥理作用，如抗病毒作用、降低膠原沉積作用、抗心律失常作用、調節(jié)內皮功能作用、改善微循環(huán)障礙作用等。
2.纖溶酶原激活劑
由于凝血和纖溶系統(tǒng)功能紊亂，COVID-19患者肺中可見大量纖維蛋白沉積。對于COVID-19的治療除了需要使用低分子肝素或普通肝素抑制凝血的發(fā)生，促進纖維蛋白的溶解以降解沉積在肺中的纖維蛋白也是同樣有必要的。靶向纖溶系統(tǒng)可以促進纖維蛋白溶解，減輕COVID-19的病情嚴重程度，并改善肺功能。通過霧化組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator，t-PA）促進肺中纖維蛋白的溶解，是改善重癥COVID-19患者肺功能的一種實用方法[16]。有研究顯示，靜脈注射溶栓藥物阿替普酶可以作為重癥COVID-19的搶救治療手段之一，并且使用時發(fā)生出血的情況較少。因此，溶栓治療對于重癥COVID-19機械通氣患者肺栓塞是一種安全有效的治療手段[17]。此外，Kosanovic等的研究發(fā)現[18]，對伴有急性呼吸窘迫綜合征的COVID-19患者進行全身溶栓可改善血流動力學，減少高碳酸血癥、肺泡死腔和通氣比。因此，溶栓治療是治療重癥COVID-19患者的一個重要手段。
3.氫溴酸山莨菪堿
氫溴酸山莨菪堿是從茄科植物山莨菪根中提取得到的一種生物堿的氫溴酸鹽，因1965年4月率先應用于臨床而被稱為“654-1”。654-1是我國特有的藥物，是目前基層醫(yī)療機構的常用藥物之一，在臨床上已有廣泛應用，主要應用于膿毒性休克、急性胃腸炎、胃腸痙攣、腎絞痛、肺水腫等疾病的治療[19, 20]。654-1可通過穩(wěn)定細胞質膜及線粒體、溶酶體等細胞器，保護糖萼和血管內皮通透性屏障功能，抗炎，抗氧化，抗凝血與促纖溶，抗膽堿能M受體和腎上腺素能α1受體，解除血管痙攣，改善微循環(huán)障礙[21-26]。
重癥COVID-19患者多存在嚴重的微循環(huán)障礙，從而導致全身多臟器功能障礙，最終導致患者預后不良。由此可見，保護重癥COVID-19患者微循環(huán)是改善患者預后的關鍵之一。
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