腸桿菌科細(xì)菌對抗生素的耐藥，尤其是對β-內(nèi)酰胺類藥物，主要是由攜帶可以持續(xù)表達(dá)藥物修飾酶的單一基因傳播所致。現(xiàn)代細(xì)菌耐藥的流行經(jīng)歷了從強(qiáng)烈而普遍存在的選擇壓力伴隨著"天然"耐藥（例如誘導(dǎo)型染色體酶、膜通透性降低和藥物外排），到與可移動(dòng)的基因庫相互協(xié)同的轉(zhuǎn)變。以這種方式，耐藥性比以前任何時(shí)候都更易于為導(dǎo)致膿毒癥的常見病原菌，如大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等細(xì)菌所獲得。耐藥基因傳遞對宿主細(xì)菌表型調(diào)節(jié)不太明顯，這也可以部分解釋為什么追蹤和控制腸桿菌科細(xì)菌碳青霉烯類藥物耐藥成為嚴(yán)重問題。本篇綜述主要通過探討耐藥基因的移動(dòng)性和固著的潛在機(jī)制以及臨床意義，以及利用這些移動(dòng)基因庫的有限多樣性，找到對抗細(xì)菌耐藥的突破點(diǎn)和潛在的威脅。同時(shí)還對一些矛盾現(xiàn)象、臨床推理以及將來發(fā)展進(jìn)行介紹。細(xì)菌對某一藥物的耐藥往往出現(xiàn)在該藥物使用后的幾年內(nèi)。這種狀況并不讓人意外，因?yàn)榇蠖鄶?shù)現(xiàn)代抗生素都是直接或間接來源于微生物的產(chǎn)物。為了減少這類耐藥的發(fā)生，新藥在應(yīng)用到臨床之前，應(yīng)該確認(rèn)目標(biāo)病原菌已有的耐藥機(jī)制。對人類腸道細(xì)菌的DNA測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有的蛋白與現(xiàn)在重要的耐藥酶結(jié)構(gòu)相似；在幾百萬年前的環(huán)境和樣品中發(fā)現(xiàn)存在與"現(xiàn)代"耐藥基因相似的基因。這表明全球的微生態(tài)在現(xiàn)代人類發(fā)展之前就已經(jīng)具有無限的能力，可以抵抗任何新的抗生素(圖1)。本文將主要集中討論對現(xiàn)在臨床重要的革蘭陰性菌，尤其是引起嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等病原菌耐藥的管理和控制。還將對細(xì)菌種群中耐藥的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制以及抗菌藥物的合理使用管理原則（包括抗菌藥物使用策略和感染控制監(jiān)測）進(jìn)行探討。本文重點(diǎn)對β-內(nèi)酰胺類藥物的耐藥進(jìn)行論述，該類藥物在臨床中尤為重要，特別是在重癥感染的治療中尤其如此，而且在腸桿菌科細(xì)菌（例如埃希菌屬、克雷伯菌屬、檸檬酸桿菌屬、沙雷菌屬、沙門菌屬、腸桿菌屬和變形桿菌屬）中不斷出現(xiàn)的碳青霉烯類藥物耐藥給未來的治療帶來了很大的威脅。通過參照比較細(xì)菌以說明其重要差異；表1列出了常見致病革蘭陰性菌和用于治療相關(guān)感染的藥物分類。通過PubMed和Medline在我們個(gè)人圖書館中檢索1980年至2015年之間發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索詞包括"mechanisms"和"resistance"、"ecology"和"resistance"、"horizontal gene transfer"、"treatment"、"carbapenem resistance"。我們首選早期和確定性的參考文獻(xiàn)，但是如果同類別相關(guān)文獻(xiàn)較多的話，則引用最新的高質(zhì)量綜述。我們優(yōu)先選擇與大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌相關(guān)的抗生素耐藥機(jī)制的參考文獻(xiàn)，以及已知是可傳播的耐藥和與廣泛使用的氨基糖苷和β-內(nèi)酰胺類抗生素，特別是第三代頭孢菌素和碳青霉烯類藥物耐藥最相關(guān)的參考文獻(xiàn)。2014年世界衛(wèi)生組織關(guān)于全球細(xì)菌耐藥的報(bào)告提供了非洲、美洲、東地中海、歐洲、東南亞和西太平洋的概況。產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL；見詞匯表）是導(dǎo)致細(xì)菌對青霉素和頭孢菌素（表2）耐藥的主要原因，并且經(jīng)常與對其他類型抗生素耐藥的機(jī)制共同存在。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBL的流行率在不同國家有很大差異（圖2），可能與抗生素的可獲得性和使用限制、廢物和水管理，以及生活和醫(yī)療的一般標(biāo)準(zhǔn)等因素有關(guān)。據(jù)有些地方報(bào)道，60%或更多的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對醫(yī)院重要的β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，如三代頭孢菌素（例如，頭孢噻肟）；旅行者常向低耐藥率國家?guī)肽退帯＆?內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類（如慶大霉素）抗生素的使用長期以來很普遍，其耐藥可被碳青霉烯類（如美羅培南和多尼培南）和氟喹諾酮類（如環(huán)丙沙星和左氧氟沙星）克服。然而，來自世界許多地方的臨床分離大腸埃希菌中，氟喹諾酮耐藥也在半數(shù)以上；一些歐洲、東南亞和地中海東部地區(qū)對碳青霉烯類也有相似的耐藥率。對廣譜β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類、氨基糖胺類和氟喹諾酮類同時(shí)耐藥也有較多報(bào)道。甚至在嚴(yán)格控制抗生素使用的國家，雖然抗生素耐藥不常見，但耐藥率似乎也在上升。在加拿大和澳大利亞，大腸埃希菌ESBL表型流行率相比5年前的3%差不多翻了一番。澳大利亞大腸埃希菌臨床分離菌株對環(huán)丙沙星的耐藥率從2010年的5.4%增長到2012年的6.9%，加拿大氟喹諾酮類藥物的用量略高于澳大利亞，其環(huán)丙沙星耐藥率自2007至2011年間從21%上升到了27%。"新"抗生素耐藥威脅的首次確認(rèn)通常來自具有完善衛(wèi)生系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)室診斷國家的旅行回國者，常常推薦對這些具有醫(yī)療衛(wèi)生暴露的旅行者進(jìn)行篩查。返回荷蘭和瑞典的跨國旅行者的ESBL攜帶率是24%，而這些國家ESBL的基線水平本身很低。據(jù)報(bào)道，無臨床癥狀的駐阿富汗美國士兵的大腸埃希菌ESBL定植率是駐留美國軍人的10倍。長期居住在老年照護(hù)機(jī)構(gòu)的居民，他們經(jīng)常接受醫(yī)療保健和抗生素使用，細(xì)菌交叉?zhèn)鞑ポ^為常見，抗生素耐藥率也偏高。許多抗生素耐藥數(shù)據(jù)來自臨床（特別是醫(yī)院），在這里抗菌藥物暴露和交叉?zhèn)鞑ヮA(yù)期發(fā)生率高，特別是在資源貧乏地區(qū)。然而，同一個(gè)地區(qū)的耐藥率也有差別。例如，最近一項(xiàng)研究顯示，在德里附近的農(nóng)村地區(qū)，來自無癥狀患者的尿液標(biāo)本無碳青霉烯類耐藥，僅有20%大腸埃希菌和10%以下的肺炎克雷伯菌攜帶ESBL耐藥，而抗生素高水平耐藥通常來自這個(gè)地區(qū)的臨床分離菌株。這意味著，監(jiān)控措施的設(shè)計(jì)和抗菌藥物管理以及感染控制措施仍需完善。環(huán)境和農(nóng)業(yè)來源的抗生素耐藥性畜牧業(yè)抗菌藥物使用、來自醫(yī)院和工廠的廢水及廢物可能對耐藥起到重要的推動(dòng)作用。人類和動(dòng)物的糞便污染環(huán)境，在資源貧乏和富足的地區(qū)都存在飲用水和環(huán)境水?dāng)y帶高耐藥性大腸埃希菌的可能。人類病原體抗生素耐藥在食物和食源動(dòng)物中也很常見，家庭寵物可攜帶類似于人類的多重耐藥菌。野生動(dòng)物也常受到影響，特別是食腐動(dòng)物如海鷗，是抗生素耐藥的重要載體，包括已知的人類病原體的耐藥性。判定一個(gè)病原體對抗生素敏感或耐藥是微生物實(shí)驗(yàn)室診斷的重要功能。這主要通過確定MIC（見術(shù)語表）來實(shí)現(xiàn)，在體外標(biāo)準(zhǔn)化條件下細(xì)菌生長會(huì)受到此濃度藥物的抑制。"折點(diǎn)"針對不同的細(xì)菌，定義其敏感、耐藥和中介（有時(shí)）的標(biāo)準(zhǔn)。這是基于在藥物劑量（藥代動(dòng)力學(xué)）和作用方式（藥效學(xué)）的情況下，患者能否達(dá)到穩(wěn)定的MIC，并可以據(jù)此預(yù)期治療能否成功。這些預(yù)期也可以進(jìn)一步通過群體MIC正態(tài)分布的"流行病學(xué)臨界值"（見術(shù)語表）描述來確定。耐藥的MIC預(yù)示著抗生素治療失敗，但是敏感的MIC也不能保證治療成功。體外敏感卻治療失敗，可能由于體內(nèi)（如需要進(jìn)入膿腫或穿過血腦屏障的部位）抗生素滲透性或活性降低導(dǎo)致，有時(shí)候因?yàn)榧?xì)菌群體積聚產(chǎn)生局部高濃度水解酶（"接種效應(yīng)"；見術(shù)語表）導(dǎo)致。此外，當(dāng)細(xì)菌處于迅速生長和代謝的時(shí)候,最易受到抗生素的影響（如，在診斷實(shí)驗(yàn)室），因?yàn)榇蠖鄶?shù)抗生素靶向針對這一過程。然而，臨床重要微生物的體內(nèi)感染生長階段與體外測定抗生素敏感性時(shí)的生長階段可能有很大不同。細(xì)菌生物膜（見術(shù)語表）在臨床環(huán)境中非常常見，廣泛存在于非生物表面（包括導(dǎo)管和植入物）以及被細(xì)菌感染的人體組織（如骨、軟骨和心臟瓣膜）。生物膜中包含處于不同生長階段的細(xì)菌群落，使其容易對那些作用于細(xì)菌重塑過程特定階段的抗生素產(chǎn)生耐藥性。生物膜中的敏感菌相對于浮游敏感菌的這種差異，通常導(dǎo)致初期抗生素治療效果良好的感染復(fù)發(fā)，或經(jīng)過幾天治療后失效（圖3）。革蘭陽性細(xì)菌及革蘭陰性細(xì)菌的適應(yīng)性相較MBC值來說，MIC值與臨床預(yù)后密切相關(guān)。MBC指在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程下，在含有超過該濃度藥物的培養(yǎng)基中無法再次分離到活的細(xì)菌（見術(shù)語表），但是細(xì)菌暴露于不能殺滅細(xì)菌的抗菌藥物濃度下均可以發(fā)生適應(yīng)性改變。MIC和MBC之間可能存在巨大差異，這種差異與細(xì)菌種類、藥物及生長環(huán)境有關(guān)，這種差異是由單個(gè)細(xì)菌適應(yīng)環(huán)境變化產(chǎn)生不同亞群引起的。進(jìn)化過程中的適應(yīng)性，導(dǎo)致細(xì)菌獲得的耐藥性，并不一定需要獲得新的遺傳物質(zhì)。細(xì)菌應(yīng)對抗生素選擇壓力的方式（見術(shù)語表）包括靶位點(diǎn)改變、藥物外排及藥物修飾。表3和圖4比較了醫(yī)學(xué)上重要的革蘭陰性和陽性細(xì)菌對常見抗生素的一些重要的適應(yīng)策略。革蘭染色體現(xiàn)了細(xì)菌間重要的生物學(xué)差異，對于特定的細(xì)菌-藥物組合，可更準(zhǔn)確地預(yù)測細(xì)菌對藥物的適應(yīng)性策略。革蘭陽性細(xì)菌相比革蘭陰性細(xì)菌，其細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)簡單，富含肽聚糖，并且它們的生活方式更加傾向于外部化（例如，金黃色葡萄球菌可在干燥表面上持續(xù)存在）。相比之下，革蘭陰性菌通常的生活方式是在液相中生存，該類細(xì)菌通過調(diào)節(jié)疏水外膜層而控制可滲透性通道，并且與近鄰的信息（包括遺傳信息）交換可能更加重要。鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌等革蘭陰性細(xì)菌可耐受外部毒素豐富且滲透壓可變的環(huán)境，通常比在哺乳動(dòng)物腸道等相對受保護(hù)的環(huán)境中的那些群落密度較大，相互競爭的其他腸桿菌科細(xì)菌具有更低的通透性。細(xì)菌外膜上的跨膜外排泵對排出胞內(nèi)作用藥物（例如氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類和大環(huán)內(nèi)酯類等）有重要的作用，但對諸如β-內(nèi)酰胺抗生素的藥物幾乎沒有作用，該類藥物作用于細(xì)胞質(zhì)（血漿）膜與疏水外膜層之間的周質(zhì)。疏水性外膜中的一系列相對非特異性孔（孔蛋白）是革蘭陰性菌中β-內(nèi)酰胺抗生素的主要屏障（圖4）?？椎鞍椎念愋秃蛿?shù)量的差異導(dǎo)致適應(yīng)性較強(qiáng)的鮑曼不動(dòng)桿菌對碳青霉烯類和頭孢菌素抗生素的通透性比銅綠假單胞菌低大約7倍，比大腸埃希菌低大約100倍。這種差異使得我們可以預(yù)測細(xì)菌對抗生素耐藥的方式（圖5）。一般來說，那些最適合在醫(yī)院下水道或醫(yī)療設(shè)備（不動(dòng)桿菌屬、假單胞菌屬，甚至腸桿菌屬）上存活的革蘭陰性細(xì)菌最有可能通過降低外膜通透性和加強(qiáng)抗生素水解、外排系統(tǒng)聯(lián)合作用產(chǎn)生強(qiáng)耐藥表型（圖5）。藥物修飾是細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制之一。染色體編碼的青霉素水解酶（如AmpC酶），與在細(xì)胞壁重塑過程中有重要作用的青霉素結(jié)合蛋白的一般結(jié)構(gòu)具有相似性。這些酶通常存在于醫(yī)學(xué)上非常重要的革蘭陰性細(xì)菌中，包括腸桿菌和假單胞菌。頭孢菌素等β-內(nèi)酰胺藥物及氨曲南作用于細(xì)菌時(shí)，其染色體編碼的AmpC酶很容易被誘導(dǎo)表達(dá)。AmpC酶對一些被化學(xué)基團(tuán)修飾過的青霉素（如苯唑西林）水解活性較低，經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉維酸鹽）對其的抑制效果也不明顯。對AmpC酶具有較強(qiáng)誘導(dǎo)作用的抗生素（如氨芐西林、第一代頭孢菌素），同時(shí)也是其最佳的作用底物。在體外實(shí)驗(yàn)中，只要檢測到該酶類，毫無疑問這些抗生素是無效的。相比之下，誘導(dǎo)作用較差的藥物，例如第三代頭孢菌素，在體外可表現(xiàn)出有效性，但是由于選擇性去阻遏誘導(dǎo)（參見術(shù)語表），偶爾會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)治療失效，與野生型菌株相比，該類菌株明顯產(chǎn)生過量的該水解酶（見術(shù)語表中的ECOFF）。雖然對染色體編碼的AmpC酶的誘導(dǎo)表達(dá)是復(fù)雜多變的，但值得關(guān)注的是臨床上穩(wěn)定高水平表達(dá)AmpC酶的誘導(dǎo)突變株并不罕見，其可導(dǎo)致臨床治療的失敗。因此，相關(guān)部門敦促在治療由細(xì)菌引起的感染，尤其是腸桿菌、沙雷菌和枸櫞酸桿菌時(shí)，需要高度警惕其對頭孢菌素產(chǎn)生耐藥性?；谶@種機(jī)制存在，盡管體外藥敏試驗(yàn)顯示為敏感，微生物實(shí)驗(yàn)室仍報(bào)告為耐藥。一系列編碼藥物修飾的基因已經(jīng)出現(xiàn)在可移動(dòng)基因庫中，在組成型啟動(dòng)子中（見術(shù)語表）以相對優(yōu)勢的水平表達(dá)，并且在大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等許多細(xì)菌之間轉(zhuǎn)移。盡管其他機(jī)制（如藥物外排或特異性藥物消除）可產(chǎn)生有效的耐藥性，但如不動(dòng)桿菌和假單胞菌等環(huán)境菌通常也以這種方式獲得額外的藥物修飾基因，表明該方式是一種有效的適應(yīng)性策略。遺傳基因水平轉(zhuǎn)移的方式隨細(xì)菌生活方式而變化。例如，霍亂弧菌等海洋性細(xì)菌通常以噬菌體轉(zhuǎn)導(dǎo)的方式從細(xì)菌病毒中獲得有利的性狀基因。然而，生活在人類胃腸道中的細(xì)菌一般通過直接攝取DNA（轉(zhuǎn)化）或結(jié)合質(zhì)粒（見術(shù)語表），而獲得相關(guān)特性基因（圖4）。通過小的遺傳元件（例如轉(zhuǎn)座子、整合子和插入序列）的"復(fù)制和粘貼"機(jī)制，移動(dòng)基因庫從一系列細(xì)菌的染色體中獲得耐藥基因（參見術(shù)語表："移動(dòng)遺傳元件"）。只要供體菌和受體菌在共同的生長環(huán)境中（如胃腸道）或通過生態(tài)鏈將供體細(xì)菌連接到受體細(xì)菌上，這些耐藥基因若轉(zhuǎn)移到如接合質(zhì)粒等相關(guān)的移動(dòng)載體中，則可能播散到致病菌株中（圖6）。用這種方式"捕獲"原始基因是非常少見的，但隨后這些基因容易被轉(zhuǎn)移到如質(zhì)粒這種的適合載體上。一個(gè)基因能否成功地進(jìn)入到可移動(dòng)基因庫與它能否成功地轉(zhuǎn)移到移動(dòng)載體上，并通過這些載體進(jìn)入到宿主細(xì)菌內(nèi)的能力有關(guān)。遷移能力的增強(qiáng)（如插入到接合型質(zhì)粒中）對于耐藥基因非常關(guān)鍵。雖然耐藥基因的突變對于有些菌株可能并不具有生存競爭力，但也會(huì)帶來更成功的突變菌株，比如，廣泛分布的blaTEM和blactX-M基因家族似乎就來源于最初遷移而形成的分布廣泛種類繁多的有利表型。稀有的基因捕獲和基因遷移構(gòu)成了耐藥的生態(tài)屏障，形成了可以被獲得和傳播的相對較小的基因庫，在人類致病菌株之間相互獲得和傳遞。有些耐藥基因全球播散，而其他耐藥基因卻從未在臨床中發(fā)現(xiàn)。比如，編碼三代頭孢菌素(www.lahey.org/Studies)或者氨基糖苷類抗生素的耐藥基因種類繁多，數(shù)量龐大，但是只有少數(shù)是常見的，這使得基因型檢測對于菌株的耐藥具有較大可能。多重耐藥基因可存在于單個(gè)的耐藥質(zhì)?；蛘呷旧w上。耐藥基因的積累以初始的DNA插入為"原始元件"，以此為中心，在染色體組和質(zhì)粒上形成動(dòng)態(tài)變化、種類豐富的多重耐藥區(qū)。關(guān)于耐藥基因累積成多重耐藥區(qū)有2個(gè)重要的推論。兩者都在生態(tài)學(xué)上獲得成功。第一個(gè)推論是共同遺傳序列流行性的增加可能導(dǎo)致新的耐藥基因更加容易并入，比如，通過同源重組或者通過基因捕獲系統(tǒng)而富集。第二個(gè)推論是每個(gè)多重耐藥區(qū)都具有多能性的耐藥潛能，使得暴露在一種抗生素下能夠篩選出多種耐藥基因。例如，慶大霉素耐藥基因通常在大腸埃希菌ESBL基因blaCTX-M-15質(zhì)粒中發(fā)現(xiàn)，使用慶大霉素治療后，經(jīng)常會(huì)將一些慶大霉素和β-內(nèi)酰胺類抗生素均耐藥的菌株共同篩選出來，這使得用一種可替代的抗生素針對一個(gè)特定的基因或表型最小化的選擇變得越來越困難，因此有必要了解這種協(xié)同機(jī)制，來指導(dǎo)我們有效地合理應(yīng)用抗生素。細(xì)菌為了更好產(chǎn)生抗生素耐藥，通道蛋白、外排泵和誘導(dǎo)型AmpC酶可以被主動(dòng)調(diào)節(jié)，但水平獲得型基因通常是從插入序列或基因捕獲系統(tǒng)內(nèi)的啟動(dòng)子結(jié)構(gòu)型表達(dá)。如在銅綠假單胞菌中一樣，大腸埃希菌獲得性的氨基糖苷修飾酶也可以穩(wěn)定地產(chǎn)生重要的氨基糖苷耐藥表型，但是對于其他耐藥性狀并非如此。例如，喹諾酮類耐藥QnrB突變體在大腸埃希菌中的耐藥質(zhì)粒上常見，但并不單獨(dú)產(chǎn)生顯著的喹諾酮類耐藥表型。這種"條件性的"表型通常與水解β-內(nèi)酰胺類抗生素，尤其碳青霉烯抗生素的酶有關(guān)，這是處方醫(yī)生必須要考慮的重要因素。大多數(shù)主要的β-內(nèi)酰胺酶如CTX-M型ESBL酶水解主要的藥物靶點(diǎn)（如頭孢噻肟），這種機(jī)制導(dǎo)致臨床上抗生素耐藥，而不需要其他諸如把抗生素從細(xì)菌細(xì)胞中移除或限制抗生素進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制參與。因此，這些酶可以用來預(yù)測細(xì)菌對抗生素耐藥的程度，即使在大腸埃希菌這種抗生素高通透的菌株中也是如此。通常臨床微生物室的報(bào)告只把病原菌簡單地劃分為敏感菌和耐藥菌，但是對于MIC超過藥敏折點(diǎn)的變化范圍從來沒有報(bào)道過。這種簡單的二分類報(bào)告容易在那些產(chǎn)碳青霉烯水解酶的腸桿菌科中引起混亂。比如，在產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺（MBL）酶IMP-4大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中，碳青霉烯類抗生素的MIC通常低于藥敏折點(diǎn)值，除非存在如膜孔蛋白缺陷這種因素。同樣，低滲透性鮑曼不動(dòng)桿菌中，OXA-24酶與碳青霉烯耐藥有關(guān)，但并不與大腸埃希菌中的抗生素耐藥水平有關(guān)，這可能導(dǎo)致治療失敗。與之相反，肺炎克雷伯桿菌的碳青霉烯酶（KPC）幾乎總是與顯著的碳青霉烯耐藥相關(guān)，這常常與這種肺炎克雷伯菌的表型不斷增強(qiáng)有關(guān)（見下文）。此外，碳青霉烯和其他β-內(nèi)酰胺類抗生素具有相似的結(jié)構(gòu)，這也意味著許多碳青霉烯類抗生素易受ESBL和AmpC酶的攻擊，雖然這種攻擊不是很有效，也通常也不會(huì)導(dǎo)致MIC的改變以及導(dǎo)致臨床治療的失敗。這意味著盡管在相同的宿主菌株中，碳青霉烯酶通常會(huì)導(dǎo)致更高的碳青霉烯類抗生素的MIC值，但相比碳青霉烯酶，在膜孔蛋白缺陷的宿主中表達(dá)的ESBL和AmpC酶可能是導(dǎo)致臨床碳青霉烯耐藥的更常見因素。通過質(zhì)粒之間的交換，細(xì)菌經(jīng)常可以共享基因，這在微生物群組中能夠提供巨大的遺傳潛力（比如在人類胃腸道中）。除了常見的小的非可移動(dòng)的質(zhì)粒，這種"附屬基因組"在細(xì)菌內(nèi)通常包含幾個(gè)不同的大片段、可傳播、低拷貝數(shù)、大約為60~200 kb的質(zhì)粒，甚至在從未發(fā)現(xiàn)耐藥菌株的野生型動(dòng)物中也存在。該輔助基因組占總基因組的10%或者更大比例（例如在大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌）。這些質(zhì)粒許多是接合型的（自我轉(zhuǎn)移）或者可移動(dòng)的（借助于接合型質(zhì)粒）。接合型質(zhì)?？梢酝ㄟ^由病原體直接獲得質(zhì)?；蛘咄ㄟ^該質(zhì)粒存在于其中的亞群擴(kuò)增，在接觸一兩次抗生素劑量后，能夠?qū)⑽＜吧木Y和膿毒癥細(xì)菌從抗生素敏感的菌株轉(zhuǎn)變?yōu)槟退幘辍?/span>探討質(zhì)粒的相關(guān)性和確定質(zhì)粒間關(guān)系的具體方法不在本綜述的敘述范圍內(nèi)，但質(zhì)粒復(fù)制子分型（見術(shù)語表）被認(rèn)為是決定相容性和質(zhì)粒的宿主范圍的關(guān)鍵因素，即質(zhì)粒在特定細(xì)菌種群中所形成的穩(wěn)定性。利用同一復(fù)制系統(tǒng)的質(zhì)粒存在不相容性，質(zhì)粒不相容分群方法已使用了10余年，目前使用較多的是基于聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）的復(fù)制子分型方法。質(zhì)粒的穩(wěn)定性和"偏愛"系統(tǒng)與復(fù)制子本身相關(guān)，可使質(zhì)粒長期在細(xì)菌中存在。復(fù)制子分型可以預(yù)測特異性的"偏愛"系統(tǒng)（見術(shù)語表）（參見"抗生素耐藥的生態(tài)固有性"部分）。細(xì)菌中的天然質(zhì)?？梢圆缓锌股啬退幓颍梢詮钠渌鸇NA位點(diǎn)獲得（包括其他質(zhì)粒），這些位點(diǎn)通常是可移動(dòng)遺傳元件的一部分，最初也是從其他地方捕獲了該基因。然而，移動(dòng)元件庫中的基因溯源尚不明確，并且，原始基因的時(shí)間和環(huán)境背景可能與其被首先發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌的來源相距較遠(yuǎn)。最優(yōu)勢的ESBL基因的典型代表為blaCTX-M-15，其起源可能由移動(dòng)遺傳元件及少量其他遺傳物質(zhì)從腸桿菌科的抗壞血酸克呂沃爾菌（Kluyvera ascorbata）中獲得基因，該菌很少在人類中致病。blaCTX-M-15的表達(dá)由捕獲它的移動(dòng)元件內(nèi)的啟動(dòng)子調(diào)控，通常是插入序列ISEcp1。導(dǎo)致其全球傳播的原因有很多，其不僅存在于不同類型的質(zhì)粒中，也存在于致病性大腸桿菌的染色體上。這至少部分是與尿道致病性大腸桿菌（例如ST131型）相關(guān)，該菌染色體上也攜帶氟喹諾酮類藥物耐藥基因。同時(shí)，其常位于大腸桿菌中常見的IncF型質(zhì)粒。由于致病菌株及亞型與耐藥決定子之間相關(guān)密切，且發(fā)現(xiàn)耐藥的決定性因素與治療和控制感染有關(guān)，因此開發(fā)基于PCR快速檢測大腸桿菌ST131亞型的方法具有重要意義。
另一個(gè)代表為肺炎克雷伯菌ST258型和KPC型碳青霉烯酶。流行病學(xué)調(diào)查顯示細(xì)菌與基因的密切關(guān)系可能由質(zhì)粒介導(dǎo)，該質(zhì)粒相對具有克雷伯菌屬特異性（如InFIIK型質(zhì)粒），通常攜帶KPC型耐藥基因。值得注意的是，攜帶KPC基因的肺炎克雷伯菌通常不僅丟失功能性"基質(zhì)"孔蛋白OmpK35，且與增加耐藥表型相關(guān)的外膜蛋白OmpK36也會(huì)發(fā)生重要變化。當(dāng)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌ST258亞型均攜帶KPC基因時(shí)，大腸埃希菌的耐藥性較肺炎克雷伯菌低。盡管KPC基因的傳播主要與碳青霉烯類耐藥的克雷伯菌相關(guān)，但用表型篩選的方法可能檢測不到其在細(xì)菌、生物和患者之間的傳播。在致病菌如肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌種內(nèi)和種間可見碳青霉烯類耐藥基因的傳播，許多國家的爆發(fā)流行與此相關(guān)。然而，與大腸埃希菌相比，碳青霉烯類耐藥表型在肺炎克雷伯菌中過表達(dá)，可能是大腸桿菌的20倍。這可能與克雷伯菌能相對耐受滲透性的下降，以及其具有土壤和其他環(huán)境中"新"耐藥基因的生態(tài)連接性有關(guān)。值得關(guān)注的是，環(huán)境中長期存在耐藥菌，是否與環(huán)境中存在低水平抗生素污染、非抗生素選擇、耐藥基因和移動(dòng)元件的穩(wěn)定性以及這些因素的疊加相關(guān)?？股卮嬖谟谂c人息息相關(guān)的環(huán)境（河流、廢水處理廠、醫(yī)院、水產(chǎn)養(yǎng)殖廠、農(nóng)場）中，其即使在較低的濃度下，也可篩選出耐藥菌及與之相關(guān)的質(zhì)粒、移動(dòng)遺傳元件和基因，許多成功的耐藥決定子在一定大程度上與原核和真核系統(tǒng)的適應(yīng)性一樣常見。耐藥菌可以長期悄無聲息的在無抗生素選擇壓力下的微生物組中存在，但已有研究顯示，當(dāng)旅行者回到耐藥率較低的國家后，其可在幾個(gè)月內(nèi)清除這些耐藥菌。在耐藥性普遍較高的環(huán)境中，糞便更容易攜帶耐藥菌，且一些菌株可能會(huì)更容易長期存在。當(dāng)耐藥菌流行較廣或在人類定植時(shí)，耐藥菌（或質(zhì)粒）被同型的敏感菌株（或質(zhì)粒）簡單地替代，并在微生物種群被稀釋的可能性比率較低。有關(guān)細(xì)菌及質(zhì)粒如何丟失冗余基因，以及促進(jìn)強(qiáng)勢選擇下篩選的基因轉(zhuǎn)移至更穩(wěn)定的質(zhì)?；蛉旧w基因結(jié)構(gòu)中的機(jī)制尚不明確。適應(yīng)性代價(jià)、非耐藥質(zhì)粒背景庫和耐藥基因庫（見術(shù)語表）都有關(guān)鍵的臨界閾值，一旦超過了臨界閾值，即使停止使用抗生素，也不可能恢復(fù)對抗生素的敏感性。細(xì)菌適應(yīng)性降低常認(rèn)為是不利于耐藥性相關(guān)質(zhì)粒的攜帶，但適應(yīng)性方式因特定環(huán)境而異，通常是根據(jù)體外最佳條件下的生長速度而定。在此條件下，攜帶耐藥性相關(guān)質(zhì)粒的宿主細(xì)菌所需要的適應(yīng)成本較低，或者可快速減輕代價(jià)，甚至適應(yīng)性提高。如上所述，大片段低拷貝的結(jié)合性質(zhì)粒為保持其在細(xì)菌中的穩(wěn)定性，必須確保能在細(xì)胞分裂時(shí)有效分配，并能毒殺丟失了質(zhì)粒的細(xì)菌（質(zhì)粒"偏愛"）。在細(xì)菌中，這些偏愛系統(tǒng)常見于獲得性遺傳元件，在結(jié)合質(zhì)粒中廣泛存在。在一些大質(zhì)粒中，偏愛系統(tǒng)可與毒蛋白和不穩(wěn)定或作用時(shí)間短的抗毒素相結(jié)合，如果質(zhì)粒丟失且抗毒素不能產(chǎn)生，細(xì)胞則會(huì)死亡。一些無此系統(tǒng)的小耐藥質(zhì)粒，為確保分裂后的質(zhì)粒能配分到每個(gè)新細(xì)菌中（或殺死無質(zhì)粒分配的新細(xì)菌），似乎需與細(xì)菌共進(jìn)化，從而確保在無抗生素選擇壓力下也能持續(xù)存在。因此，考慮單個(gè)菌株類型中的全部群體作為其遺傳生態(tài)系統(tǒng)是有用處的，其中某些遺傳位點(diǎn)被代表各種不同類型并且相互排斥的質(zhì)粒所占據(jù)，在這個(gè)范例中考慮到的主要生態(tài)參數(shù)為- 質(zhì)粒這類接合元件的宿主范圍（不同細(xì)菌群體中穩(wěn)定存在的能力）
- 宿主細(xì)菌獲取和丟失這些接合元件的優(yōu)劣
- 宿主細(xì)菌減輕相關(guān)適應(yīng)性代價(jià)的能力
- 宿主細(xì)菌交換和重組遺傳物質(zhì)的能力
在較大的典型接合與偏愛耐藥基因的質(zhì)粒中，它們會(huì)相對固定在細(xì)菌的輔助基因組中。在革蘭陰性細(xì)菌中，尤其是腸桿菌科細(xì)菌，這個(gè)遺傳生態(tài)系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)是當(dāng)代可傳遞耐藥性流行病學(xué)的關(guān)鍵決定因素。遺傳生態(tài)學(xué)的一般概念可以等同于其他可移動(dòng)遺傳元件以及其傳播的生態(tài)制約。盡管細(xì)菌耐藥差異可能與宿主菌類型有關(guān)，表型篩選獲得性耐藥是非常高效的，特別與基因方法相結(jié)合時(shí)更是如此，尤其在耐藥特質(zhì)的傳播性有限的情況下。當(dāng)可傳遞耐藥特質(zhì)在不同菌種之間廣泛傳播，并且其存在與特定表型無明顯關(guān)聯(lián)時(shí)，就需要直接檢測可傳播耐藥特質(zhì)。目前，最有爭議的一個(gè)領(lǐng)域是在腸桿菌科中檢測到可傳播碳青霉烯類耐藥。重要的在于區(qū)分產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科細(xì)菌（CPE）和對碳青霉烯類藥物耐藥的腸桿菌科細(xì)菌（CRE）。臨床醫(yī)師和實(shí)驗(yàn)室人員所應(yīng)用的如何最有效監(jiān)測和追蹤可傳遞碳青霉烯酶的方法常常基于有限的數(shù)據(jù)且變化很大（表4，表5）。對患者進(jìn)行大規(guī)模篩查不但耗時(shí)且耗財(cái)。因此采用針對性的篩查高危人群的妥協(xié)辦法，這種方法主要針對最有可能攜帶耐藥菌以及并且?guī)聿涣碱A(yù)后的人群?，F(xiàn)有指南強(qiáng)調(diào)在暴發(fā)流行情況下篩查接觸者的必要性，但是對于所有高?；颊撸ò拇罄麃啠┗蛩腥朐夯颊撸W洲臨床微生物和傳染病學(xué)會(huì)，ESCMID）的篩選標(biāo)準(zhǔn)兩者差異較大。一種程序性的方法是僅簡單地篩選體外抗生素明顯耐藥的細(xì)菌（比如產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌和產(chǎn)OXA-23鮑曼不動(dòng)桿菌），就如同在其他細(xì)菌中檢測不傳播的耐藥一樣。這就意味著可傳播耐藥在那些只產(chǎn)生低水平抗生素耐藥的菌株中很難被發(fā)現(xiàn)（如產(chǎn)IMP肺炎克雷伯菌和產(chǎn)KPC大腸埃希菌），這相應(yīng)地就會(huì)導(dǎo)致可傳播耐藥難于被檢測到。此后，在那些具有較高M(jìn)IC值且對抗生素治療不敏感的細(xì)菌中就可能會(huì)發(fā)現(xiàn)這些耐藥特征。因此，一些部門認(rèn)為，即使MIC在敏感折點(diǎn)范圍之內(nèi)，也應(yīng)該報(bào)道獲得性碳青霉烯酶。顯然，我們需要更詳細(xì)的遺傳流行病學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)利益評估，制定性價(jià)比最優(yōu)的篩選策略。共享基因庫的有限多樣性會(huì)導(dǎo)致得出較高的針對目標(biāo)基因預(yù)測方法的陰性預(yù)測值，這種方法顯然不會(huì)檢測到新的耐藥機(jī)制。目前，大部分實(shí)驗(yàn)室推薦進(jìn)行表型篩選，對超過MIC閾值可能導(dǎo)致臨床治療失敗的菌株進(jìn)行確認(rèn)。腸桿菌科中碳青霉烯類耐藥基因的監(jiān)測可以通過降低MIC閾值（例如在培養(yǎng)基中使用更低濃度的碳青霉烯類藥物），或使用替代表型（例如使用頭孢噻肟藥敏板來篩查MBL型碳青霉烯酶），或者利用相關(guān)性狀（例如共同傳播氨基糖苷類耐藥）等方法加以改進(jìn)。為了實(shí)現(xiàn)篩查目的，理想的相關(guān)性狀是基因水平上密切相關(guān)且持續(xù)表達(dá)。例如高水平的阿米卡星耐藥在大部分國家并不常見，而它經(jīng)常與blaNDM質(zhì)粒共存。這樣我們就有理由把這種類型的耐藥作為檢測碳青霉烯類耐藥表型可能不是很明顯的細(xì)菌中blaNDM的一種方法，例如大腸埃希菌。不幸的是，相關(guān)的耐藥性狀要么在感興趣的細(xì)菌中缺失，要么在其他細(xì)菌中經(jīng)常出現(xiàn)，這就使得結(jié)果不可靠。用于篩查對特定抗生素耐藥或接近耐藥菌株的傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)，可以幫助減少需要通過更直接方法（例如遺傳）或者優(yōu)化組合的方法來進(jìn)一步測試的目標(biāo)菌株的數(shù)量。特異水解能力測試也是一種直接有效的方法。在探測由新的基因引起的耐藥表型方面具有明顯優(yōu)勢，但是對于目前利用已知基因的檢測方法，它的敏感性較低。在耐藥菌株暴發(fā)時(shí)，確定傳播機(jī)制是至關(guān)重要的。一個(gè)極端例子是結(jié)核分枝桿菌的耐藥變異源自單個(gè)核苷酸發(fā)生突變，隨后產(chǎn)生了新的克隆株并且廣泛播散。由于耐藥基因的交換并不顯著，通過比較基因組（其最高分辨率是確定每個(gè)基因組中的DNA序列）來有效追蹤其傳播途徑。與特定的細(xì)菌表型有關(guān)的單一基因（例如ST258肺炎克雷伯菌中的KPC）也可通過全基因測序獲得大量信息，以此獲得其傳播途徑以及檢測潛在新出現(xiàn)的細(xì)菌類型。另一個(gè)極端的例子是具有高度移動(dòng)性耐藥的質(zhì)粒，其在腸桿菌科中具有廣泛的宿主，因而這些質(zhì)粒的遷移模式?jīng)Q定了耐藥的流行病學(xué)。細(xì)菌易于從龐大基因庫中獲得基因而大大增強(qiáng)適應(yīng)能力。如，由質(zhì)粒持續(xù)表達(dá)或永久性表達(dá)的CMY-2型AmpC β-內(nèi)酰胺酶已經(jīng)成為大腸埃希菌AmpC表型的主要來源。一旦通過共享的移動(dòng)基因庫進(jìn)入到人類的病原體中，耐藥特性的傳播會(huì)加速發(fā)展。與具有更多共同質(zhì)粒類型的腸桿菌科細(xì)菌成員相比較，遠(yuǎn)緣菌屬之間（不動(dòng)桿菌屬和埃希菌屬）的共享遺傳性狀較少。盡管如此，質(zhì)粒宿主范圍（能夠接受和支持給定質(zhì)粒的細(xì)菌類型范圍；參見上文）可以包括完全不同的細(xì)菌種類，并且，質(zhì)粒在關(guān)聯(lián)不同菌種和生態(tài)系統(tǒng)之間以及廣泛傳播耐藥性方面起到非常重要的作用。細(xì)菌宿主在群體中增強(qiáng)抗菌藥物耐藥流行的作用，特別是如果該宿主已經(jīng)由于非耐藥原因在生態(tài)體系中取得成功情況下，已在上文關(guān)于攜帶有blaCTX-M-15大腸埃希菌ST131和攜帶有blaKPC肺炎克雷伯菌ST258中加以討論。在抗生素治療或腸道炎癥時(shí)，腸道中的特定菌群擴(kuò)增可以增強(qiáng)菌群之間質(zhì)粒的水平轉(zhuǎn)移。理想的可移動(dòng)耐藥性狀的完整流行病學(xué)特點(diǎn)應(yīng)該包括以下詳細(xì)的信息：- 感興趣耐藥基因的遺傳背景（相關(guān)基因和可移動(dòng)遺傳元件，例如插入序列和轉(zhuǎn)座子；耐藥基因是否會(huì)出現(xiàn)在單個(gè)基因中或存在于復(fù)雜遺傳單元內(nèi)）
- 存在攜帶耐藥基因的載體（例如質(zhì)粒類型和宿主范圍或其是否僅存在于染色體上）
- 易接合菌株的流行（可接受這類基因或其載體，并通過諸如膜孔蛋白突變這類途徑來增強(qiáng)其耐藥表型的菌株）。
應(yīng)該在醫(yī)院和社區(qū)環(huán)境中監(jiān)測微生物群及其基因庫。這對理解這些群體之間的相互作用非常重要，尤其是利用進(jìn)入人體腸道的"健康"微生物來稀釋腸道中的耐藥菌群，另外對抗菌藥物導(dǎo)向計(jì)劃和感染控制也有影響（參見"可傳播耐碳青霉烯類耐藥的檢測和取樣"部分）。耐藥基因庫中的特異性載體(尤其是接合質(zhì)粒)與在細(xì)菌耐藥調(diào)查中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌亞型（參見上文"人類分離株的細(xì)菌耐藥性"部分）之間的關(guān)系，對于流行病學(xué)的研究起到重要的作用，但是目前對此了解不太多。盡管國際上呼吁新的抗生素開發(fā)和實(shí)施抗菌藥物導(dǎo)向計(jì)劃來"保持現(xiàn)有抗菌藥物的完整性和有效性"，但藥物公司已放棄無利可圖的抗生素研發(fā)。不幸的是，即使在嚴(yán)重的膿毒癥中，血培養(yǎng)陽性率不到25%，并且臨床上經(jīng)常無法及時(shí)獲取有效的數(shù)據(jù)。建立可靠而穩(wěn)定的現(xiàn)場診斷方案對于膿毒癥的治療和減緩細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生是非常有必要的。細(xì)菌耐藥率可能會(huì)隨著藥物使用量的減少而降低，并且恰當(dāng)?shù)目咕幬飳?dǎo)向計(jì)劃對于降低細(xì)菌耐藥性和改善個(gè)體患者預(yù)后有顯著的幫助。關(guān)于"窄譜"抗生素（用于臨床上重要的細(xì)菌）對于微生物群落的影響較小的設(shè)想并未得到很好地驗(yàn)證，此類假設(shè)可能并不正確。一般認(rèn)為，在臨床效果相同的情況下，優(yōu)先選擇"較窄譜"第三代頭孢菌素而不是"較寬譜"碳青霉烯類藥物或哌拉西林-他唑巴坦。然而，對于微生物群落生態(tài)影響的有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，第三代頭孢菌素和頭孢吡肟更可能導(dǎo)致銅綠假單胞菌、產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌、多重耐藥金黃色葡萄球菌和梭狀芽胞桿菌感染。目前尚不清楚什么是"恰當(dāng)?shù)?quot;抗生素處方，迫切需要在這一領(lǐng)域開展轉(zhuǎn)化研究。實(shí)際上，基于治愈為目標(biāo)、避免耐藥的積極抗生素應(yīng)用頗受爭議。因此，抗菌藥物導(dǎo)向計(jì)劃可能比想象中的更加復(fù)雜。選擇性腸道脫污染使用不經(jīng)口咽部和腸道吸收的抗生素（選擇性口咽部脫污染）聯(lián)合4天靜脈注射給藥（通常選用第三代頭孢菌素，如頭孢噻肟）。該方法可降低抗生素的總體使用率。且報(bào)道顯示，較其他廣泛認(rèn)可的醫(yī)療干預(yù)（如心肌梗死的緊急血管成形術(shù)），選擇性脫污染可使患者的總體病死率下降超過3%~6%。然而，在抗生素耐藥高的國家，由于擔(dān)心存在抗生素耐藥性增加的風(fēng)險(xiǎn)，因此這種方法使用抗生素并沒有得到推廣。靜脈給藥的累計(jì)效應(yīng)影響可能并不嚴(yán)重，如使用哌拉西林-他唑巴坦可能并不會(huì)像頭孢噻肟一樣造成不利的生態(tài)效應(yīng)。產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的控制已經(jīng)有較好的綜述，包括應(yīng)用青霉素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑（如哌拉西林-他唑巴坦）代替碳青霉烯類藥物治療的這一爭議性問題。因此，我們將再次關(guān)注CRE這一最具挑戰(zhàn)性的臨床問題。傳統(tǒng)上，基于非碳青霉烯類抗菌藥物的治療方案優(yōu)先用于CRE的感染治療。然而，許多沒有其他耐藥機(jī)制的產(chǎn)碳青霉烯酶細(xì)菌對碳青霉烯MIC僅高于折點(diǎn)的一個(gè)或兩個(gè)稀釋度，其在體內(nèi)還是可靠的。治療CRE感染的觀察性研究，觀察了各種細(xì)菌和患者組合，在MIC不是非常耐藥的情況下，含碳青霉烯治療方案患者的病死率也較低。對于那些稍微超過耐藥MIC值的細(xì)菌，延長輸注抗生素方案也可能仍有效。雙重碳青霉烯類抗菌藥物治療也可考慮用于產(chǎn)生KPC的腸桿菌科細(xì)菌感染治療，其中厄他培南作為額外的（犧牲）底物被KPC酶水解，避免酶對主要碳青霉烯類的水解。雙重β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合治療需要評估，其優(yōu)勢即在于它們在單個(gè)靶位點(diǎn)是否產(chǎn)生協(xié)同作用或在不同的青霉素結(jié)合蛋白產(chǎn)生作用（就像利用氨芐青霉素聯(lián)合頭孢噻肟或頭孢曲松治療腸球菌）。對于耐藥性產(chǎn)生緩慢或者很難產(chǎn)生的新型抗生素出現(xiàn)十分受歡迎。那些能抑制毒性，而不是殺死微生物的抗生素耐藥幾率也較少，雖然現(xiàn)在還沒找到這類藥物，但仍是與目前抗微生物藥物聯(lián)合運(yùn)用的具有吸引力的候選者。替加環(huán)素是一種甘氨酰環(huán)素類抗生素，屬于四環(huán)素類，2005年批準(zhǔn)用于腹內(nèi)感染以及復(fù)雜的皮膚和軟組織感染。然而，藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征使其不適合單用于治療嚴(yán)重腹內(nèi)感染和醫(yī)院獲得性肺炎。在腸桿菌科中，替加環(huán)素耐藥性并不少見，特別是在那些攜帶碳青霉烯酶基因的耐碳青霉烯類抗生素的菌株中，如變形桿菌。英國的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)CRE對替加環(huán)素耐藥率在50%以下。阿維巴坦是一種新型的非β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其能有效抑制KPC和經(jīng)典的ESBL（A組）、Amp C酶（C組）和OXA-48（D組）β-內(nèi)酰胺酶，但不能有效抑制金屬β-內(nèi)酰胺酶（B組）。頭孢他啶-阿維巴坦復(fù)合制劑在腹內(nèi)感染（聯(lián)合甲硝唑）和尿路感染的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中效果良好，同時(shí)聯(lián)用阿維巴坦和氨曲南可能對諸如NDM-1的MBL有前景，其中有易水解氨曲南的ESBL酶存在。Eravacycline是一種新型的含氟四環(huán)素類衍生物，能對抗細(xì)菌所產(chǎn)生的四環(huán)素耐藥機(jī)制，對包括多重耐藥菌和厭氧菌在內(nèi)的腸道革蘭陰性菌具有廣泛的抗菌活性，在復(fù)雜的腹內(nèi)感染的治療中也可能與厄他培南一樣安全有效。Plazomicin是一種新型的氨基糖苷類抗生素，可耐受多數(shù)氨基糖苷類轉(zhuǎn)移酶和乙?；福珜?6S rRNA甲基化酶不耐受，該酶多和NDM共同出現(xiàn)。其他潛在的新藥和抑制劑在別處討論。抗菌肽（Antimicrobial peptides）抗菌肽（AMP）是一類通過多種機(jī)制（包括膜孔形成）殺死細(xì)菌的小肽類物質(zhì)，與傳統(tǒng)抗生素協(xié)同作用。盡管抗菌肽具有多種作用機(jī)制在理論上減少了耐藥性的產(chǎn)生，但也是植物和動(dòng)物的天然免疫的一部分，其中發(fā)現(xiàn)了其多種耐藥機(jī)制。提高他們生物利用性和穩(wěn)定性，降低毒性，使其成為未來可使用的新一類抗菌藥物。甲磺酸黏菌素（Colistimethate sodium）甲磺酸黏菌素（黏菌素），于1954年首次發(fā)現(xiàn)，通過與細(xì)菌外膜中的脂多糖相互作用而具有抗菌活性。它是以濃度依賴的方式殺菌，通過給予"負(fù)荷劑量"在早期獲得足夠的組織濃度可以提高其抗菌效力和減少腎毒性（其影響10%~30%用藥者，并且可能與總累積劑量有關(guān)）。在CRE感染的治療過程中，這種藥物可以與氨基糖苷類聯(lián)合使用或者單一使用，其治療效果與替加環(huán)素和碳青霉烯類似。但是，黏菌素的劑量很難控制，臨床上其耐藥率隨著藥物的暴露而明顯增加。具有類似殺菌活性的新合成物可能毒性較小，但其顯示出與甲磺酸黏菌素存在交叉耐藥性，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥。磷霉素通過抑制細(xì)胞質(zhì)中的肽聚糖合成發(fā)揮抗菌作用。這種抗生素耐受性良好，其單次劑量在尿中能維持72小時(shí)的殺菌水平。靜脈注射磷霉素也已成功用于危重患者，但幾乎總是與另一種藥物聯(lián)合使用。治療期間可能出現(xiàn)由于磷霉素?cái)z取減少、作用靶位的變異以及磷霉素修飾而產(chǎn)生的耐藥性。裂解噬菌體（噬菌體）是在青霉素之前發(fā)現(xiàn)的一類細(xì)菌病毒，并且在第二次世界大戰(zhàn)后得以大力研究，與此同時(shí)在西方出現(xiàn)了抗生素及其耐藥性。它們具有高度靶向特異性，能和抗生素產(chǎn)生協(xié)同作用，在感染靶細(xì)菌后會(huì)被消耗并消失，所以它們可能在耐藥和生物膜感染中有價(jià)值。經(jīng)驗(yàn)性治療通常需要噬菌體"雞尾酒"法來克服耐藥性，但是其耐藥性、靶向性、免疫原性和擴(kuò)散性等問題必須在其常規(guī)使用之前得到解決。內(nèi)在細(xì)菌防御系統(tǒng)，如CRISPR（規(guī)律性種屬間短小回文序列集合）-Cas9攻擊復(fù)合體，通常作為適應(yīng)性免疫防御機(jī)制抵抗噬菌體和外源性DNA，可以針對特殊靶向耐藥、毒力或其他自體DNA序列，包括噬菌體轉(zhuǎn)移等重新設(shè)計(jì)。細(xì)菌治療（糞菌微生物移植）恢復(fù)腸道微生態(tài)的理論正在得到重視。這主要得益于嚴(yán)重的復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染（CDI）腹瀉和結(jié)腸炎的發(fā)病率增加，以及在其他疾病干預(yù)過程中的認(rèn)識。一些抗生素如第三代頭孢菌素長期以來被認(rèn)為與包括艱難梭菌在內(nèi)的機(jī)會(huì)性和耐藥病原體的定植和感染有關(guān)。細(xì)菌差異性定植在入住重癥監(jiān)護(hù)室的48小時(shí)就有發(fā)生，并且這些抗生素可能與腸道微生物門濃度平衡的自發(fā)恢復(fù)率較低相關(guān)。因此了解益生菌和抗生素對于腸道微生物的影響是必不可少的。增強(qiáng)對微生物產(chǎn)物、競爭關(guān)系、作用底物的認(rèn)識，并將有限的細(xì)菌組合起來，在動(dòng)力學(xué)方向有所建樹，這比未來整體糞便微生物群移植更有意義。抗生素的耐藥性產(chǎn)生是細(xì)菌的自然適應(yīng)過程，早于現(xiàn)代人類的進(jìn)化，但可能因?yàn)榭股卦卺t(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)和環(huán)境中的無所不在而加速發(fā)展。在抗生素管理和感染的預(yù)防上，公共和臨床策略的悖論需要我們更精細(xì)地了解抗生素對微生物群體和交互作用的影響。共同選擇的復(fù)雜性、移動(dòng)元件水平默默地傳播及起放大作用的細(xì)菌因子的變異性，這些讓我們更容易理解為什么腸道細(xì)菌中的碳青霉烯耐藥性仍時(shí)不時(shí)令人驚訝。目前，我們對有限抗生素耐藥基因庫的了解可以用于細(xì)菌的診斷和篩選。然而，這強(qiáng)調(diào)了在主要病原體，例如大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中的移動(dòng)基因庫可能持續(xù)地促使更多樣的抗生素敏感元件丟失，而從基因庫釋放抗生素抗性基因的能力不清楚。這反過來暗示了在移動(dòng)基因庫中存在"生態(tài)臨界點(diǎn)"，超過這一點(diǎn)，即使在沒有任何特異性選擇的情況下，腸道細(xì)菌也可能獲得多樣性有限的抗菌藥物耐藥質(zhì)粒。這也強(qiáng)調(diào)了我們迫切需要更好地了解移動(dòng)耐藥基因庫及其在宿主細(xì)菌群體中的相互關(guān)系。
本站僅提供存儲服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請
點(diǎn)擊舉報(bào)。
