2012年11月的一天，哈佛大學的丘奇來到布羅德研究所參加學術活動，無意中得知張鋒和叢樂一個多月前提交了一篇CRISPR基因編輯論文。丘奇極度震驚。張鋒是他過去的博士后，叢樂則是他當下的研究生。他居然對兩個年輕人在自己眼皮底下的作為一無所知。最讓丘奇尷尬的是，他剛剛在10月26日送出自己實驗室的論文。同樣是證明CRISPR-Cas9適用于真核生物，同樣地也是寄送給《科學》雜志，只是比兩位學生晚了三個星期。
學術界像是一個大家庭。導師經常把從自己實驗室里畢業(yè)的學生或出師的博士后看作長大離家的孩子。如果他們正試圖在某個領域脫穎而出，已經功成名就的導師在鼎力相助之余理應退避三舍，不與學生競爭。這是學術界一個不成文的傳統(tǒng)。如果事先知道張鋒和叢樂的計劃，丘奇會選擇自覺退出。他因而對那兩位的瞞天過海深感受傷，覺得遭受了自己學生的背叛。
《科學》編輯部先后收到張鋒和丘奇兩篇地址重疊、內容和結果大致雷同的論文時也相當詫異，懷疑它們屬于一稿兩投的學術不端。在核實那的確出自兩個完全獨立的研究后，《科學》干脆將兩篇論文一起發(fā)表，在2013年1月3日的期刊中同時亮相。
杜德娜倒是對丘奇的意向了如指掌。她和沙爾龐捷的CRISPR-Cas9論文在2012年6月發(fā)表后不久，兩人都收到丘奇的來信。已經58歲的丘奇在信中夸贊年輕得多的杜德娜和沙爾龐捷這篇論文非常鼓舞人心并富有啟發(fā)性，同時表明自己將嘗試將這個系統(tǒng)運用于人類的細胞。這也是學術界一個不成文的規(guī)矩。研究者在他人工作基礎上繼續(xù)推進時先打個招呼。雖然不需要對方的許可，但這個禮貌之舉既可以避免不必要的出其不意，也可能帶來互利互惠的合作機會。
丘奇是杜德娜在哈佛讀研究生時的老相識。她收到來信時絲毫沒有驚訝。尋找在細胞中進行基因編輯的工具是丘奇的專長和熱情所在，他自然不會放過新出現的CRISPR-Cas9。杜德娜那時也收到另外幾個實驗室的類似來信，知道這條起跑線上已經擁擠著眾多選手。她認定丘奇是最有實力者之一。當然與丘奇一樣，她那時對丘奇身邊還有一位已經“偷跑”了一年半的張鋒毫不知情。
杜德娜自己的起跑很不順利。沙爾龐捷還在繼續(xù)學術流浪，那時準備離開瑞典前往德國。作為細菌學家，她對實用的基因編輯技術沒有興趣，只想埋頭于細菌或果蠅的基礎科學。她在維也納的研究生奇林斯基正忙于撰寫博士論文無暇他顧。杜德娜只得說服已經在自己實驗室里做了四年多博士后的伊尼克再留下一年，完成在細胞環(huán)境中使用CRISPR-Cas9的最后沖刺。伊尼克極為勉強。他是一個習慣于在試管中做分析的生物化學家，根本沒有在培養(yǎng)皿里養(yǎng)殖細胞的經驗。他們不可能是丘奇等內行專家的對手。然而杜德娜毫不動搖，激勵伊尼克知難而上。好在那年秋季入學的研究生中有一位在大學里做過細胞實驗，正好為他們雪中送炭。半年后，他們終于看到CRISPR-Cas9在細胞核中剪切DNA的跡象。
那正是2012年的12月。丘奇的論文已經被《科學》接受。杜德娜知道《科學》發(fā)表論文的正規(guī)程序會拖延時日，不斷地督促伊尼克撰寫論文。伊尼克卻覺得他們的實驗結果尚未成熟，不愿意操之過急。杜德娜只好親自執(zhí)筆，搶在年底之前完稿。為搶時間，她舍棄《細胞》、《科學》或《自然》，將論文投送給新開張的《eLife》。那是一份由美國的休斯研究所、英國的惠康基金會和德國以物理學家普朗克命名的“馬克斯·普朗克學會”1共同創(chuàng)辦的新型生物學刊物，以在互聯(lián)網上開放閱讀為號召。當然杜德娜看中的還是這個電子刊物許諾以最快的速度完成同行評議等手續(xù)。在2013年元旦前后，杜德娜每天登錄《科學》網站查看丘奇的論文是否已經出現，一邊不停地催促《eLife》加快自己論文的流程。
終于，《eLife》在1月3日通知杜德娜接受她的論文。但在那前一晚，杜德娜收到一封電子郵件。張鋒在祝福她新年快樂的同時附上他自己的論文，告知她該論文第二天會在《科學》網站上出現。至此，杜德娜的努力付之東流，即使在發(fā)表論文這個沒有多大實際意義的最后角逐中也未能拔得先籌。
杜德娜的論文最終在1月29日出現于《eLife》的網站上。那是張鋒和丘奇的兩篇《科學》論文的近一個月之后，沒能再引起轟動。同一天，韓國一位分子生物學家也發(fā)表類似論文。其后不久，哈佛的另一個實驗室報告在斑馬魚2細胞中完成同樣實驗。于是，在杜德娜和沙爾龐捷2012年6月那篇論述CRISPR-Cas9機制論文的短短半年后，五個團隊相繼證實CRISPR-Cas9的確能夠在真核生物細胞中施行基因編輯。
于是，鮮花、榮譽和獎金接踵而至。
傳統(tǒng)上，科學界的最高榮譽是已經有了100多年歷史的諾貝爾獎。在那之外，各國科學院和專業(yè)學會設立有多種獎章。那些業(yè)界的內部獎勵不大會為常人所知。但在2010年代，以互聯(lián)網為標志的高科技革命造就出新一代的大富豪。他們志得意滿后也日益關注科學的進步，在世界各地催生出五花八門的新獎項，與傳統(tǒng)的科學獎爭妍斗奇。CRISPR-Cas9的突破正逢其時。作為這項新技術的代表人物，杜德娜和沙爾龐捷頓時成為頒獎臺上的?？?。自2014年起，她們在短短幾年中贏得20多種名目不一、數額不等的獎。沙爾龐捷不得不在自己的電子郵件信箱里設置自動回復，率直地聲明她忙于滿世界奔波領獎，根本顧不上查閱郵件。
相對而言，新獎項中比較引人注目的是由谷歌等高科技公司巨富們共同設立的“生命科學突破獎”3。顧名思義，他們嘉獎的是生命科學中的重大突破。?每個項目的獲獎者分享三百萬美元的獎金，約為諾貝爾獎的三倍。如此大手筆的獎勵保證這個新獎項能在同類中傲視群雄。
杜德娜和沙爾龐捷在2014年11月得到好消息，雙雙被選為2015年度生命科學突破獎的獲獎者。基因編輯無疑是一個重大的突破，她倆也幾乎是理所當然的人選。但眾望所歸的背后卻也不乏爭議。
生命科學突破獎最早在2013年開始頒發(fā)。那年的第一批獲獎人中有張鋒所在的布羅德研究所的主任蘭德（Eric Lander）。作為獲獎者，蘭德有資格參與后幾年的評選。他事后透露2014年時原來只有杜德娜一人得到基因編輯的提名。蘭德竭力主張該獎應該由杜德娜與沙爾龐捷和張鋒共同分享。但他只成功一半。張鋒最后還是名落孫山?。
蘭德沒有死心。他本來是位數學家。與物理學家費曼類似，蘭德在哈佛任教時突然對弟弟在麻省理工學院的生物學研究發(fā)生極大興趣。他的不務正業(yè)更為徹底，干脆自學成才投身分子生物學，搜尋致病基因。在隨后的人類基因組測序大潮中，他擔任麻省理工學院和哈佛大學聯(lián)合測序項目的總負責人，也是人類基因組計劃最后在《自然》雜志發(fā)表集大成論文的主筆。因為這些成就，蘭德在2013年贏取生命科學突破獎。布羅德研究所創(chuàng)建時，他也當仁不讓地受聘為第一任負責人。
2016年1月，蘭德在《細胞》雜志發(fā)表題為《CRISPR的英雄們》?的長文，回溯從莫?？ㄩ_始的CRISPR發(fā)現史。文章著重介紹那些不怎么為人所知的早期英雄：莫希卡、霍瓦特和巴蘭古，還有沙爾龐捷和遠在立陶宛的西斯尼斯。在蘭德眼里，相比于這些細菌學專家，“外來者”杜德娜的功勞微不足道。他在文章中只是一筆帶過。不過，同樣是細菌學外行的張鋒卻得到濃墨重彩的描述。蘭德刻意強調張鋒率先證明基于CRISPR的基因編輯適用于真核生物，屬于最為關鍵的“臨門一腳”。
《細胞》發(fā)表這篇文章時沒有按常規(guī)注明作者的利益沖突：張鋒是蘭德在布羅德研究所的屬下。但蘭德的生花妙筆立即遭到同行的一致抨擊。杜德娜在哈佛的導師紹斯塔克、多年與她亦師亦友的丘奇等著名科學家挺身而出為杜德娜打抱不平。這場象牙塔中的糾紛還延續(xù)到新時代流行的社交媒體上。眾多用戶重提杜德娜少年時讀過的《雙螺旋》，指責蘭德步沃森后塵，企圖抹殺一位女性科學家的貢獻。
《CRISPR的英雄們》的發(fā)表沒能影響杜德娜的聲譽。她繼續(xù)與沙爾龐捷一起收獲眾多獎項的青睞。但同時，獲獎人的隊伍也開始擴展。在杜德娜和沙爾龐捷兩人萬變不離其宗的同時，共同獲獎的出現形形色色的排列組合。2016年，由臺灣企業(yè)家和中央研究院舉辦的“唐獎”?頒發(fā)給杜德娜、沙爾龐捷和張鋒。那是35歲的張鋒第一次在國際大獎的領獎臺上現身。
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那年加拿大的蓋爾德納國際獎?頒發(fā)給杜德娜、沙爾龐捷、張鋒、霍瓦特和巴蘭古。2017年美國的奧爾巴尼醫(yī)學中心獎?給予杜德娜、沙爾龐捷、莫?？ā堜h和馬拉菲尼。2018年，挪威的科維理獎1?則選擇了杜德娜、沙爾龐捷和西斯尼斯。那時西斯尼斯難得的一次露面機會。
盡管五彩繽紛，這些如雨后春筍般涌現的獎項還無法與諾貝爾獎媲美。當那個舉世矚目的傳統(tǒng)獎在2020年惠臨CRISPR時，獲得殊榮的還是杜德娜和沙爾龐捷。兩人分享那年的化學獎。自居里夫人在1911年獨自贏得諾貝爾化學獎以來，已經有五名女性摘取這項桂冠，其中包括霍奇金和居里夫人的女兒約里奧-居里（Irene Joliot-Curie）。杜德娜和沙爾龐捷是第一個完全由女性組成的得獎團隊。
在她們兩位的名至實歸背后，莫?？?、霍瓦特、巴蘭古、張鋒等人只得望獎興嘆。而分別在伯克利和維也納的實驗室里完成關鍵實驗的博士后伊尼克和研究生奇林斯基也與導師所得的各種獎項完全無緣。奇林斯基已經博士畢業(yè)，繼續(xù)在維也納從事研究工作。伊尼克在2013年初離開伯克利，在蘇黎世大學找到自己的崗位。2016年時，他贏得瑞士頒發(fā)給40歲以下年輕生物化學家的米歇爾獎。那是一項以最早分離出核酸的瑞士生物化學家米歇爾命名的大獎。
協(xié)助張鋒完成實驗的研究生叢樂也已經獲得博士學位。夾在丘奇和張鋒兩位導師之間的微妙處境曾讓他倍受壓力，不得不遠離CRISPR-Cas9這片是非之地。在布羅德研究所的另一個實驗室里完成三年博士后訓練后，叢樂在斯坦福大學獲得教職。他的主要關注點轉移到更為“安全”的免疫、癌癥研究。但他也沒有完全放棄基因編輯之夢。Cas9只是CRISPR系統(tǒng)中“相關”的眾多Cas酶之一。他還可以探索以其它Cas酶實現更有效的基因編輯途徑。
沙爾龐捷終于結束她的學術流浪，在德國以普朗克命名的馬克斯·普朗克感染生物學研究所11有了永久性職位。雖然她與杜德娜在各個金碧輝煌的頒獎儀式上表現得親密無間，兩人其實早已漸行漸遠。CRISPR-Cas9的光環(huán)更多地聚集在杜德娜頭上，讓最早在細菌中發(fā)現tracrRNA并將杜德娜帶進這一課題的沙爾龐捷感到沮喪。
最早提醒杜德娜的伯克利微生物學家班菲爾德則自嘲自己畢生最大成就可能在于告知杜德娜CRISPR。
在令人目不暇接的發(fā)獎儀式背后，另一場更為激烈的爭奪戰(zhàn)也在緊鑼密鼓地展開。
20世紀初，倫琴和居里夫人在分別發(fā)現X射線和具放射性的鐳元素之后主動放棄申請專利，以便這些發(fā)現更快地投入實用，治病救人。他們的義舉沒能成為科學界不成文的傳統(tǒng)。恰恰相反，自從斯坦福大學通過科恩和伯耶的基因重組技術專利獲得兩億多美元收益后，專利不再只是商業(yè)公司追求的目標。大學和研究院不再自持清高，紛紛成立專門機構幫助并督促科研人員為新發(fā)現申請專利。那甚至比及時發(fā)表論文更為重要。
即使是在最擔心她們的成果可能被西斯尼斯或其它研究組搶先的2012年5月，杜德娜還是先咨詢伯克利的專利辦公室，在他們幫助下遞交專利申請之后才送出科學論文。半年后，布羅德研究所的張鋒也是同樣地論文與專利齊頭并進。而在他們之前，丹尼斯科公司的霍瓦特和巴蘭古、立陶宛的西斯尼斯都曾為他們各自的研究成果申請了專利。
最早認識CRISPR的莫希卡沒有申請專利。他發(fā)現的是細菌歷經幾億年進化而來的免疫系統(tǒng)。那是自然現象，并非自己的創(chuàng)造發(fā)明?；敉咛睾桶吞m古的專利是借助CRISPR中儲存的堿基序列辨別分析牛奶中病毒種類。但從西斯尼斯開始，CRISPR的專利進入基因編輯的角逐。這是一個比基因重組更具商業(yè)潛力的工具，價值幾乎不可限量。
科學家在本職工作中發(fā)明創(chuàng)造的專利通常屬于他們服務的機構，由機構再給發(fā)明者分紅獲利。杜德娜的專利歸她和伊尼克所在的伯克利、奇林斯基所在的維也納大學和沙爾龐捷個人共同擁有——沙爾龐捷所在的瑞典比較特殊，專利完全歸個人所有。張鋒的專利則由他和叢樂所在的布羅德研究所和馬拉菲尼所在的洛克菲勒大學共同提出。但其后不久，布羅德研究所突然單方面決定將曾經大力協(xié)助張鋒的馬拉菲尼和洛克菲勒大學排除在申請人之外，企圖將專利全部據為己有。馬拉菲尼大惑不解，只得自己也申請專利。
雖然在申請專利時比杜德娜晚了半年，張鋒在2012年底提交申請時額外繳納70美元的加急費，倒搶在杜德娜之前得到受理并順利獲得批準。杜德娜和伯克利不得不依法表示異議，由此開啟長達十余年的專利爭奪戰(zhàn)。
天時對他們很是不利。與絕大多數國家奉行的“誰先申請歸誰”原則不同，美國專利法傳統(tǒng)上遵循“誰先發(fā)明歸誰”的標準。直到2013年4月，美國專利局才改弦更張與國際接軌，改為更容易執(zhí)行的“誰先申請歸誰”政策。杜德娜和張鋒的專利都是在2012年申請。僅僅因為這一年之差，杜德娜一方無法以申請在先為由自然而然地獲勝。專利法庭必須甄別誰最早做出這一發(fā)明，決定未來幾百億美元潛在收益的歸屬。為此，伯克利和布羅德研究所全力以赴，不惜成本聘請大量律師和專家投入這場較量。在這兩強相遇的格斗中，西斯尼斯的專利申請很快也與他的論文一樣被遺忘。
CRISPR-Cas9專利的價值在于該系統(tǒng)在真核生物細胞中施行DNA剪切的能力。毋庸置疑，張鋒的實驗室首先實現這一操作。但在那半年前，杜德娜和沙爾龐捷的團隊已經發(fā)表CRISPR-Cas9剪切DNA的具體機制。伊尼克還將crRNA和tracrRNA兩個分子連接，制造出自然界不存在的sgRNA，屬于貨真價實的發(fā)明創(chuàng)造。美中不足的只是她們那時的實驗只在試管中進行，不具備真實的細胞環(huán)境。她們那時已經在論文中指出這個機制應該能適用于任何生物體。區(qū)區(qū)六個月后，不僅張鋒和丘奇獲得成功，另外三個實驗室也相繼完成這最后一步，包括杜德娜自己那個完全沒有細胞研究基礎的實驗室。他們使用的為Cas9添加核定位信號“通行證”使其進入細胞核和其它的優(yōu)化措施不過是細胞生物學界早已熟識的操作，并非新發(fā)明。因此，伯克利團隊認定張鋒只是在杜德娜和沙爾龐捷已有的發(fā)明上做了一點顯而易見的改進，不具專利價值。尤其是張鋒在實驗中也使用了她們發(fā)明的sgRNA。
布羅德研究所自然針鋒相對地強調張鋒的成就完全由他們獨立取得。如同蘭德在《CRISPR的英雄們》中所稱，張鋒在杜德娜和沙爾龐捷2012年6月發(fā)表論文時已經進行了一年半的實驗，CRISPR-Cas9在細胞中的運用大致完成。那篇論文的唯一作用是啟發(fā)他采用sgRNA的技巧手法。12張鋒辯解這個技巧其實無關大局，因為即使只是直接使用crRNA與tracrRNA，Cas9也能完成DNA剪切。
盡管杜德娜在自己的論文中已經展望CRISPR-Cas9在細胞中應用的前景，她本著科學家應有的謹慎和負責態(tài)度在那半年中經常在文章和講演中提醒試管實驗并非最后成果，下一步還可能困難重重。這些言論也被張鋒一方頻繁引用，證明在細胞中實現基因編輯才構成真正的發(fā)明。
其實，無論是張鋒自己還是積極為他鳴鑼開道的蘭德都無法提出他在2012年6月已經獲得成功的直接證據。倒是在雙方各執(zhí)一詞難解難分的2015年2月底，杜德娜意外地收到一封來自一位名叫林帥亮（Shailiang Lin）的電子郵件。他來自中國北京，在2011年10月至2012年6月期間一直在張鋒的實驗室里訪問學習。那正是張鋒聲稱獲得成功的關鍵時段。但林帥亮在郵件中指出張鋒和叢樂等人那時都還在研究其它的基因編輯手段，實驗室里只有他自己知道CRISPR。只是在2012年6月讀到杜德娜和沙爾龐捷的論文后，張鋒才急忙轉向CRISPR-Cas9實驗。林帥亮因此可以作證，張鋒的成功其實完全來自杜德娜的論文。
杜德娜將這封信作為證據提交專利法庭?？墒橇謳浟猎谛胖羞€提出希望能到杜德娜的實驗室進修。張鋒一方當即指出林帥亮動機不純，因為在布羅德研究所到期后不得不另謀出路而不惜做偽證。因為這個明顯的利益沖突，林帥亮的證詞沒能被法庭采納。同時，他的說法也與張鋒實驗室里保存的原始實驗記錄不符。
從美國專利法院已經做出的幾次判決來看，張鋒一方始終占據上風。但杜德娜一方還在不屈不饒地堅持，屢屢試圖轉敗為勝。而在歐洲，張鋒一方卻意外地慘遭滑鐵盧。他們本來已經搶在杜德娜之前申請專利，按照那里“誰先申請歸誰”的原則勝券在握。但因為他們隨后又為遺棄馬拉菲尼更改申請，被法院判定為重新申請，反而在時間上落到杜德娜之后。這一自傷行為可能會將大好河山拱手相讓。
這場曠日持久的鏖戰(zhàn)還在繼續(xù)著。在CRISPR-Cas9基因編輯的科學發(fā)現整整十年后，其經濟收益究竟鹿死誰手還尚需拭目以待。好在這項新技術的實際效用目前依然停留在“潛在”范疇，還沒有現實的巨額收益亟需定奪。同時，不依賴Cas9酶的CRISPR基因編輯手段也在不斷涌現。如若成功，它們或可繞開張鋒或杜德娜的專利。當然，那也許也會引發(fā)更多的專利權爭執(zhí)。
在沒完沒了的專利糾紛之外，杜德娜有著更多的焦慮。
還在被媒體的鎂光燈包圍之前的2014年春天，剛剛取得CRISPR-Cas9突破不久的杜德娜曾經做過一個奇怪的夢。她應邀去拜訪一位渴望了解基因編輯的名人。進門后，她看到辦公桌后有個人正襟危坐，已經準備好認真地記筆記。奇怪的只是那人長著一張豬臉。他誠懇地請教杜德娜：“我需要弄明白你這個異乎尋常技術的用途和意義”。杜德娜意識到那不是別人，正是上個世紀人類最大種族災難的罪魁禍首、第二次世界大戰(zhàn)時的德國元首希特勒。
她猛然驚醒，心臟狂跳不已。
（待續(xù)）
1Max Planck Society；中文里經常簡稱為“馬普學會”。
2 zebrafish
3Breakthrough Prize in Life Sciences
4另外還有基礎物理突破獎和數學突破獎。
5無獨有偶，一年后的生命科學突破獎授予張鋒當年的博士導師戴瑟羅斯和師兄博伊登，表彰他們創(chuàng)立光遺傳學的突破。張鋒也沒能進入獲獎行列。
6The Heroes of CRISPR
7Tang Prize
8Canada Gairdner International Award
9Albany Medical Center Prize
10Kavli Prize
11Max Planck Institute for Infection Biology
12張鋒和丘奇都獨立地發(fā)現伊尼克的sgRNA只在試管中行之有效，在細胞環(huán)境中卻不盡人意。這個問題可以通過人為地將sgRNA堿基序列加長得以解決。伊尼克和杜德娜后續(xù)的那篇匆匆而就的論文沒能顧及這個缺陷。
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