2021年7月9日-12日，第31屆歐洲臨床微生物與傳染病大會(huì)（ECCMID）以線上虛擬的形式隆重舉行。ECCMID是感染領(lǐng)域最全面和最具影響力的大會(huì)之一，此次大會(huì)中，真菌內(nèi)容分為4部分：侵襲性真菌病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)、診斷、抗真菌新藥的研發(fā)和治療以及藥物耐藥和敏感性檢測。在7月10日的議程中，來自德國的研究人員Oliver Cornely教授主持了一場研討會(huì)，主題為《新型抗真菌藥物對(duì)當(dāng)前和未來治療的影響》。（Workshop 2606-1）目前正在開發(fā)和臨床試驗(yàn)的藥物大多還是抑制14a-甾醇去甲基化（與唑類藥物同靶點(diǎn)）或1,3-β-D-葡聚糖的合成（與棘白菌素同靶點(diǎn)），例如半衰期更長的棘白菌素rezafungin和葡聚糖合成酶抑制劑ibrexafungerp。不過，也有一些靶向新靶點(diǎn)，具有新機(jī)制的藥物在研發(fā)，包括靶向糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨定化通路，阻止蛋白質(zhì)成熟的fosmanogepix，嘧啶從頭合成酶——二氫乳清酸脫氫酶抑制劑olorofim，以及結(jié)構(gòu)類似于鐵色素型鐵載體的VL-2397[1]。雖然這些新藥可能具有一些結(jié)構(gòu)或者機(jī)制方面的優(yōu)勢，但是在侵襲性真菌疾病的治療中也并非無往不利，根據(jù)Cornely的總結(jié)，現(xiàn)有治療藥物在一些特定的領(lǐng)域中仍然具有明顯優(yōu)勢。
隨著影像技術(shù)等診斷技術(shù)的進(jìn)步，醫(yī)生能夠發(fā)現(xiàn)早期或者是疑似曲霉病的跡象，在此時(shí)對(duì)患者進(jìn)行治療，或許能夠更好地控制感染。這一領(lǐng)域中，新藥的探索還很少，傳統(tǒng)藥物如兩性霉素B仍是普遍使用的藥物。■ 新冠病毒相關(guān)，明確或疑似唑類耐藥的肺曲霉病治療
根據(jù)2020年發(fā)布的歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)盟（ECMM）/國際人類和動(dòng)物真菌學(xué)學(xué)會(huì)（ISHAM）對(duì)新冠病毒相關(guān)的肺曲霉病的研究和臨床指南[2]，如果患者對(duì)唑類藥物耐藥，那么兩性霉素B脂質(zhì)體是首選藥物，另外，從流行病學(xué)角度上看，患者所處地區(qū)如果屬于唑類藥物耐藥高發(fā)地區(qū)，在獲得伏立康唑敏感性試驗(yàn)結(jié)果之前，支持使用兩性霉素B脂質(zhì)體作為初始治療。隨著免疫抑制和需要重癥監(jiān)護(hù)的患者數(shù)量的增加，除毛霉和曲霉以外的罕見真菌的侵襲性感染增加，雖然抗真菌藥物的預(yù)防性治療表現(xiàn)出一定的有效性，但藥物選擇壓力使得它們出現(xiàn)突破性感染的數(shù)量也在增加。罕見真菌引起的侵襲性感染疾病主要包括lomentosporiosis、scedosporiosis和鐮刀菌病及其他。伏立康唑治療在lomentosporiosis中表現(xiàn)出最高的活性，在迄今最大規(guī)模的病例系列研究中，相比單藥治療，聯(lián)合抗真菌治療與更高的28天生存率有關(guān)。罕見真菌的診斷與管理全球指南中強(qiáng)烈推薦以伏立康唑?yàn)榛A(chǔ)的聯(lián)合治療作為一線治療方案。Scedosporiosis和鐮刀菌病的治療也同樣基于伏立康唑及其與其他藥物的聯(lián)合方案。表1 lomentosporiosis、scedosporiosis和鐮刀菌病的一線治療方案[3]
除了這幾種罕見真菌外，侵襲性毛霉病的一線治療也強(qiáng)烈推薦使用脂質(zhì)體兩性霉素B，包括有腦部感染或是器官移植的患者，只有預(yù)先存在腎損傷的建議使用艾沙康唑或泊沙康唑[4]。在本屆ECCMID大會(huì)上，前面提到的一些新藥也發(fā)表了最新的研究成果。Fosmanogepix分別在耳念珠菌感染和侵襲性鐮刀菌病中取得了成功。（Poster 662和Poster 2396）9名確診為耳念珠菌導(dǎo)致的念珠菌血癥和/或侵襲性念珠菌病的患者30天生存率達(dá)到89%（8/9），fosmanogepix耐受性良好，沒有與治療相關(guān)的不良事件或停藥，fosmanogepix對(duì)研究中所有的耳念珠菌均表現(xiàn)出了體外抗菌活性，包括對(duì)其他抗真菌藥物具有耐藥性的菌株。12例侵襲性鐮刀菌病患者中的10例（83%）對(duì)fosmanogepix的治療有良好響應(yīng)（體征和癥狀改善和/或影像學(xué)表現(xiàn)改善），這表明fosmanogepix可能是侵襲性鐮刀菌病的一種新治療選擇。另一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究（CARES）提供了ibrexafungerp在耳念珠菌感染患者中的有效性和安全性數(shù)據(jù)。（Poster 1937）一共10例耳念珠菌導(dǎo)致的念珠菌血癥和/或侵襲性念珠菌病患者被納入研究，其中8例（80%）達(dá)到完全緩解，最常見的治療相關(guān)不良事件為腹瀉。這項(xiàng)研究為使用ibrexafungerp治療耳念珠菌導(dǎo)致的念珠菌血癥和/或侵襲性念珠菌病提供了初步證據(jù)。念珠菌是最常見的一類病原菌，近年來，多重耐藥耳念珠菌的出現(xiàn)和其他對(duì)氟康唑耐藥的菌種的增加引起了不小的擔(dān)憂。近平滑念珠菌作為最常見的非白色念珠菌，通常對(duì)唑類藥物敏感，但最近的研究顯示，它已成為新型的多重耐藥念珠菌。本屆ECCMID大會(huì)上，一項(xiàng)研究報(bào)告了新冠肺炎流行期間，近平滑念珠菌及其氟康唑耐藥的流行情況。（Poster 1419）研究在兩個(gè)不同時(shí)期（第一時(shí)間段，2019年3月至2020年1月；第二時(shí)間段，2020年3月至2021年1月），分別測試了分離株對(duì)氟康唑的敏感性。整體來看，從第一時(shí)間段到第二時(shí)間段，侵襲性念珠菌病患病率有所升高，血流分離株從26株增加到33株（26.9%），氟康唑耐藥株從5株增加到13株（160%）。感染耐藥株的患者中有98.8%確診新冠肺炎。研究人員認(rèn)為，在新冠病毒流行期間，近平滑念珠菌感染率和耐藥率正在不斷上升，或許與新冠肺炎患者ICU住院時(shí)間、安置中心靜脈導(dǎo)管以及廣譜抗生素的使用有關(guān)。圖2 念珠菌
另一項(xiàng)由歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)盟開展的，納入了14個(gè)國家的34個(gè)中心，共342例患者的耐藥性念珠菌流行病學(xué)研究（Poster 203）也發(fā)現(xiàn)，以往臨床中不敏感的念珠菌（如光滑念珠菌、熱帶念珠菌等）出現(xiàn)比例升高，各個(gè)國家和中心的念珠菌種類分布存在顯著差異，在有2個(gè)及以上中心的國家中，白色念珠菌分布變化了2倍（36%-77%），光滑念珠菌變化了4倍（6%-32%），近平滑念珠菌則變化了8倍（3%-26%）。此外，研究結(jié)果還顯示，獲得性棘白菌素耐藥目前很少見，但氟康唑和伏立康唑交叉耐藥在光滑念珠菌和近平滑念珠菌中卻很常見。這提示，念珠菌耐藥問題日趨嚴(yán)重，流行病學(xué)也在發(fā)生改變。侵襲性真菌病是導(dǎo)致存在免疫抑制的兒童死亡的一個(gè)重要原因，真菌耐藥性的報(bào)告頻率也在逐漸升高，耐藥性的發(fā)生率因真菌和抗真菌藥物種類而異。本屆ECCMID大會(huì)上，英國倫敦圣喬治大學(xué)的研究人員報(bào)告了一項(xiàng)在11個(gè)中低收入國家的19家醫(yī)院進(jìn)行的研究的結(jié)果。（Poster 3279）在9個(gè)國家15家醫(yī)院的130名新生兒中檢測出了138種念珠菌，最常見的為白色念珠菌（n=51），近平滑念珠菌（n=38）和耳念珠菌（n=21）。患兒的28天死亡率為22%（29/130），三種最常見菌種的死亡率分別為22%、18%和24%。 圖3 不同念珠菌占比治療中使用最多的抗真菌藥物是兩性霉素B（68%）和氟康唑（35%）。氟康唑的耐藥率為42.7%（47/110），三種最常見菌種的耐藥率為12%、65%和89%，耳念珠菌對(duì)兩性霉素B的耐藥率也很高，達(dá)到86%，但白色念珠菌和近平滑念珠菌的耐藥率僅為3%和6.9%。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，在中低收入國家中，對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌已經(jīng)廣泛存在，尤其是耳念珠菌，存在多重耐藥，導(dǎo)致了較高的死亡率。除了唑類藥物，對(duì)棘白菌素耐藥的念珠菌也在逐漸增加，兒童癌癥患者作為侵襲性真菌易感人群，是念珠菌血癥的高風(fēng)險(xiǎn)群體。本屆ECCMID大會(huì)上公布了一項(xiàng)回顧性研究的結(jié)果，分析了埃及兒童癌癥醫(yī)院2012年-2018年間收治的兒童癌癥患者的臨床和微生物結(jié)局。（Poster 2752）收治患者感染的念珠菌中白色念珠菌和熱帶念珠菌各占30%，其次是近平滑念珠菌，占18%，其他占比在5%及以下的包括克柔念珠菌、高里念珠菌、光滑念珠菌、無名念珠菌、葡萄牙念珠菌和菌膜念珠菌。有28例（12%）患者經(jīng)棘白菌素預(yù)防性治療后仍然出現(xiàn)了突破性的念珠菌血癥，最常見的病原菌為近平滑念珠菌。這些患者中有6人（21%）死于念珠菌敗血癥綜合征。從患者中分離出了72株（30%）耐藥菌株，最常見的仍是近平滑念珠菌（30%），16%對(duì)氟康唑耐藥，7%對(duì)兩性霉素B脂質(zhì)體耐藥，4%對(duì)棘白菌素耐藥，3%對(duì)伏立康唑耐藥。對(duì)棘白菌素耐藥的共有11例患者，其中5人感染的是近平滑念珠菌，其次依次為白色念珠菌、熱帶念珠菌和克柔念珠菌。患者的30天死亡率為22%（63/240），其中念珠菌導(dǎo)致了34例死亡，對(duì)棘白菌素耐藥的直接導(dǎo)致了2例死亡。感染性休克、ICU入院和中央靜脈導(dǎo)管念珠菌血癥與高死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。過去較為罕見的毛霉感染病例近年來在全世界范圍內(nèi)也在增加，估計(jì)已經(jīng)超過90萬例。在惡性血液疾病或者實(shí)體瘤患兒中，激素的使用使得他們毛霉感染的風(fēng)險(xiǎn)大幅增加，死亡率很高，本屆ECCMID大會(huì)上公布了一項(xiàng)研究結(jié)果，分析了俄羅斯的侵襲性毛霉病兒童患者的風(fēng)險(xiǎn)因素、病因、臨床表現(xiàn)和治療結(jié)果。（Poster 80）30例感染中，90%為血液和腫瘤疾病患者，感染的主要風(fēng)險(xiǎn)因素見下圖。 圖4 感染的主要風(fēng)險(xiǎn)因素
主要的感染部位為肺（70%），其余還包括鼻旁竇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨、皮膚和軟組織，以及消化道，有43%的患者累及2個(gè)及以上的器官。最常見的菌種為橫梗霉屬的Lichtheimia corumbifera、以及根霉和根毛霉屬的兩種。83%的患者接受了抗真菌治療，開始治療后的12周生存率為53%。
侵襲性毛霉病流行病學(xué)的最新發(fā)現(xiàn)
新冠疫情的發(fā)生促進(jìn)了侵襲性毛霉病的迅速增加，2個(gè)多月前，各大媒體對(duì)印度突然增加的侵襲性毛霉病病例的報(bào)道讓大家都對(duì)它有了一些了解。本屆ECCMID大會(huì)上，一項(xiàng)小型回顧性病例分析再次強(qiáng)調(diào)了印度侵襲性毛霉病的緊迫性。（Poster 2916）這項(xiàng)分析包含13例被診斷為侵襲性真菌感染的新冠患者，7例為侵襲性毛霉病，6例患有糖尿病，1例中性粒細(xì)胞減少癥。可能的風(fēng)險(xiǎn)因素包括使用類固醇、糖尿病和惡性腫瘤。使用類固醇是所有侵襲性真菌感染者的一個(gè)普遍的風(fēng)險(xiǎn)因素，即使是輕度新冠感染患者也是如此。在一些病例中，患侵襲性真菌感染的新冠患者是在新冠恢復(fù)后2個(gè)月，表明長期的免疫抑制也是一個(gè)重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。另外，在印度有大量未被診斷的糖尿病患者，也在這種地區(qū)性的新冠后毛霉病的流行中發(fā)揮中重要作用。印度新冠患者毛霉感染的爆發(fā)讓罕見真菌為大家所注意，但實(shí)際上，罕見真菌的侵襲性感染在過去幾年中已經(jīng)引起了研究人員的關(guān)注，它們的流行病學(xué)、檢測和治療方面都存在很多不足之處。基于這樣的現(xiàn)狀，為了更好地管理罕見真菌的侵襲性感染，ECMM首次與ISHAM和美國微生物學(xué)學(xué)會(huì)（ASM）開展合作，聯(lián)系多國專家制定一系列罕見真菌的診斷和管理全球指南。本屆ECCMID大會(huì)上，研究人員介紹了罕見酵母菌的指南，指南總結(jié)了除念珠菌和隱球菌之外的不常見的或罕見的侵襲性酵母菌感染的診斷與管理。（Poster 4067）診斷分為兩方面：影像技術(shù)和基于實(shí)驗(yàn)室的檢測。影像技術(shù)的使用因感染部位而異，至少中等證據(jù)強(qiáng)度推薦用于排除或確認(rèn)疾病范圍為肺、心臟、眼睛和骨骼；如果是肺部疾病，更推薦使用CT而非X射線；MRI和經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖也可用于檢測。基于實(shí)驗(yàn)室的檢測可分為組織病理學(xué)檢測和細(xì)菌的顯微鏡觀察、培養(yǎng)與鑒定。表2 組織病理學(xué)檢測參考
表3 顯微鏡觀察、培養(yǎng)與鑒定參考
管理方面除了遵循歐洲臨床微生物學(xué)和感染病學(xué)會(huì)（ESCMID）的指南外，還需要探索多學(xué)科途徑；早期會(huì)診手術(shù)，雖然目前沒有證據(jù)證明這能夠提高生存率，但本指南仍然建議應(yīng)在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)迅速進(jìn)行，例如心內(nèi)膜炎患者；另外，應(yīng)摘除患者的中央靜脈通路裝置。抗真菌藥物的使用目前沒有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)作為支持，可參考的包括小規(guī)模的病例系列研究和很多病例報(bào)告，以及藥物的最小抑菌濃度（MIC）數(shù)據(jù)；在使用抗真菌藥物時(shí)需要準(zhǔn)確鑒別首選藥物的區(qū)別；現(xiàn)階段不支持預(yù)防性治療。表4 抗真菌藥的選擇
（L-AmB-脂質(zhì)體兩性霉素B，5-FC-5-氟胞嘧啶，D-AmB-兩性霉素B脫氧膽酸鹽，ABLC-兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物，F(xiàn)LU-氟康唑，VCZ/VRC-伏立康唑）
總的來說，在認(rèn)識(shí)、診斷和管理罕見酵母菌侵襲性感染方面，還有很多未滿足的需求，而罕見真菌的感染病例使得開展隨機(jī)臨床試驗(yàn)非常困難，因此，需要多中心的、全球的臨床經(jīng)驗(yàn)和罕見病原真菌數(shù)據(jù)庫，以幫助更好地診斷和管理罕見真菌的侵襲性感染。[1]Wall G, Lopez-Ribot J L. Current antimycotics, new prospects, and future approaches to antifungal therapy[J]. Antibiotics, 2020, 9(8): 445.[2]Koehler P, Bassetti M, Chakrabarti A, et al. Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: the 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance[J]. The Lancet Infectious Diseases, 2020.[3]Hoenigl M, Salmanton-García J, Walsh T J, et al. Global guideline for the diagnosis and management of rare mould infections: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the International Society for Human and Animal Mycology and the American Society for Microbiology[J]. The Lancet Infectious Diseases, 2021.[4]Cornely O A, Alastruey-Izquierdo A, Arenz D, et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium[J]. The Lancet infectious diseases, 2019, 19(12): e405-e421.
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