乙型肝炎病毒相關(guān)疾病的進(jìn)展可以通過(guò)有效的治療來(lái)控制，但慢性乙型肝炎的治療仍然充滿挑戰(zhàn)。
乙型肝炎病毒(hepatitis Bvirus,HBV)自發(fā)現(xiàn)至今已超過(guò)半個(gè)世紀(jì)，盡管在HBV感染的預(yù)防工作領(lǐng)域已經(jīng)取得了巨大成功，但慢性HBV感染仍然是一個(gè)嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題。慢性乙型肝炎(CHB)可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化、肝癌或者肝衰竭，需積極采取措施來(lái)降低CHB進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。目前，HBV相關(guān)疾病的進(jìn)展可以通過(guò)有效的治療來(lái)控制，但CHB的治療仍然充滿挑戰(zhàn)。
根據(jù)我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》，CHB滿意的治療終點(diǎn)為：HBeAg陽(yáng)性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常。而理想的治療終點(diǎn)，還要求持續(xù)的HBV DNA低于檢測(cè)下限，HBsAg消失，伴有或不伴有抗-HBs的陽(yáng)性轉(zhuǎn)換。
下面主要從乙肝治愈的相關(guān)定義，臨床標(biāo)志物以及治療藥物三個(gè)方面進(jìn)行介紹。
乙肝治愈的相關(guān)定義
1.完全徹底治愈(complete sterilizing cure)，即血清HBsAg檢測(cè)不到，HBV DNA被清除，包括肝內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀的DNA（cccDNA）和整合的HBV DNA。
2.功能性治愈(functional cure)，即在完成有限療程后，血清中檢測(cè)不到HBsAg和HBV DNA，有或無(wú)抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換，殘留的肝損傷恢復(fù)，隨時(shí)間延長(zhǎng)發(fā)生肝細(xì)胞癌(hepatocelhlar carcinoma，HCC)的危險(xiǎn)性降低。
3.部分治愈(partial cure)，即在完成有限療程后，血清中仍可檢測(cè)到HBsAg，但持續(xù)檢測(cè)不到HBV DNA。
表1 乙型肝炎治愈的定義
HBV臨床治愈標(biāo)志物
（一）傳統(tǒng)的HBV臨床治愈標(biāo)志物
1.HBV DNA載量：HBV DNA載量的檢測(cè)是過(guò)去幾十年來(lái)，被最為廣泛接受的監(jiān)測(cè)治療療效的判定指標(biāo)，其下降的水平及速度，反映了抗病毒治療是否有效，治療結(jié)束的病毒學(xué)應(yīng)答定義為HBV DNA低于敏感檢測(cè)試劑的下限或檢測(cè)不出。
核苷(酸)類似物(NAs)治療過(guò)程中，持續(xù)的HBV DNA檢測(cè)不到，被認(rèn)為是HBV的復(fù)制被完全持續(xù)抑制，替諾福韋和恩替卡韋均能達(dá)到這一治療指標(biāo)。同樣在干擾素治療中，HBV DNA的檢測(cè)不出也是判斷臨床治愈的指標(biāo)。
2.HBsAg定量檢測(cè)：HBsAg是由cccDNA轉(zhuǎn)錄翻譯而來(lái)，其基因由Pre-S1、Pre-S2及s區(qū)組成，進(jìn)一步合成主蛋白、中蛋白和大蛋白，構(gòu)成了病毒的包膜?？呻S著病毒釋放至血清中，血清HBsAg水平被認(rèn)為是可反映肝內(nèi)cccDNA水平的另一指標(biāo)，也是判定抗HBV治療后病毒學(xué)應(yīng)答的一個(gè)重要指標(biāo)。
3.HBeAg定量檢測(cè)：HBeAg是HBV復(fù)制過(guò)程的產(chǎn)物，是判斷HBV復(fù)制和傳染性的又一個(gè)指標(biāo)。血清HBeAg的水平反映了HBV病毒復(fù)制的活躍程度，定量檢測(cè)HBeAg的水平能夠預(yù)測(cè)抗病毒治療后HBeAg發(fā)生陰轉(zhuǎn)或者血清學(xué)轉(zhuǎn)換的幾率。
4.其他指標(biāo)：另一個(gè)常用的治療監(jiān)測(cè)指標(biāo)是是否發(fā)生HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，即血清HBeAg檢測(cè)為陰性，抗-HBe為陽(yáng)性。但此項(xiàng)指標(biāo)只能用于HBeAg陽(yáng)性的CHB患者的療效評(píng)價(jià)，具有一定的局限性。
cccDNA的清除是慢性乙型肝炎治愈的最可靠指標(biāo)，但由于其檢測(cè)樣品來(lái)源于肝組織，肝活組織檢查目前治療乙肝的藥物操作具有創(chuàng)傷性，有一定風(fēng)險(xiǎn)，不能被所有患者接受。
（二）新型標(biāo)志物
1.HBV RNA：血清HBV RNA僅來(lái)源于cccDNA的直接轉(zhuǎn)錄，不會(huì)從整合到基因組中的HBV DNA轉(zhuǎn)錄，故比HBV DNA和HBsAg更能反映cccDNA水平或者活性。血清HBV RNA水平有可能成為預(yù)測(cè)停藥安全性的一個(gè)新的指標(biāo)，但尚需進(jìn)一步的深入研究證實(shí)。
2.核心相關(guān)抗原(HBcrAg)：HBcrAg包括HBcAg、HBeAg、p22cr三種蛋白，它們均具有由C基因編碼的149個(gè)氨基酸序列。血清的HBcrAg與HBV DNA相比，其水平更準(zhǔn)確地反映了肝組織內(nèi)cccDNA的含量，可作為肝組織內(nèi)cccDNA滿意的替代物，成為觀察患者體內(nèi)HBV復(fù)制和抗病毒治療過(guò)程中病毒監(jiān)測(cè)的有效指標(biāo)。
3.乙型肝炎核心抗體的定量檢測(cè)：乙型肝炎核心抗體(抗-HBc)是HBcAg刺激B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的非保護(hù)性抗體，是最常用的診斷HBV標(biāo)志物之一，其陽(yáng)性是病毒感染的有力證據(jù)，幾乎所有慢性乙型肝炎患者血清抗-HBc均呈陽(yáng)性。以往臨床上抗-HBc檢測(cè)普遍使用定性方法。近年的一些研究報(bào)道抗-HBc的定量檢測(cè)有可能成為預(yù)測(cè)抗病毒療效一個(gè)新的指標(biāo)。
抗HBV治療的藥物
（一）現(xiàn)行乙肝抗病毒治療策略
現(xiàn)階段臨床針對(duì)慢性HBV感染治療的藥物主要有兩大類，即核苷(酸)類似物(NAs)和干擾素(IFN)，包括恩替卡韋(ETV)、替諾福韋(TDF)和聚乙二醇干擾素α(Peg IFNα)等。
NAs單藥治療能有效降低HBV DNA水平，但是由于其作用靶點(diǎn)為前基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA的過(guò)程，對(duì)HBV cccDNA和HBsAg的清除無(wú)直接作用。因此NAs單藥治療發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化的概率極低，患者需長(zhǎng)期甚至終身服用藥物。
IFN在治療慢性HBV感染時(shí)，除可發(fā)揮直接的抗病毒作用外還可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，較NAs有更高的HBsAg和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，但治療往往也伴隨著較強(qiáng)的不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、影響甲狀腺功能和抑郁等。
現(xiàn)行乙肝抗病毒治療的優(yōu)點(diǎn)為：NAs抑制HBV復(fù)制力強(qiáng)，可使肝臟炎癥和纖維化逆轉(zhuǎn)，可防止進(jìn)展為肝硬化和肝衰竭，降低HCC風(fēng)險(xiǎn)；不足之處有：現(xiàn)行抗病毒治療不能清除cccDNA和整合的HBV DNA，HBsAg消失率低，需要長(zhǎng)期治療，但仍有發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。
（二）新型治療藥物
新一代的抗HBV的藥物主要有直接作用于HBV的藥物（DAA）和作用于宿主的藥物（HTA）。
DAA直接作用于HBV復(fù)制過(guò)程的各個(gè)靶點(diǎn)，抑制病毒復(fù)制。DAA主要有6類，分別為HBV進(jìn)入抑制劑，靶向作用于cccDNA抑制劑，HBV轉(zhuǎn)錄抑制劑，核衣殼組裝和pgRNA包裝抑制劑，HBsAg釋放抑制劑以及聚合酶抑制劑。目前，這些藥物多數(shù)處于臨床前和臨床試驗(yàn)階段。
HTA的作用機(jī)制是提高宿主的抗病毒免疫力，清除HBV。HTA主要分類2大類，即作用于宿主功能的藥物和免疫調(diào)節(jié)劑（見(jiàn)圖1）。
圖1 作用于宿主的藥物
治愈乙肝不僅要抑制HBV復(fù)制，降低HBV DNA和HBV抗原水平，還需要恢復(fù)特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答。今后治愈乙肝潛在的策略是聯(lián)合治療：首先用DAA減少HBV復(fù)制和改善固有免疫功能；其次用第二個(gè)DAA減少HBV抗原量，糾正免疫耐受；最后用免疫刺激劑上調(diào)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，清除感染的肝細(xì)胞，糾正免疫損傷，減少不良反應(yīng)，維持停藥后持久應(yīng)答。此外，還需要大力研發(fā)針對(duì)不同靶點(diǎn)的抗HBV新藥，使CHB的治療具有更多選擇,同時(shí)通過(guò)將不同機(jī)制的治療策略進(jìn)行聯(lián)合，使絕大多數(shù)患者在未來(lái)才有望實(shí)現(xiàn)CHB功能性治愈。
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