近期，隨著新冠肺炎患者的臨床數(shù)據(jù)的不斷公開，我們對新冠肺炎的臨床特征認(rèn)知越來越清晰。
前段時間，頗受大家關(guān)注的是一些新冠肺炎患者會出現(xiàn)多器官損傷，有研究認(rèn)為這與細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)。
今天，南京市第二醫(yī)院（傳染病醫(yī)學(xué)院）易永祥和南京大學(xué)生科院董磊率領(lǐng)的研究團(tuán)隊，讓我們對新冠病毒引起的多器官損傷有了新的認(rèn)知。
他們在分析南京市第二醫(yī)院收治的患者的臨床數(shù)據(jù)之后發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致新冠肺炎患者出現(xiàn)多器官損傷的主要原因，可能不是細(xì)胞因子風(fēng)暴，而是新冠病毒本身[1]。這個發(fā)現(xiàn)對于新冠肺炎的治療，提供了一個新的視角。
相關(guān)研究論文發(fā)表在預(yù)印本網(wǎng)站Medrxiv上，南京市第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科主任鄭以山和南京大學(xué)生科院黃振是本研究的共同第一作者。
▲ 論文封面截圖
自新冠肺炎測序完成之后，它就被拿去和同屬β冠狀病毒的伙伴SARS-CoV和MERS-CoV做比較。臨床數(shù)據(jù)表明，新冠病毒和它的近親導(dǎo)致的臨床癥狀有較大差異，例如非發(fā)熱患者占比高，上呼吸道疾病發(fā)生率低，腸道癥狀和血細(xì)胞因子增加，多器官損傷占比更高[2-4]。
研究人員認(rèn)為，這些差異以及新冠肺炎較強的傳染能力，暗示了新冠病毒感染人體的機制和它的近親不同。
之前也有研究團(tuán)隊探討過這個問題，不過大多數(shù)研究是將重癥患者與非重癥患者或健康人比較。為了進(jìn)一步探索新冠病毒感染人體的病理機制，在本研究中，研究人員比較了新冠肺炎和其他肺炎患者的各項指標(biāo)之間的差異。
他們從南京市第二醫(yī)院招募了125名患者，其中103名是新冠肺炎患者，其中重癥8例，普通型71例，輕度9例，無癥狀15例；另外22名是其他類型的肺炎患者。所有的患者都經(jīng)過核酸檢測確認(rèn)是否感染新冠病毒。
▲ 患者基本狀況
研究人員首先比較了重癥和普通型新冠肺炎患者與其他肺炎患者的血細(xì)胞計數(shù)，新冠肺炎患者的淋巴細(xì)胞和血小板數(shù)量均明顯減少，單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的數(shù)量和比例沒有顯著差異。
具體而言，與其他肺炎相比，重癥和普通型新冠肺炎患者外周血的CD45+ 淋巴細(xì)胞，CD3+ 淋巴細(xì)胞，CD4+ T細(xì)胞，CD8+ T細(xì)胞和CD19+ B細(xì)胞的數(shù)量顯著降低；而CD16CD56+ NK細(xì)胞在兩類肺炎患者之間沒有出現(xiàn)差異。
隨后又比較了重癥新冠肺炎患者與其他肺炎患者的血液生化指標(biāo)，重癥新冠肺炎患者的C反應(yīng)蛋白水平明顯更高。乳糖脫氫酶（LDH），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST），估算的腎小球濾過率（eGFR）和鈉離子濃度等與器官損傷相關(guān)的幾個指標(biāo)，在重癥新冠肺炎和其他肺炎之間差異顯著。
新冠肺炎患者外周血中淋巴細(xì)胞的減少，引起了研究人員的注意。由于普通型新冠肺炎患者的淋巴細(xì)胞也減少了，因此研究人員推測，淋巴細(xì)胞減少不僅是感染的結(jié)果，而且是導(dǎo)致疾病進(jìn)展甚至惡化的關(guān)鍵因素。
尤其是新冠肺炎患者外周血中負(fù)責(zé)體液免疫的B細(xì)胞數(shù)量下降，這會導(dǎo)致新冠病毒在體內(nèi)的擴增和釋放，可能無法得到限制，最終導(dǎo)致感染加劇。
▲ 新冠病毒圖（圖源：NIAID-RML）
另一個發(fā)現(xiàn)是，新冠肺炎患者CD45+ 淋巴細(xì)胞占比，與其他肺炎患者相比沒有顯著的差異。研究人員認(rèn)為，這意味著調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫的淋巴細(xì)胞的異常，可能是淋巴細(xì)胞減少的原因。之前也有這樣的例子，H5N1感染會導(dǎo)致負(fù)責(zé)抗原呈遞的樹突細(xì)胞功能障礙，最終導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少[5]。
實際上，之前就有研究表明，髓樣細(xì)胞也能表達(dá)新冠病毒進(jìn)入細(xì)胞需要的受體ACE2[6]。研究人員認(rèn)為，我們有必要考慮新冠病毒會感染這些細(xì)胞，畢竟重癥和普通型新冠肺炎患者的血小板計數(shù)顯著降低也是一個旁證。
在最近一段時間內(nèi)，新冠肺炎引起的多器官受損，一直被認(rèn)為是細(xì)胞風(fēng)暴因子引起的。不過研究人員分析了早期新冠肺炎患者的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，不僅促炎因子水平增加了，IL-4和IL-10等抗炎因子的水平也增加了[3]。
再結(jié)合新冠肺炎患者的臨床表現(xiàn)，尤其是重癥新冠肺炎患者發(fā)燒的比例與SARS等相比較低，研究人員猜測，以上種種證據(jù)表明，新冠肺炎患者（尤其是普通型）的多器官損傷，主要原因可能不是細(xì)胞因子風(fēng)暴，而是病毒本身造成的。
▲ 新冠病毒圖（圖源：NIAID-RML）
為了進(jìn)一步證實上面的猜想，研究人員分析了淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量，與患者生化指標(biāo)變化之間的相關(guān)性。他們發(fā)現(xiàn)，與器官損傷有關(guān)的大多數(shù)生化指標(biāo)與淋巴細(xì)胞數(shù)量呈負(fù)相關(guān)。于是，他們認(rèn)為，這進(jìn)一步強調(diào)了是新冠病毒感染，而不是炎癥反應(yīng)造成了多器官損傷。
還有一個支撐的證據(jù)是，單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量，在兩類肺炎患者的外周血中沒有顯著差異。要知道，前面的三種先天免疫細(xì)胞是“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的主要參與者。這也表明，細(xì)胞因子風(fēng)暴可能不是關(guān)鍵因素。
易永祥和董磊團(tuán)隊認(rèn)為，他們的這個發(fā)現(xiàn)對于新冠肺炎治療方案的設(shè)計非常重要。因為當(dāng)前的療法不僅不建議用特定的藥物提高免疫系統(tǒng)的活性，反而要用藥物抑制免疫系統(tǒng)的活性。
根據(jù)本研究的發(fā)現(xiàn)，研究人員認(rèn)為，臨床醫(yī)生應(yīng)該認(rèn)真考慮對新冠肺炎患者使用免疫激活療法，這將有助于補償適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的功能障礙，并加速體內(nèi)病毒清除過程。
不過，考慮到過度的炎癥反應(yīng)極有可能會導(dǎo)致患者的繼發(fā)性感染，因此，研究人員認(rèn)為，他們的這個策略應(yīng)該用于普通型新冠肺炎患者。
實際上，武漢市金銀潭醫(yī)院已經(jīng)在開展PD-1單抗治療新冠肺炎的臨床研究[7]，期待后續(xù)的結(jié)果。
最后，奇點糕想說的是，本研究發(fā)現(xiàn)的新冠病毒致病機制，肯定不是新冠病毒的全部手段。因為，中國科技大學(xué)的研究團(tuán)隊對33例新冠肺炎患者血液30項免疫學(xué)指標(biāo)展開了全面分析，發(fā)現(xiàn)IL-6等是引發(fā)新冠肺炎患者炎癥風(fēng)暴的關(guān)鍵炎癥因子。
更重要的是，他們發(fā)起的小規(guī)模臨床試驗顯示，用靶向IL-6受體托珠單抗，可以阻斷新冠肺炎炎癥風(fēng)暴，讓患者病情好轉(zhuǎn)。
無論如何，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)更多的新冠病毒致病機制，就能找到更多救治患者的方法。期待兩個研究團(tuán)隊在后續(xù)的研究中，取得更好的研究成果。
參考資料：
[1].https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.19.20024885v1
[2].https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.10.20021675v2
[3].Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China[J]. The Lancet, 2020.
[4].https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1043-4666(19)30324-2
[5].Boonnak K, Vogel L, Feldmann F, et al. Lymphopenia Associated with Highly Virulent H5N1 Virus Infection Due to Plasmacytoid Dendritic Cell–Mediated Apoptosis of T Cells[J]. Journal of Immunology, 2014, 192(12): 5906-5912.
[6].Strawn W B, Richmond R S, Tallant E A, et al. Renin–angiotensin system expression in rat bone marrow haematopoietic and stromal cells[J]. British Journal of Haematology, 2004, 126(1): 120-126.
[7].http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=49161
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