流行性出血熱(epidemichemorrhagic fever，EHF)是由布尼亞病毒科漢坦病毒（hantavirus，HV）引起的自然疫源性疾病，鼠類為主要傳染源[1]。1982年世界衛(wèi)生組織(WHO)定名為腎綜合征出血熱(hemorrhagicfever with renalsyndromes，HFRS)，臨床上以發(fā)熱、出血、休克及腎臟損害為主要特征，典型病例表現(xiàn)為發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和恢復(fù)期。
EB病毒（Epstain-BarrVirus）雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒科。EB病毒感染被稱為親吻病，我國超過90%個(gè)體為病毒攜帶者，多為嬰兒時(shí)期感染，EB病毒與傳染性單核細(xì)胞增多癥、兒童淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌和移植后淋巴細(xì)胞增殖癥等疾病的發(fā)生密切相關(guān)[2]。本文分享1例由漢坦病毒感染引起的流行性出血熱合并EB病毒感染的診療經(jīng)過。
簡要病史
患者男性，16歲，2020年11月23日以“發(fā)熱4天，腰痛2天”為主訴收住腎內(nèi)科。
患者于4天前淋雨而后出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，最高體溫達(dá)40.2℃，伴有頭痛、眼眶痛，無寒戰(zhàn)，服用撲熱息痛2片未降溫，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，自述應(yīng)用抗生素治療，用藥不詳，體溫可降至37.5℃。患者惡心嘔吐3天，咽喉痛2天，查體有右側(cè)腎叩擊痛，雙下肢不腫，無尿頻尿急尿痛。患者自發(fā)病以來，精神狀態(tài)尚可，睡眠尚可，飲食不佳，大便如常，小便減少，體重?zé)o明顯變化。
入科情況：體溫37.2℃，心率84次/分，呼吸頻率18次/分，血壓130/90mmHg，查體右側(cè)腎區(qū)叩擊痛，心脾肺未見異常。入院初步診斷：急性腎損傷。
既往史：患者10年前曾患癲癇，3-4天發(fā)作一次，共約發(fā)作10次，自訴服用巴德金5年，治療后至今無發(fā)作。
實(shí)驗(yàn)室檢查
11月23日入院時(shí)常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果如下（見表1）：
表1 2020.11.23入院實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果
11月25日免疫檢查：流行性出血熱病毒抗體IgM陽性（+）、EB病毒核心抗原IgG抗體>600U/mL,EB病毒衣殼抗原IgM抗體37.0U/mL，EB病毒衣殼抗原IgG抗體165.0U/mL（圖1.圖2.）。尿蛋白定量5935mg/24h.臨床醫(yī)生聯(lián)系檢驗(yàn)科醫(yī)師詢問情況并重新采血復(fù)查出血熱病毒抗體，結(jié)果仍為流行性出血熱病毒抗體IgM陽性（+）。
其他輔助檢查：雙下肢彩超和心臟彩超未見明顯異常，腎CT示雙腎飽滿，雙腎筋膜稍厚。
患者既往無腎臟病史，發(fā)現(xiàn)血肌酐升高4天，考慮為急性腎損傷，病因?yàn)榱餍行猿鲅獰幔⒄埜腥究坪秃粑茣?huì)診，會(huì)診意見：流行性出血熱可能性大。追問病史，患者家住農(nóng)村，但否認(rèn)鼠類接觸史。
11月27日自入院后經(jīng)羥苯磺酸鈣分散片、前列地爾注射液、腎康注射液、海昆腎喜膠囊、腎復(fù)康片、氯化鉀注射液等治療4天后，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)（見表2）。出院診斷：急性腎損傷，流行性出血熱，電解質(zhì)紊亂。建議轉(zhuǎn)入市六院進(jìn)一步治療。
表2 2020.11.27出院實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果
本案例青少年患者，起病時(shí)以發(fā)熱、胃腸不適和呼吸道感染樣前驅(qū)癥狀開始，主要表現(xiàn)腎功能受損，血肌酐升高和蛋白尿，血常規(guī)白細(xì)胞升高，血小板減少。除此之外，還伴有頭痛，眼眶痛和腰痛，這符合流行性出血熱典型的“三痛”癥狀。
患者入院后第三日檢測出流行性出血熱病毒抗體IgM陽性（+），從而進(jìn)一步證實(shí)了引起患者發(fā)生急性腎損害的元兇就是流行性出血熱。EB病毒NA-IgG、VCA-IgM、VCA-IgG抗體升高提示患者可能處于EBV原發(fā)感染晚期或者病毒再激活。
本案例患者來自農(nóng)村，雖否認(rèn)鼠類接觸史，很有可能曾暴露于含有致病性病毒的氣溶化嚙齒動(dòng)物排泄物，或進(jìn)食了病毒污染過的食物或水。流行性出血熱的并發(fā)癥很多，比如出血、腦水腫、肺水腫、腦膜炎、繼發(fā)感染、心肌損害、肝損害等等，所以“早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療和就地治療”是關(guān)鍵。
16歲青少年患者，11月23日入院時(shí)檢查指標(biāo)（見表1），血常規(guī)：WBC 23.97×109/L、PLT 28.00×109/L、單核細(xì)胞比例18.90％。流行性出血熱患者早期可以出現(xiàn)白細(xì)胞升高，可有中毒顆粒，可有異常淋巴細(xì)胞；同時(shí)可出現(xiàn)血小板減少。流行性出血熱具有發(fā)熱、出血和腎損害三大主要特征，本案患者腎功異常：肌酐343umol/L，尿常規(guī):潛血3+、蛋白質(zhì)3+、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)371.90/uL，提示有腎損害，入院診斷急性腎損傷。
為了明確病因，11月25日免疫檢查結(jié)果：流行性出血熱病毒抗體IgM陽性（+）。流行性出血熱病毒特異性IgM抗體陽性或雙份血清IgG抗體滴度4倍增高，或檢出漢坦病毒RNA即可確診，因此可以進(jìn)一步明確診斷該患者為流行性出血熱而引起的急性腎損傷。
然而，由于檢測條件的限制，我們無法進(jìn)行實(shí)時(shí)的逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)來檢測病毒的RNA、確認(rèn)病毒的血清型。除此之外，本案例患者EBVNA-IgG抗體>600U/mL,EBVVCA-IgM抗體37.0U/mL，EBVVCA-IgG抗體165.0U/mL，提示患者處于EBV原發(fā)感染晚期或者病毒再激活。
2021年1月許明妍等發(fā)表文章[3]，認(rèn)為流行性出血熱患者可能使體內(nèi)潛伏EBV活動(dòng),使其臨床特征復(fù)雜化,腎功損傷程度重且腎功恢復(fù)時(shí)間延長。所以，由此推斷本案患者很大可能是因?yàn)榱餍行猿鲅獰釋?dǎo)致的EBV病毒再激活。
圖1
圖2
流行性出血熱又稱腎綜合征出血熱，是我國傳染病防治法規(guī)定的乙類傳染病，是由漢坦病毒感染引起的，以嚙齒類動(dòng)物如老鼠為傳染源的傳染性疾病。主要通過老鼠的唾液、血液、尿液、大便等傳播，所以可以經(jīng)過呼吸道、消化道、密切接觸等多種途徑傳播，偏遠(yuǎn)地區(qū)或野外有老鼠出現(xiàn)的地方要警惕此病。
流行性出血熱診斷可以根據(jù)流行病學(xué)和臨床癥狀以及實(shí)驗(yàn)室檢測來確認(rèn)。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、腰痛、頭痛、眼眶痛及腎功能障礙伴白細(xì)胞增加、血小板下降等。疾病早期可看到血常規(guī)中性粒細(xì)胞增多，核左移，淋巴細(xì)胞增多并有異性淋巴。
發(fā)熱后期到低血壓休克期可出現(xiàn)血液濃縮，紅細(xì)胞和血紅蛋白升高，血小板減少，這表明血小板消耗在血小板減少的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。一項(xiàng)對35名住院的HSRF患者的縱向研究顯示[4]，隨著時(shí)間的推移，血小板計(jì)數(shù)呈雙相模式。這開始于首次出現(xiàn)在診所時(shí)明顯的血小板-細(xì)胞減少，隨后在癥狀出現(xiàn)約2周后上升到正常上限以下，隨后血小板計(jì)數(shù)正常化。
我國超90%的個(gè)體為EBV攜帶者，多為嬰兒時(shí)期感染，6歲以下幼兒原發(fā)性EBV感染表現(xiàn)為無癥狀或僅表現(xiàn)為上呼吸道感染等非特異性癥狀，但在兒童期、和青少年期，約50%表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增多癥。
患者感染EBV后可先后產(chǎn)生多種特異性抗體[5]，如抗VCA-IgM／IgG、抗EA-IgG及抗NA-IgG抗體，這些抗體隨著感染病程的進(jìn)展此消彼長,不同抗體都有其獨(dú)特的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和窗口期如抗VCA-IgM在患者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)即可出現(xiàn),但持續(xù)時(shí)間僅為4～8周;抗EA-IgG在急性感染晚期(發(fā)病后3～4周)出現(xiàn),持續(xù)3～6月后消失;VCA-IgG稍晚于VCA-IgM出現(xiàn),其與恢復(fù)期晚期(5～6周)才出現(xiàn)的抗NA-IgG均可終生存在。
其傳播途徑主要有以下幾種：1.含漢坦病毒的鼠類排泄物污染塵埃后，形成氣溶膠通過呼吸道傳播；2.進(jìn)食含漢坦病毒的鼠類排泄物污染的食物和水，可以通過消化道傳播；3.被鼠類咬傷，或者破損傷口接觸含漢坦病毒的鼠類排泄物或血液后，導(dǎo)致感染；4.鼠體表寄生的螨類叮咬人可引起本病的傳播。
圖3
機(jī)體感染EBV后針對不同的抗原產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，EBV抗體隨著感染病程的進(jìn)展此消彼長,不同抗體都有其獨(dú)特的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和窗口期（見圖4）。根據(jù)EBV感染過程中抗體產(chǎn)生的不同動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，同時(shí)檢測患者血清中幾種EBV抗體(抗VCA-IgM／IgG、抗EA-IgG及抗NA-IgG)和抗VCA-IgG親和力可以提高診斷原發(fā)性EBV感染的敏感性和特異性，幫助判斷原發(fā)性EBV感染、既往EBV感染或既往EBV感染再激活（表1）。另外，抗VCA-IgA和抗EA-IgA陽性提示持續(xù)性EBV抗原刺激，常用于慢性活動(dòng)性EBV感染或EBV相關(guān)腫瘤的診斷和監(jiān)測。
圖4
表3 EBV感染血清學(xué)特點(diǎn)[2]
本案例青少年男性患者，以“發(fā)熱、腰痛”主訴入院，入院初步診斷急性腎傷，主要表現(xiàn)腎功能受損，血肌酐升高，少尿和蛋白尿，白細(xì)胞升高，血小板減少。除此之外，還伴有頭痛，眼眶痛和腰痛——“三痛”癥狀，這些均符合流行性出血熱的特征性的癥狀和體征。
再結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查流行性出血熱病毒抗體IgM陽性（+），可進(jìn)一步明確診斷，同時(shí)針對患者癥狀積極對癥支持治療。本案患者除了流行性出血熱病毒抗體IgM陽性（+），還查出EB病毒核心抗原IgG抗體（+）>600U/mL,EB病毒衣殼抗原IgM抗體（+）37.0U/mL，EB病毒衣殼抗原IgG抗體（+）165.0U/mL，這樣流行性出血熱合并EB病毒感染的患者并不常見，EB病毒VCA-IgM、VCA-IgG及抗NA-IgG抗體同時(shí)陽性提示患者處于EBV原發(fā)感染晚期或者病毒再激活。
也有研究證實(shí)流行性出血熱患者可能使體內(nèi)潛伏EBV活動(dòng),使其臨床特征復(fù)雜化,腎功損傷程度重且腎功恢復(fù)時(shí)間延長。本病治療原則本著“三早一就”即早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療和就地治療。治療中注意防止休克，腎功能衰竭，出血等并發(fā)癥的發(fā)生。
本案例流行性出血熱合并EB病毒感染在國內(nèi)報(bào)道并不多見，發(fā)病時(shí)血肌酐增高，腎臟影像學(xué)結(jié)果提示雙腎飽滿，臨床診斷考慮急性腎損害，結(jié)合病程中發(fā)熱，伴有頭痛、腰痛等癥狀，進(jìn)一步檢查流行性出血熱抗體IgM（+），急性腎損傷病因考慮為流行性出血熱。流行性出血熱是急性傳染病中病死率較高的疾病之一，其早期臨床表現(xiàn)可以很不典型，癥狀多種多樣，以致于部分患者自以為是“感冒”，在疾病早期未能得到足夠重視，導(dǎo)致病情加重。因此，對于流行性出血早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療和就地治療是減少病死率的關(guān)鍵。
（主任醫(yī)師賈樂文 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)二科）
流行性出血熱具有發(fā)熱、出血和腎損害三大特征，本案例患者首先出現(xiàn)的癥狀就是發(fā)熱，流行性出血熱患者血常規(guī)檢測常常會(huì)出現(xiàn)血小板減少，在進(jìn)展期如果血小板低于30.00×109/L就會(huì)有出血的風(fēng)險(xiǎn)。流行性出血熱IgM和IgG特異性抗體的檢測或病毒基因檢測對于診斷流行性出血熱具有非常重要的價(jià)值。EB病毒感染在大多數(shù)嬰幼兒時(shí)期就可能發(fā)生，這通常導(dǎo)致一種輕微但有時(shí)持續(xù)的病毒癥狀發(fā)作，稱為傳染性單核細(xì)胞增多癥，隨后是終身延遲。EBV在免疫功能低下的宿主中偶爾會(huì)發(fā)生再激活。
（主任技師朱鴻 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科）
參考文獻(xiàn)：
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