一名男性無誘因出現(xiàn)燒心、惡心,無法進(jìn)食進(jìn)行性加重,直至無法攝入液體。胃鏡檢查后診斷為胃輕癱。患者入院后,醫(yī)生全面分析潛在致病機(jī)制,逐漸梳理出導(dǎo)致一系列癥狀的真兇。我們在此簡介《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)本周發(fā)表的麻省總醫(yī)院病例。
一名72歲男性因燒心、惡心、不能吃固體和流食而轉(zhuǎn)到本院。
該患者有胃食管反流病史。此次入院前11個月,通過每天服用奧美拉唑,其癥狀控制良好;入院前11個月時燒心復(fù)發(fā)。當(dāng)時,患者還出現(xiàn)進(jìn)食后惡心和早飽感。之后9個月內(nèi),燒心和惡心逐漸加重。為控制癥狀,患者將固體食物調(diào)整為軟固體食物。
本次入院前2個月,患者在另一家醫(yī)院消化科門診就診。糖化血紅蛋白水平為6.1%(參考范圍為4.3~5.6)?;颊呓邮芰耸车牢甘改c鏡檢查(EGD),雖然檢查術(shù)前24小時內(nèi)沒有進(jìn)食,但胃內(nèi)有大量殘余食物導(dǎo)致胃腔檢查視野不清,未見到腫物。
患者接受閃爍成像,以了解胃排空能力。檢查發(fā)現(xiàn),1小時胃內(nèi)容物88%殘留,2小時88%,3小時81%,4小時80%。對于胃排空正常者,2小時胃內(nèi)容物殘留不到60%,4小時不到10%。因此,檢查結(jié)果提示嚴(yán)重胃排空延遲?;颊弑辉\斷為特發(fā)性胃輕癱,并接受數(shù)種藥物試驗(yàn)治療。昂丹司瓊可引起便秘,紅霉素吞咽時有燒灼感并引起腹部痙攣,而甲氧氯普胺和東莨菪堿也未能減輕患者癥狀。
在消化科門診評估后的2個月內(nèi),患者將飲食從軟固體食物調(diào)整為混合固體食物。此次入院前2周,他將飲食調(diào)整為以液體食物為主,如營養(yǎng)補(bǔ)充飲料、蛋白奶昔和冰淇淋。當(dāng)患者無法進(jìn)食液體時,他到另一家醫(yī)院急診科就診。
在本院醫(yī)生評估時,患者訴進(jìn)食后上腹燒灼感和惡心。在過去1年,其體重下降13.6 kg,其中近2周內(nèi)下降5.4 kg。他近期未患病,否認(rèn)盜汗、嘔吐、吞咽困難、腹痛或腹瀉等癥狀。
靜脈注射造影劑后行胸部、腹部和盆腔計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)顯示,食管擴(kuò)張,食管上段和下段可見散在食管壁增厚。胃壁呈環(huán)形異常增厚(≤13 mm),特別是胃竇、胃切跡和幽門管更為明顯(圖1)。胃竇失去張力,胃其他部分膨脹。雙肺可見多個結(jié)節(jié)(直徑≤5 mm),肝臟可見多發(fā)低密度灶(直徑<10 mm),還可見胰腺囊腫(直徑5 mm)和一個腎臟外生性病變(直徑8 mm)。
圖A顯示胃竇壁增厚(箭頭)和胃繼發(fā)擴(kuò)張(箭形);B顯示胃切跡和幽門管胃壁環(huán)周增厚(箭頭)。圖C顯示胃竇增厚(箭頭)和胃擴(kuò)張(箭形)。
放置鼻胃管?;颊唛_始靜脈注射泮托拉唑,并靜脈注射勞拉西泮治療惡心?;颊咿D(zhuǎn)入他院治療。
在隨后1周內(nèi),患者因嚴(yán)重營養(yǎng)不良接受了維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑。他仍然無法進(jìn)食液體飲食。住院第7天,放置經(jīng)外周穿刺中心靜脈導(dǎo)管,并開始全腸外營養(yǎng)。密切監(jiān)測再喂養(yǎng)綜合征。住院第15天,他被轉(zhuǎn)到本院接受進(jìn)一步治療。
轉(zhuǎn)至本院時,患者報(bào)告更多病史。他有糖尿病前期、高血壓、血脂異常、憩室病、青光眼和耳部基底細(xì)胞癌(已切除)等病史。入院前5年, EGD檢查可見廣泛的Schatzki環(huán),Z線外觀不規(guī)則,并可見部分胃息肉;食管活檢未見異常。結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)兩個管狀腺瘤?;颊咴邮苷M手術(shù),但沒有腹部手術(shù)史。日常服用藥物包括奧美拉唑、利辛普利、阿托伐他汀、維生素D補(bǔ)充劑、比馬前列素和溴莫尼定滴眼液?;前奉愃幬镌疬^皮疹。
患者與妻子住在美國新英格蘭地區(qū)農(nóng)村。他曾在軍隊(duì)服役,目前是一名生物技術(shù)專家。他從不抽煙,很少喝酒。其母親和姑姑死于結(jié)腸癌,父親死于肺癌,外祖母死于乳腺癌,外祖父死于前列腺癌。他的兩個孩子和兩個孫子均健康。
體檢:體溫37.7°C,血壓128/76 mmHg,脈搏105次/分,呼吸頻率18次/分,呼吸環(huán)境空氣時氧飽和度為97%。體型消瘦,插著鼻胃管?;颊咔榫w、情感和洞察力正常。腹部平坦,柔軟、無膨隆,觸診上腹有輕壓痛。未觸及腫大淋巴結(jié)。遠(yuǎn)端感覺和運(yùn)動功能均正常。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表1。
表1. 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果
這位72歲老年患者出現(xiàn)燒心和惡心癥狀,并逐漸不能進(jìn)食固體和液體食物。如何分析患者的癥狀才能明確潛在疾病?
燒心
目前認(rèn)為胃食管反流主要機(jī)制是食管下端括約肌一過性松弛,其他機(jī)制包括食管清除能力受損、食管下端括約肌復(fù)合體解剖結(jié)構(gòu)破壞以及胃排空延遲。該患者有胃內(nèi)容物殘留,會增加反流和相關(guān)燒心可能性。此外,其胃壁增厚,這可能表明作為正??狗戳鳈C(jī)制一部分的鉤狀纖維和套索纖維網(wǎng)絡(luò)遭到破壞。
早飽感
飽足感是一種用餐期間感覺吃飽的感覺,可控制進(jìn)食量。飽足感(satiation)不能與飽腹感(satiety)相混淆,飽腹感是餐后感覺吃飽的感覺,控制餐后饑餓感。這名患者有早飽感(early satiation),醫(yī)生發(fā)現(xiàn)他有胃排空延遲。然而,胃排空只是支配食物攝入的復(fù)雜生理學(xué)的一個方面。另一個方面——與早飽相關(guān)性最大——是胃容納。胃容納是由迷走神經(jīng)介導(dǎo)的適應(yīng)性過程,包括近端胃(胃底)對食物攝入的容受性舒張,從而為攝入食物提供儲存空間,而不增加胃內(nèi)壓力(圖2A)。當(dāng)胃容納功能受損時,攝入食物會分布到胃其他部位,從而導(dǎo)致胃內(nèi)壓增高并引發(fā)早飽感(圖2B)。
圖2. 進(jìn)食后的胃反應(yīng)食物不耐受
該患者出現(xiàn)進(jìn)行性食物不耐受:他從固體食物調(diào)整為軟固體食物,接著調(diào)整為液體食物,最后完全不能進(jìn)食。胃排空延遲與進(jìn)行性食物不耐受有關(guān)。胃排空由神經(jīng)激素控制,在胃容受之后,可消化的固體食物在胃中分解成小顆粒,然后通過協(xié)調(diào)的胃竇部收縮排入十二指腸(圖2C)。胃排空高度依賴于食物特性,包括體積、熱量密度和化學(xué)成分。低熱量液體可被動地從胃中排空,而高熱量液體、可消化固體和不可消化固體排空則需要逐步增加胃部蠕動。當(dāng)胃排空延遲時,高脂食物和不易消化的固體食物排空首先受到影響;胃內(nèi)容物滯留與惡心、嘔吐和腹痛等癥狀相關(guān)(圖2D)。當(dāng)這些癥狀與閃爍成像上胃排空延遲證據(jù)相關(guān)時,可診斷為胃輕癱。
胃輕癱
沒有證據(jù)表明胃排空延遲的存在或程度與癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。然而,該患者閃爍成像檢查發(fā)現(xiàn),4小時后仍有80%胃內(nèi)容物滯留,這表明重度胃排空延遲。急性高血糖或長期血糖控制不佳可使患者面臨胃輕癱風(fēng)險(xiǎn),但該患者糖化血紅蛋白水平僅輕度升高,其癥狀進(jìn)展比典型糖尿病胃輕癱病例所預(yù)期的要快。這種快速進(jìn)展可能見于副腫瘤性胃腸道運(yùn)動障礙,該病與抗神經(jīng)元核抗體有關(guān)。這些抗體可見于小細(xì)胞肺癌和胸腺瘤患者,該患者CT觀察到的肺部病變可能提示這些診斷。然而,由于低熱量液體系被動地從胃內(nèi)排空,患者不能耐受液體的情況表明存在某種程度的胃出口梗阻,而胃輕癱不太可能解釋他的癥狀。
浸潤性疾病
哪些疾病可導(dǎo)致胃壁增厚、胃容受功能受損和胃出口梗阻?胃壁由黏膜(內(nèi)層)、黏膜下層、固有肌層和漿膜組成。固有肌層包含斜行肌、環(huán)行肌和縱行肌。固有肌層含有腸胃神經(jīng)叢,是控制胃排空主要神經(jīng)系統(tǒng)。該患者癥狀逐漸加重,胃壁增厚,胃容納受損,以及胃出口梗阻,表明影響固有肌層的浸潤性疾病是導(dǎo)致其癥狀的最可能原因。
淀粉樣變
多種浸潤性疾病可影響胃。胃淀粉樣變導(dǎo)致不溶性纖維在胃壁內(nèi)沉積。大多數(shù)胃淀粉樣變是全身性疾病的一部分,胃體受累比胃竇受累更常見。該患者主要是胃竇部胃壁增厚,沒有全身淀粉樣變征象。此外,大部分胃淀粉樣變患者沒有癥狀,而且該病更有可能影響?zhàn)つず宛つは聦佣枪逃屑印?/span>
淋巴瘤
胃淋巴瘤是該患者需要鑒別的重要疾病之一。胃是淋巴結(jié)外淋巴瘤最常見部位。胃淋巴瘤影像學(xué)檢查常顯示彌漫性胃壁增厚,但胃腔柔韌性通常不受影響,淋巴結(jié)腫大常見,而胃出口梗阻罕見。
嗜酸細(xì)胞性胃腸炎
嗜酸細(xì)胞性胃腸炎愈發(fā)被人們重視,其特點(diǎn)是胃腸道有嗜酸細(xì)胞浸潤。嗜酸細(xì)胞性胃腸炎可以影響胃腸道壁任何一層,包括固有肌層。胃竇部胃壁增厚也可以發(fā)生,并可能導(dǎo)致胃出口梗阻。然而,嗜酸細(xì)胞性胃腸炎最常見表現(xiàn)是黏膜病變,大多數(shù)累及固有肌層病例都伴外周血嗜酸細(xì)胞增多。
結(jié)節(jié)病
結(jié)節(jié)病是一種全身性疾病,通過受累組織中出現(xiàn)非干酪性肉芽腫診斷。胃是最常受累胃腸道器官;當(dāng)肝臟受累時,影像學(xué)??砂l(fā)現(xiàn)多個低密度病變。值得注意的是,58%的胃結(jié)節(jié)病患者表現(xiàn)為胃壁廣泛、彌漫性浸潤。然而,胃結(jié)節(jié)病多在20~50歲發(fā)病,所以該患者起病年齡極不典型。
胃腺癌
胃腺癌經(jīng)常表現(xiàn)為潰瘍性、不連續(xù)腫物。然而,彌漫性胃癌一種形態(tài)變異,即皮革胃,可引起胃壁增厚。皮革胃與黏膜下結(jié)締組織異常生長導(dǎo)致基質(zhì)硬化或纖維化有關(guān)。異?;|(zhì)導(dǎo)致胃固有肌層與漿膜下層增厚,這些變化致使彌漫性胃壁增厚,通常從胃竇開始,但也可能出現(xiàn)胃褶皺增大。這些特征與該患者影像學(xué)檢查結(jié)果一致。此外,胃壁黏膜下層和固有肌層肥厚可以損害胃容納和胃排空功能。疾病進(jìn)展可導(dǎo)致胃出口梗阻。由于肝臟是大部分胃腸道靜脈引流共同終點(diǎn),因此是血源性轉(zhuǎn)移常見部位,轉(zhuǎn)移灶在CT上表現(xiàn)為低密度病灶。
該患者最初表現(xiàn)為突破性燒心,對之前有效的抑酸療法沒有反應(yīng),這可能源于起源于胃上部的鉤狀纖維和套索纖維(構(gòu)成正常酸屏障的一部分)被惡性腫瘤侵犯。胃底黏膜下層和固有肌層被惡性細(xì)胞浸潤損害了正常胃容納功能,從而導(dǎo)致早飽。惡性細(xì)胞浸潤整個胃竇部,破壞胃排空所需神經(jīng)回路和肌肉收縮。這一過程最初類似胃輕癱,出現(xiàn)固體食物滯留和惡心,但促胃動力治療無效,因?yàn)楣逃屑訍盒约?xì)胞浸潤使這些藥物不能有效觸發(fā)胃竇收縮。液體最初可以耐受,因?yàn)樗鼈兪潜粍优趴盏?。然而,胃竇部病變進(jìn)行性加重,從胃輕癱進(jìn)展到胃出口梗阻,患者無法繼續(xù)耐受液體。皮革胃患者經(jīng)常就診時已處于晚期,該患者肝臟低密度病變可能提示有肝轉(zhuǎn)移。
該患者的提示胃生理學(xué)特殊改變的癥狀進(jìn)行性加重,結(jié)合影像學(xué)和EGD檢查結(jié)果,高度懷疑為皮革胃。診斷性檢查手段是內(nèi)鏡超聲檢查(EUS)。
皮革胃(侵襲性胃腺癌)。
上消化道內(nèi)鏡檢查顯示食管下三分之一處有反流性食管炎。嚴(yán)重程度被確定為洛杉磯分級C級(分級范圍從A到D,D級最嚴(yán)重)。胃體前壁和胃竇處可見彌漫性結(jié)節(jié)狀粘膜(圖3A)。十二指腸正常。EUS檢查顯示胃小彎、胃切跡和胃竇有斑片狀胃壁增厚(≤15 mm)。增厚似乎主要涉及深層黏膜、黏膜下層和固有肌層(圖3B)。胃壁外觀提示浸潤性腫瘤。行細(xì)針穿刺活檢。
圖3. 上消化道內(nèi)鏡與內(nèi)鏡超聲檢查圖像胃部活檢標(biāo)本組織學(xué)檢查顯示,固有肌層內(nèi)可見浸潤性、分化不良腺癌(圖4A)。背景隱窩上皮細(xì)胞不明顯。輔助檢查顯示,錯配修復(fù)蛋白表達(dá)正常,程序性死亡配體1(PD-L1)無表達(dá),免疫組化染色顯示HER2表達(dá)不明確,熒光原位雜交未見HER2基因擴(kuò)增。
圖4. 胃和腹膜標(biāo)本侵襲性胃腺癌。
胃癌是全世界第五大癌癥死亡原因,2020年超過768,000人死于胃癌。胃癌主要危險(xiǎn)因素是感染第1類致癌物幽門螺旋桿菌和陽性家族史。彌漫性胃癌亞型,包括皮革胃,通常與16號染色體上E鈣粘素基因突變有關(guān),導(dǎo)致細(xì)胞間粘連破壞;彌漫性亞型很少與幽門螺桿菌有關(guān)。大多數(shù)美國胃癌患者都表現(xiàn)為局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病。與胃癌患病率高的國家(如韓國和日本)不同,美國不提供常規(guī)胃癌篩查。胃癌常見癥狀無特異性,包括體重減輕、早飽、腹部不適和惡心,該患者出現(xiàn)了多種上述癥狀。
在確診為胃腺癌后,該患者接受了多項(xiàng)分期檢查以確定疾病范圍并為治療和預(yù)后提供依據(jù)。除上消化道內(nèi)鏡檢查和胸部、腹部和盆腔影像學(xué)檢查外,準(zhǔn)確胃癌分期往往需要診斷性腹腔鏡檢查,以檢查腹膜表面并獲得細(xì)胞學(xué)沖洗標(biāo)本。一些系列研究表明,當(dāng)EUS發(fā)現(xiàn)腫瘤已侵犯黏膜下層或更深層,而CT未見疾病轉(zhuǎn)移征象時,隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為20%~30%。事實(shí)上,彌漫性胃癌可能有腹膜擴(kuò)散傾向。為確定腫瘤分期,該患者接受了腹腔鏡檢查和腹膜活檢。
腹膜活檢標(biāo)本組織學(xué)檢查顯示,在有明顯纖維化和炎癥的纖維脂肪組織中可見浸潤性、黏附力差的腫瘤細(xì)胞。細(xì)胞角蛋白AE1-AE3和CAM5.2(圖4B)以及Claudin 4染色突顯腫瘤細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)移性低分化腺癌一致。
晚期胃癌管理需要在盡可能提高生存率和優(yōu)化生活質(zhì)量之間取得平衡。晚期胃癌預(yù)后很差,根據(jù)最近的3期試驗(yàn),中位生存期為11~17個月。獲批療法可大致分為以下幾類:細(xì)胞毒性藥物(化療)、靶向治療藥物和生物制劑以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑。這些方法的選擇和聯(lián)合需要根據(jù)生物標(biāo)志物檢測結(jié)果而定,這是管理晚期疾病的重要一環(huán)。
胃癌分子學(xué)機(jī)制研究已取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展,并據(jù)此制定了數(shù)種分子分型。與晚期患者治療最相關(guān)的常見特征是ERBB2(HER2)基因和相應(yīng)蛋白過表達(dá)或擴(kuò)增,存在錯配修復(fù)缺陷或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性,以及PD-L1表達(dá)。其他有意義的生物標(biāo)志物包括腫瘤突變負(fù)荷、NTRK融合、Claudin 18.2表達(dá)以及EGFR、FGFR2和MET突變。該患者癌癥沒有HER2過表達(dá)或擴(kuò)增、錯配修復(fù)缺陷(即他被認(rèn)為是錯配修復(fù)功能正常)和PD-L1表達(dá)(使用合并陽性評分評估)。合并陽性評分旨在確定最有可能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益的胃食管癌患者?!?被認(rèn)為是陽性;該患者評分<1。
細(xì)胞毒性藥物
基于鉑類的化療——最常見的是氟尿嘧啶和奧沙利鉑,可能的方案包括FOLFOX(氟尿嘧啶、四氫葉酸和奧沙利鉑)和CAPOX(卡培他濱和奧沙利鉑)——被認(rèn)為是晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療。使用氟尿嘧啶和奧沙利鉑緩解率約為45%~55%。最近,美國食品藥品管理局批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌。然而,加用納武利尤單抗獲益程度與PD-L1表達(dá)合并陽性評分有關(guān)。該患者PD-L1表達(dá)陰性,所以納武利尤單抗獲益有限。他接受了標(biāo)準(zhǔn)FOLFOX化療。
外科手術(shù)
盡管手術(shù)切除在晚期胃癌治療中的作用在不斷發(fā)展,但目前認(rèn)為手術(shù)切除并不是IV期患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案組成部分。然而,鑒于腹膜擴(kuò)散傾向性和原發(fā)腫瘤引起相關(guān)癥狀,新方法仍在探索之中。此外,有證據(jù)表明,在部分IV期胃癌患者中,手術(shù)后可以持續(xù)生存。
這名患者的難治性癥狀與原發(fā)腫瘤有關(guān),其病例經(jīng)過了多學(xué)科討論。多學(xué)科討論是眾多晚期癌癥治療的核心,與患者共同決策極為重要,特別是當(dāng)治療方法偏離標(biāo)準(zhǔn)治療時。在與患者多次討論后,進(jìn)行了姑息性遠(yuǎn)端胃切除術(shù),并做了結(jié)腸后Billroth Ⅱ胃空腸吻合術(shù)。
胃切除標(biāo)本組織學(xué)檢查顯示,有分散的分化不良腺癌群,從固有層延伸到漿膜下和漿膜(圖4C和4D)??梢娕c化療部分緩解相關(guān)的纖維化反應(yīng)。所有檢查的淋巴結(jié)均未見轉(zhuǎn)移,但是在整個胃周脂肪組織中發(fā)現(xiàn)廣泛淋巴管浸潤。這些發(fā)現(xiàn)與殘留分化不良腺癌一致,病理分期為ypT4a N0。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會分期手冊(第8版),該分期表示經(jīng)過預(yù)處理(y),原發(fā)(p)腫瘤侵犯漿膜(T4a),無陽性淋巴結(jié)(N0)。
手術(shù)后,患者惡心癥狀明顯減少,經(jīng)口進(jìn)食量增加。他不再接受腸內(nèi)營養(yǎng)支持,并恢復(fù)體力活動,如劈柴、武術(shù)和定期健身房鍛煉。在完成術(shù)后3個月的FOLFOX化療后,他選擇暫停治療以改善其生活質(zhì)量。在本報(bào)告發(fā)表時,患者沒有接受治療,也沒有疾病復(fù)發(fā)影像學(xué)證據(jù)。在診斷為晚期胃癌后18個月內(nèi),其生活質(zhì)量非常好。
皮革胃(侵襲性胃腺癌)。
參考文獻(xiàn)
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