在組成人類基因組的30億個堿基對中，大約99.9%是一致的，然而，人類個體的基因組又是各不相同的；而正是這0.1%左右（大約300萬堿基對）的不同，造成了人類各族群、個體間表型不同（從長相的不同到健康狀況的差異）的遺傳基礎(chǔ)。
所以，正確使用人類基因組序列，能幫助我們認(rèn)識人類自身特別是與我們健康密切相關(guān)的基因組信息。但目前通用的人類參考基因組，皆基于歐洲白人為主體樣本構(gòu)建。各人種的基因各有不同，作為人口大國，構(gòu)建中國的人群泛基因組圖譜迫在眉睫。
這是中國人群泛基因組聯(lián)盟（CPC）在做的事。CPC由復(fù)旦大學(xué)、西安交大、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院等26家單位中青年學(xué)者組成，旨在組織中國人自己的基因組聯(lián)盟，并且構(gòu)建出中國人群泛基因組圖譜，服務(wù)于中國人遺傳多樣性研究、復(fù)雜疾病分子機(jī)制研究和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究與應(yīng)用。
CPC網(wǎng)站主頁。復(fù)旦大學(xué)供圖
近日，中國人群泛基因組聯(lián)盟（CPC）一期研究進(jìn)展發(fā)布。6月14日，相關(guān)成果以《基于36個族群的中國人泛基因組參考圖譜》（A Pangenome Reference of 36 Chinese populations）為題發(fā)表于《自然》（Nature）主刊。據(jù)悉，這是中國學(xué)者領(lǐng)導(dǎo)的人群基因組研究首次發(fā)表在《自然》主刊。
CPC一期核心樣本地理分布及語系、族群、遺傳聚類關(guān)系
初步構(gòu)建中國的泛基因組參考圖譜
人類參考基因組是廣泛用于人類遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的遺傳密碼“導(dǎo)航圖”，也是解析人類起源與演化、解析人類表型和疾病的遺傳基礎(chǔ)的根基。
從2001年首次發(fā)表人類基因組草圖，人類參考基因組經(jīng)歷了數(shù)十次的更新迭代。但直到2022年，所有涉及人類遺傳學(xué)的研究仍然依賴于線性參考基因組。
直到2023年，人類參考基因組從“線性一維序列”過渡到“泛基因組多維圖譜”。但目前通用的人類參考基因組皆基于歐洲白人為主體樣本構(gòu)建，難以代表非歐裔族群、尤其我國族群的基因組多樣性。即便是最新發(fā)表的人類泛基因組國際聯(lián)盟（HPRC）收集了全球范圍的46例樣本，也僅包含3例中國漢族樣本。
這項研究初步構(gòu)建了我國人群的泛基因組參考圖譜，發(fā)現(xiàn)了在人類通用參考基因組上缺失的約1.9億個堿基對的參考序列；新鑒定了約580萬個點突變或小變異以及3.4萬個結(jié)構(gòu)變異，涉及大量潛在功能原件包括至少1367個蛋白質(zhì)編碼基因；并發(fā)現(xiàn)通用參考基因組上缺失的參考序列富集了適應(yīng)性演化和起源于遠(yuǎn)古人類的遺傳變異，并且與角質(zhì)化、紫外線輻射應(yīng)激、DNA 修復(fù)、免疫反應(yīng)以及壽命等表型或功能相關(guān)。
這項研究也顯示，建立我國自己的人群泛基因組圖譜十分必要。在重構(gòu)人類演化歷程、挽回復(fù)雜疾病研究時“丟失的遺傳率”等研究和應(yīng)用中，該圖譜具有巨大的潛在價值。
CPC對我國族群特異的復(fù)雜基因組結(jié)構(gòu)變異解析示例
對36個族群的58個樣本進(jìn)行深度測序
在其第一期研究計劃中，CPC對代表中國36個族群的58個樣本進(jìn)行了深度測序，獲取了116個高質(zhì)量單倍型基因組，并以圖基因組的方式構(gòu)建了高質(zhì)量中國人群參考泛基因組。
該泛基因組圖譜總共包含約3.01Gb個堿基對的序列信息，在現(xiàn)有人類參考基因組的基礎(chǔ)上新增了約1.9億個堿基對的新序列。其中，約500萬個堿基對新序列存在于95%以上的單倍型中，被視為中國人群基因組核心序列，可能與中國人群特有的較為穩(wěn)定的生物學(xué)功能或表型特征相關(guān)。
與HPRC泛基因組圖譜相比，CPC泛基因組圖譜在中國人群特有的復(fù)雜變異解析方面具有顯著優(yōu)勢。CPC泛基因組圖譜中新發(fā)現(xiàn)了1079個基因拷貝數(shù)變異，以及包含藥物代謝基因CYP2D6等在內(nèi)的在中國人群中富集而在其他世界人群中出現(xiàn)頻率較低的若干基因拷貝數(shù)變異；新鑒定出富集在中心粒、端粒等染色體復(fù)雜區(qū)域的3.4萬個結(jié)構(gòu)變異，其中半數(shù)以上僅在單個或兩個樣本中出現(xiàn)——若不針對中國豐富的族群多樣性開展專門研究，將沒有機(jī)會發(fā)現(xiàn)這些遺傳變異。
研究人員進(jìn)一步揭示，這些CPC新發(fā)現(xiàn)的遺傳變異可能與亞洲人群特有的疾病易感性及表型多樣性有關(guān)。一個典型的例子是α-珠蛋白基因簇，研究人員在該基因區(qū)域鑒定出兩個中國人群特異性的大規(guī)模結(jié)構(gòu)變異，這將為進(jìn)一步研究中國人群貧血癥的遺傳機(jī)理和致病機(jī)制提供新的線索。
同時，CPC新發(fā)現(xiàn)的遺傳變異影響了具有潛在功能和經(jīng)受過適應(yīng)性進(jìn)化的基因，這些基因可能與亞洲人群特有的疾病易感性及表型多樣性有關(guān)。此外，研究人員在CPC參考圖譜中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)大比例的古人來源基因序列，或?qū)闁|亞現(xiàn)代人基因組中的古人基因滲入研究乃至整個古DNA領(lǐng)域提供新的信息資料和線索。
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