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Nature ：揭秘腸道菌群如何增強(qiáng)癌癥免疫治療效果

2023.05.14 湖北

癌癥免疫治療給很多患者帶來了新生，但讓人遺憾的是，相同的療法通常因人而異。例如，PD-1（programmed death?1）或PD-L1（programmed death ligand?1）的抗體已被批準(zhǔn)用于超過25種不同的腫瘤，但PD-1-PD-L1阻斷的響應(yīng)率從13%到69%不等，具體取決于腫瘤的類型【1-2】。為了制定使更多患者受益的治療策略，人們致力于探究調(diào)節(jié)PD-1抑制劑響應(yīng)的因素。研究表明，糞便微生物群移植可以改善黑色素瘤患者anti-PD-1治療的效果【3-4】，然而，糞便移植引起的增強(qiáng)效應(yīng)是不一致的，腸道菌群如何促進(jìn)抗腫瘤免疫仍不清楚，這阻礙了菌群相關(guān)療法的臨床轉(zhuǎn)化。

2023年5月3日，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院的Arlene H. Sharpe團(tuán)隊(duì)、Dennis L. Kasper團(tuán)隊(duì)與Gordon J. Freeman團(tuán)隊(duì)合作在Nature雜志上在線發(fā)表了題為Targeting PD-L2–RGMb overcomes microbiome-related immunotherapy resistance的文章，研究人員發(fā)現(xiàn)免疫療法是否能有效發(fā)揮抗癌效果，與腸道內(nèi)的數(shù)萬億微生物有著密切關(guān)系：特定的腸道細(xì)菌通過下調(diào)免疫分子PD-L2和RGMb的表達(dá)、活性及其相互作用，進(jìn)而增強(qiáng)PD-1檢查點(diǎn)阻斷治療效果。該研究為增強(qiáng)免疫療法效力、改善患者預(yù)后提供了重要線索。

首先，作者構(gòu)建了腸道菌群增強(qiáng)免疫治療的小鼠模型（圖1a）：在小鼠皮下植入MC38結(jié)腸癌細(xì)胞，含有小鼠腸道微生物組的SPF（specific pathogen-free）小鼠對(duì)anti-PD-L1治療有響應(yīng)，無菌（germ-free, GF）小鼠對(duì)anti-PD-L1或anti-PD-1治療沒有響應(yīng)；用健康的人類微生物群（HMB）或健康的小鼠微生物群重建GF小鼠，可以促進(jìn)anti-PD-L1治療的強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)（圖1b）；用四種口服抗生素的混合物（ABX）抑制腸道菌群也可以阻止anti-PD-L1或anti-PD-1介導(dǎo)的MC38腫瘤生長抑制（圖1c）。

圖1. 微生物群促進(jìn)對(duì)PD-L1阻斷的有效抗腫瘤反應(yīng)。a.小鼠腫瘤模型構(gòu)建示意圖；b.給予HMB的GF小鼠中有或沒有anti-PD-L1治療的MC38腫瘤生長；c.給予HMB的ABX小鼠中有或沒有anti-PD-L1治療的MC38腫瘤生長。

隨后，作者想知道腸道細(xì)菌如何影響抗腫瘤免疫反應(yīng)。通過比較幾種免疫檢查點(diǎn)分子在抗生素治療小鼠和ABX/HMB處理小鼠的腫瘤、腫瘤引流淋巴結(jié)（dLN, draining lymph nodes）和腸系膜淋巴結(jié)（MLN, mesenteric lymph nodes）免疫細(xì)胞上的表達(dá)，作者發(fā)現(xiàn)參與檢測(cè)和破壞癌細(xì)胞的各種免疫細(xì)胞有明顯差異，表明腸道菌群的差異影響了免疫細(xì)胞的行為，從而改變對(duì)免疫療法的響應(yīng)。對(duì)免疫療法有良好反應(yīng)的小鼠，腸道菌群會(huì)讓抗原呈遞細(xì)胞上的PD-L2表達(dá)維持在較低水平。為了確定與anti-PD-L1介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)相關(guān)的特定細(xì)菌種類，作者進(jìn)行了抗生素選擇、選擇性培養(yǎng)基和測(cè)序分析，鑒定出了兩種細(xì)菌：Coprobacillus cateniformis和Erysipelatoclostridium ramosum，并證實(shí)它們可以增強(qiáng)anti-PD-L1介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，只有C. cateniformis可以在體內(nèi)和體外下調(diào)樹突狀細(xì)胞（DCs）上的PD-L2表達(dá)。

接下來，作者探究了C. cateniformis是否通過下調(diào)PD-L2表達(dá)來影響免疫功能。用C. cateniformis處理骨髓來源的樹突狀細(xì)胞（bone-marrow-derived dendritic cells, BMDCs）可以促進(jìn)體外促炎CD8⁺ T細(xì)胞反應(yīng)增加，相反，用C. cateniformis處理過表達(dá)PD-L2-GFP的BMDCs則沒有類似變化，表明C. cateniformis的免疫調(diào)節(jié)作用可以被PD-L2過表達(dá)所抵消。隨后的體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)顯示，C. cateniformis的抗腫瘤作用取決于DCs上PD-L2表達(dá)的下調(diào)，C. cateniformis治療不能獨(dú)立于PD-L2下調(diào)增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。

最后，作者鑒定了PD-L2的分子伙伴RGMb。PD-1和PD-L2的聯(lián)合阻斷比單獨(dú)的PD-1阻斷提供更好的抗腫瘤反應(yīng)，提示PD-L2效應(yīng)是由PD-1以外的受體介導(dǎo)的。作者因此檢測(cè)了阻斷PD-L2-PD-1相互作用或PD-L2-RGMb相互作用對(duì)于促進(jìn)PD-L1阻斷的抗腫瘤反應(yīng)是否必要（圖2），發(fā)現(xiàn)阻斷PD-L2與RGMb的相互作用足以促進(jìn)對(duì)PD-1或PD-L1阻斷的抗腫瘤反應(yīng)。隨后，作者評(píng)估了anti-RGMb單克隆抗體和anti-PD-L1或anti-PD-1聯(lián)合給藥對(duì)GF小鼠MC38腫瘤的影響：當(dāng)給予anti-PD-L1或anti-PD-1時(shí)，anti-RGMb顯著抑制了腫瘤的生長，表明RGMb阻斷足以誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)。為了了解腸道微生物群如何調(diào)節(jié)RGMb-PD-L2相互作用，作者比較了SPF和GF小鼠MC38腫瘤中RGMb的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)GF小鼠CD8⁺腫瘤浸潤T細(xì)胞中Rgmb的轉(zhuǎn)錄水平比SPF小鼠高出6.1倍，RGMb蛋白表達(dá)水平也顯著高于SPF小鼠，表明某些腸道微生物會(huì)抑制RGMb在T細(xì)胞上的表達(dá)。進(jìn)一步分析顯示，RGMb通過抑制T細(xì)胞活性影響抗腫瘤免疫力。

圖2. PD-L2與PD-1或RGMb結(jié)合以及阻斷抗PD-L2抗體特異性的示意圖?？筆D-L2克隆3.2阻斷PD-L2-PD-1和PD-L2-RGMb相互作用?？筆D-L2克隆2C9僅阻斷PD-L2-RGMb相互作用。

總的來說，作者通過研究微生物組依賴的小鼠癌癥模型的免疫反應(yīng)，鑒定了微生物群促進(jìn)anti-PD-1和anti-PD-L1治療響應(yīng)的新機(jī)制，即腸道微生物組下調(diào)PD-L2及RGMb表達(dá)以促進(jìn)抗腫瘤免疫，并鑒定了介導(dǎo)這種影響的特定細(xì)菌種類。該研究確定了PD-L2-RGMb途徑的下調(diào)是腸道微生物群促進(jìn)對(duì)PD-1檢查點(diǎn)阻斷響應(yīng)的特定機(jī)制，阻斷PD-L2-RGMb相互作用聯(lián)合anti-PD-1或anti-PD-L1治療可以克服微生物組依賴性對(duì)PD-1通路抑制劑單藥治療的耐藥性，為治療PD-1癌癥免疫治療無反應(yīng)的患者提供了新的治療策略。同時(shí)，該研究提出了一種創(chuàng)新的方法，即使用腸道微生物組作為發(fā)現(xiàn)平臺(tái)來確定新的癌癥免疫治療靶點(diǎn)。

原文鏈接:

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06026-3

參考文獻(xiàn)

1. Ribas, A. & Wolchok, J. D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science 359, 1350-1355 (2018).

2. Zhao, B., Zhao, H. & Zhao, J. Efficacy of PD-1/PD-L1 blockade monotherapy in clinical trials. Ther. Adv. Med. Oncol. 12, 1758835920937612 (2020).

3. Baruch, E. N. et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science 371, 602-609 (2021).

4. Davar, D. et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science 371, 595-602 (2021).

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